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筋委縮性側索硬化症
(ALS)


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足なえ病
足に力が入らない
病気
ストレス
トリプレットリピート病




筋萎縮性側索硬化症
(ALS)
全身の筋肉が徐々に衰える神経の難病。

筋萎縮性側索硬化症(ALS)とは、手足・のど・舌の筋肉や呼吸に必要な筋肉がだんだんやせて力がなくなっていく病気です。

しかし、筋肉そのものの病気ではなく、神経(運動ニューロン)だけが障害をうけ、脳から「手足を動かせ」という命令が伝わらなくなることにより、力が弱くなり、筋肉がやせていくのです。
その一方で、体の感覚や知能、視力や聴力、内臓機能などはすべて保たれることが普通です。



発症から数年で自発呼吸ができなくなり、人工呼吸器が必要になる。








発症するメカニズム
  • 2012年、東京大学の郭伸客員研究員らは、全身の筋肉が衰えるALSが発症するメカニズムを解明した。
  • 神経細胞にあるTDP-43というタンパク質を分解する酵素の働きが高まることが、神経細胞の死につながる。
  • ALSの患者ではTDP-43が細かく切断されて神経の中で塊になり、シミとして見える。
  • 