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ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)



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ヘパリン起因性血小板減少症
(HIT)
血小板減少症ヘパリンカルシウム



ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)
英語名:Heparin induced Thrombocytopenia         (厚生労働省
  • 抗凝固薬(血液を固まりにくくするお薬)であるヘパリンを使用している場合に(腎臓透析時にもヘパリンが使用されている場合があります。)、次のような症状が見られた時には、医師・薬剤師に連絡してください。
    急に今までとは異なった症状として
    • 「急な呼吸困難」、
    • 「意識障害、けいれん、運動・知覚障害」、
    • 「四肢のはれ・疼痛・皮膚の色調の変化」
    などが現れた場合。
    また、ヘパリン皮下注射をされている方で「注射の数日後から注射部位が赤くなってきた、押すと痛いしこりができてきた」場合。
ヘパリン起因性血小板減少症とは?
  • ヘパリンを抗凝固薬として使用している方に発症することがあります。
    突然に血小板数が減少し、さらに血栓塞栓症状(血管がつまったために循環障害を来たし組織傷害を起こす状態)が起こります。
    発生する場所は様々ですが、
    • 肺動脈がつまる肺塞栓の場合は呼吸困難、胸痛がおこり、
    • 手や足の血管がつまった場合は腫脹、疼痛、循環障害による皮膚色の変化が生じます。
    • また、頭の血管がつまった脳梗塞では意識障害、けいれん、運動・知覚障害などがおこり、
    • 心臓の血管がつまる心筋梗塞では胸痛、悪心、ショック症状、脈の乱れが起こるなど、
    血栓塞栓の起こる部位によって症状は異なります。
    急に血小板の数が減少することが特徴で、ヘパリンを中止し他の作用機序をもつ薬剤による抗凝固療法を行うことにより回復します。
種類
  • HITはヘパリンによる軽度の血小板凝集作用の結果、血小板減少が引き起こされると考えられているTypeT型と、一過性に出現するヘパリン依存性自己抗体が血小板を活性化するために血小板減少を引き起こすTypeU型に分類される。
    TypeT型HIT はヘパリン開始後1〜2日後に軽度の血小板減少が生じるが、臨床症状や血栓の合併症はなく、自然に血小板数は回復する。
    ヘパリンの副作用で重篤な合併症を引き起こすのはTypeU型であるので、本マニュアルでは、TypeU型HITについて記載する。



早期発見と早期対応のポイント
(1)早期に認められる症状
疾患の重篤性から症状が出るよりも速く診断する必要があるので検査が主体となる(血小板減少のみを呈する場合をHIT、これに血栓症を伴う場合をHITT;heparin-induced thrombocytopenia with thrombosisとして区別する報告もある)。
ヘパリン使用時にはHITが内科領域の疾患において約0〜3.5%、外科領域において2.7〜5.0%に発症することをあらかじめ念頭におき定期的に血小板数を測定する。
通常は血小板減少で始まるが、明らかな血小板減少が認められる前に血栓症を発症する症例もある(血栓塞栓症状を示した中の約33%)。
血小板減少について
  • ヘパリン治療前に血小板数を測定しておき、ヘパリン開始後定期的に血小板数を測定する(少なくとも投与開始から14日目まであるいはヘパリン治療を中止するまで2〜3日おきに測定する)。ただし、整形外科的手術後や心血管手術後の血栓予防にヘパリンを用いた場合はHITの頻度が高いため1日おきに測定する。
  • HITの多く(約70%)は、ヘパリン治療開始5〜14日後に血小板減少症が始まる。
  • 血小板数<15万/mm3、或いはヘパリン投与前血小板数から50%以下に減少
  • 100日以内にヘパリンが使用されているか否かを聴取する。もし使用されていればヘパリン開始後24時間以内に血小板数を再検査する(急速発症例をチェックするため)。
血栓症について
  • HITの約26〜50%に血栓塞栓症を伴うため、血栓塞栓症状が見られる(HITT)。
  • 静脈血栓症(深部静脈血栓症、肺塞栓症、副腎静脈血栓症、大脳静脈槽血栓症など)の発症が動脈血栓症(動脈硬化症を伴う症例においては四肢動脈血栓症による四肢虚血、心筋梗塞、脳梗塞)より多い。
  • これら血栓塞栓に由来する臨床症状、例えば突然発症する呼吸不全、意識障害、下肢の腫脹・冷感・疼痛・虚血、胸痛など血栓塞栓部位によって生じる症状に注意する。
  • ヘパリン皮下注射の場合は注射部位に痛みを伴う硬結性紅斑、斑状の皮膚壊死を起こすことがあるため、注射部位の観察を行う(多くはヘパリン治療開始後5日以降に現れる)。
  • 中心静脈カテーテル設置時には当該領域の静脈血栓症の発症に留意する。
  • 腎臓透析中のヘパリン使用例については透析回路の凝血形成の有無をチェックする。
(2)副作用の好発時期
過去100日以内にヘパリンを使用している場合、ヘパリン再使用後24時間以内に血小板減少、血栓塞栓症状が現れる。
通常の初回治療時には使用開始5〜14日後に血小板減少、血栓塞栓症状が認められる。
血栓塞栓症状は血小板減少が認められない場合にも33%の症例で1〜7日の間に生じた報告がある。(血栓塞栓症状が血小板減少に先行する症例がある。)
血栓症のリスクは血小板減少が回復した後にも数週間(約1ヶ月)持続する例がある。
(3)患者側のリスク因子
過去100日以内にヘパリンが使用された症例
HIT発症リスクは外科的手術、特に整形外科的手術が最も高く、次いで内科的疾患、妊婦の順となり、女性は男性に比べて高い。
血管障害を起こしている症例(例えば動脈硬化症部位など)、或いは静脈、動脈カテーテルで血管障害を引き起こした症例
腎臓透析症例
妊婦への投与
ヘパリン皮下投与により皮膚障害を起こしたことがある患者(皮下投与例の10〜20%に発症)
(4)投薬上のリスク因子
発症リスクは低分子ヘパリンよりも未分画ヘパリンの方が10倍高い。
未分画ヘパリンでは、ウシ由来の方がブタ由来より発症頻度が高い。
ヘパリン皮下投与時の皮膚の紅斑
(5)患者もしくは家族などが早期に認識しうる症状
  • 血栓症による虚血症状に注意する。いずれも症状は急速に現れる。
  • 肺塞栓では呼吸困難、
  • 心筋梗塞では胸痛、胸内苦悶感、
  • 四肢の血栓症では腫脹、疼痛、循環障害、
  • 脳梗塞であれば意識障害、運動・知覚障害、頭痛、嘔気、嘔吐等。
  • 投与5日目以降に出現するヘパリン皮下注射部位の痛みを伴う紅斑。
(6)医療関係者が早期に認識しうる症状
・疾患の重篤性から症状が出るよりも速く診断する必要があるので血小板数の検査が主体となる。
・血栓塞栓症状による循環障害の結果生じる臨床症状(血栓の発症部位によって異なる)。
・皮膚所見



早期発見に必要な検査と実施時期
○血小板数の測定
ヘパリン使用前に血小板数を測定し、その後ヘパリン使用開始に伴って以下の経過で血小板数の測定を行い比較する。
・過去100日以内にヘパリン使用の既往がある症例は、ヘパリン治療開始後24時間以内に再検査する。
・初回使用例であれば開始後14日或いはヘパリンを中止するまで以下の間隔で血小板数を測定する。
整形外科的手術をはじめ外科的処置を行った症例に対する血栓予防のためのヘパリン使用であれば、隔日に血小板数を測定し使用前の血小板数と比較する。
内科的に使用する場合、また長期の腎臓透析症例であれば2〜3日の割合で血小板数を測定する。
○血液ガス分析
肺塞栓の場合は血液ガス分析が役立つ。
  • ヘパリン投与中は連日行い、中止後は2〜3日おきに行う。
○その他
・血栓塞栓症状に応じて造影CT、エコーなど画像検査を行う。
・生化学検査、血清検査、血液凝固系検査


副作用の概要
(1)自覚的症状
HITでの血小板減少により(平均55,000/mm3で10,000/mm3以下の症例はまれ)出血症状が前面に出る症例は少ない。したがって血小板減少に伴う自覚症状よりも血栓塞栓による症状が主体である。
血栓塞栓が起こった場合、発生部位によって特徴的な循環障害による虚血症状が出現する。
静脈系血栓塞栓として深部静脈血栓、肺塞栓、四肢静脈系の壊死、副腎出血・壊死、脳静脈血栓、動脈系血栓として四肢動脈、脳血栓、心筋梗塞などによる症状が見られる。
このほか、原因は明らかではないがヘパリン皮下注射例では注射部位の痛み、紅斑、壊死などが認められる。
HITに関連した抗体陽性時にはヘパリンを一度に大量静注を行うと、急激に(5〜30分後に)発熱、悪寒、呼吸困難、胸痛、悪心、嘔吐、頻脈などの全身症状を示すことがある。
(2)他覚的症状
血栓塞栓が起きた部位に特異的な症状が認められる。
四肢の静脈血栓症では腫脹、皮膚色が暗色に変化するなど。
動脈血栓では皮膚の色調が蒼白或いは時間経過に伴い暗赤色、さらに壊死となる。
ヘパリンを皮下注射している患者では投与部位の紅斑、結節が起こる。
脳血栓、塞栓では意識障害、知覚、運動障害、などの神経障害を示す。
心筋梗塞ではショック症状、不整脈、心不全症状、肺塞栓では呼吸困難など。
(3)臨床検査値
血小板数:
  • 血小板数の減少(血小板数<15万/mm3ないしヘパリン使用前値の50%以上減少、或いは減少傾向)
ヘパリン-PF4(血小板第4因子)複合体に対する抗体陽性(ヘパリン依存性抗体陽性;HIT抗体陽性)
・PF4/ヘパリン依存性血清抗体の測定:感度97%、特異性は74〜86%で強く陽性に出る症例では血栓塞栓症の発症と相関する。
  • 固相化PF4/ヘパリン酵素抗体法(EIA法)
    Particle gel immunoassay
    液相PF4/ヘパリン酵素抗体法(EIA法)
・血小板活性化抗体の測定(研究室は可能、一般化されていない)。−健常人の洗浄血小板にヘパリンと患者血清を加え血小板からの放出物質(例えばセロトニン)を測定したり血小板凝集計で凝集を確認する。感度90%以上、特異性は77〜100%と高い。しかし洗浄血小板を作成したり、操作が煩雑である点、さらにドナー血小板によって反応が異なることがあり、研究室レベルでの検査に限定されているのが難点である。
  • 血小板セロトニン放出試験
    ヘパリンによる血小板活性化試験
    • ヘパリン濃度0.1〜0.3 IU/mlで患者血清による血小板活性化反応(血小板凝集)が起こり、10〜100IUで活性化が抑制される。或いはFc レセプターブロッキングモノクロナール抗体によってもこれらの反応は抑制されることが特徴である。
その他の一般検査
・血栓塞栓の発症部位によって、またその経過によって血清、生化学検査、血液凝固検査異常が出現する(プロテインCやアンチトロンビンVの低下、aPTT延長、D-Dダイマー上昇など)。



発生機序
未分画ヘパリン、低分子ヘパリンいずれにおいてもHITは発症する。
血小板第4因子(PF4)にヘパリンが結合したPF4-ヘパリン複合体に対する抗体(HIT抗体)が産生されることが原因であるが、抗体産生機序については明確ではない。
PF4は4量体を形成し、表面に強い陽性荷電を持つためにglycosaminoglycanと結合し形態変化を起こし、これが抗原となってHIT抗体が産生されると考えられている。PF4の形態変化の程度はglycosaminoglycanの硫酸化の程度と、chainの長さに関係し、これがヘパリンの種類によってHIT抗体の産生頻度が異なる原因と説明されている。
産生されたHIT抗体はPF4-ヘパリン複合体に結合して免疫複合体を形成し、HIT抗体のFc部分を介して血小板のFcRUAに結合する。HIT抗体が血小板FcRUAに結合すると、ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)を介してシグナルが血小板に入り血小板が活性化され放出反応、凝集反応、さらにはマイクロパーティクルなどの放出、血小板表面での凝固因子の活性化が起こる。一方血管内皮細胞上に存在するヘパラン硫酸とPF4の複合体にもHIT抗体は結合し内皮細胞の活性化を起こし、組織因子を介した血液凝固因子の活性化を生じ凝固能が高まる。
これらの反応により血小板の活性化、血液凝固能の亢進、などによる消費、免疫複合体を結合した血小板の貪食、などによって血小板が減少し、さらに血栓塞栓症が発症すると推測されている。
医薬品ごとの特徴
未分画ヘパリンは低分子ヘパリンに比し10倍HITの発症頻度が高い。ウシ由来未分画ヘパリンはブタ由来ヘパリンよりHIT抗体が誘導されやすい。
発症様式、経過に関しては両薬剤に差はない。
HIT抗体は未分画、低分子ヘパリンいずれにも反応するためにHITに対しては両薬剤とも禁忌である。一方HITの治療に用いられるダナパロイドはヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸からなり、In vitroではHIT抗体と15%程度交叉反応を示すが、In vivoでは交叉反応は稀であり、 HITを悪化させる症例はほとんどないと報告されている。




副作用の判別基準(判別方法)
・全ての症例でヘパリン製剤が使用されている。
・ヘパリンを過去100日以内に使用された事がある。
・ヘパリン使用後5〜14日の間に血小板減少が出現する。ヘパリン投与前値の50%以上の減少、或いは15万/mm3以下となる。
・HIT抗体が検出される。ELISA法によるHIT抗体の検出(特にIgG抗体の検出)、或いは血小板を活性化する抗体の検査としてヘパリン惹起血小板凝集反応、セロトニン放出試験等。
・動脈、静脈に限らず血栓塞栓症状が肺、四肢、心、脳等に出現する。
・ヘパリン皮下注射部位の痛み、紅斑、結節。
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・ヘパリン製剤中止により血小板数が回復する。
・他に血小板減少の原因が存在しない。
判別が必要な疾患と判別方法
・血小板減少を来す疾患、血栓塞栓症状を発症する疾患との鑑別が必要である。
・抗リン脂質抗体症候群、DIC、TTP、先天性プロテインC/S欠損症等との鑑別が重要である。
・他の疾患と鑑別を速やかに行うためにも、ヘパリン療法前の血小板数の測定が重要である。
・HIT抗体の検出も役立つが、抗体陽性が必ずしもHITではないことを念頭に置く。



治療方法
治療管理の目的は血小板活性化とトロンビン産生を抑え、血栓塞栓症のリスクを減少させることである
(1)HITの急性期に対して
@使用しているヘパリン製剤を直ちに中止する。
これにはヘパリン塗布カテーテル、ヘパリンロックなども含まれる。
A血栓塞栓症状がなくてもヘパリン製剤に変わる抗血栓塞栓療法を開始する。
本邦においては、アルガトロバン製剤のうちノバスタンとスロンノンが2008年7月に本適応を取得し発売されている。
(トロンビン抑制剤)
  • ・アルガトロバン;トロンビンの活性部位に可逆的に結合しトロンビン活性を抑制する合成低分子化合物。持続点滴静注を行い、aPTTで至適投与量をモニターする(基準値の1.5〜3倍を目安、100秒を超えないようにコントロールする)。出血が6〜7%に認められる。出血のリスクのある症例ではaPTTが基準値の1.5〜
    トロンビン抑制剤
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    2.0倍でコントロールする。
    ・ヒルジンのリコンビナント製剤Lipirudinが欧米では用いられているが本邦では発売されていない。
(抗FXa治療薬)
  • ・ダナパロイド; ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸からなるヘパリン様製剤。主として活性化FXを抑制するが、わずかな抗トロンビン作用もある。2,500単位をbolus iv投与し、その後400単位/h 4時間、さらに300単位/h 4時間、その後150〜200単位/h を維持する。ただし、本邦の添付文書では、HITの既往歴のある症例で、ヘパリン抗体と本剤との間に交差反応のある場合には原則禁忌とされている。
    上記治療は血小板数が正常化もしくはそれに近くなるまで行う。
(2)血小板数が回復した症例
血小板数が回復した症例についてはワルファリン療法に切り替える。
@ワルファリン療法に切り替える場合には少なくとも4、5日間は上記薬剤と併用する。
Aワルファリンは少量から始める。
B2日間連続でINRが2以上になればワルファリン単独療法を4週間は続ける。この切り替えについてはワルファリン療法による四肢静脈の壊死、皮膚の壊死を防ぐためである。この原因については不明であるがワルファリンがHITによるトロンビン産生亢進状態を急には抑えられず、また寿命の短い凝固抑制因子であるプロテインCが抑制されることなどが相まって血栓による皮膚症状が生じると考えられている。いずれにしてもこれら抗血栓塞栓療法時にはINRの頻回の測定が必要である
(3)血小板減少に対する血小板輸血は禁忌である
本症では重篤な血小板減少例は少なく、出血症状を呈することも稀で、むしろ血小板活性化に基づくトロンビン過剰産生による血栓塞栓形成が病態の中心である。
したがって、血小板輸血が血小板活性化の源を提供することになり血栓塞栓症を起こしやすくする可能性もあるため、出血予防としての血小板輸血は避けるべきである。



典型的症例概要
  • 症例:70歳代 男性
    主訴:呼吸困難
    既往歴:52歳 痔核、63歳 突発性難聴、68歳 大腸腺腫
    現病歴:2000年1月22日 就寝中に突然呼吸困難が出現し緊急入院。
入院時現症
  • 意識清明、血圧106/56mmHg、脈拍102/分、不整脈及び心雑音なし。呼吸音正常、腹部所見異常なし。
入院時検査所見
  • 血液ガス分析で代謝性アシドーシスを認める。
    肺血流シンチで右上中肺野、左中肺野への集積欠損像を認め肺血栓塞栓症と診断した。肝機能検査ではLDH 485IU/l、GOT 60IU/l。ヘパリン投与3日目に測定した末梢血血液検査では血小板数12.6万/mm3、Hb 11.3g/dl とやや減少していた。
臨床経過
  • 診断後未分画ヘパリンを15,000単位/日に増量したところ呼吸困難は消失し、第7病日の血小板数は22.1万/mm3と正常化した。しかし再び呼吸困難が出現し、造影CTにて両肺動脈と左大腿静脈内腔に血栓を認め、第10病日には血小板数が減少し、14病日には2万/mm3と低下したためヘパリン起因性血小板減少症と診断し、ヘパリンを中止しアルガトロバンの投与を開始し、その後3日目よりワルファリンの投与を行った。ヘパリン中止後血小板数は速やかに回復した。またヘパリン中止翌日のHIT抗体は陽性であった。約6ヶ月後のCT検査では両肺動脈、左大腿静脈の血栓は消失していた。


HITによる足指の壊死とヘパリン皮下注射部位の壊死
HITによる足指の壊死とヘパリン皮下注射部位の壊死 ヘパリン皮下注射部位の壊死


チェック
血小板減少症」「ヘパリンカルシウム




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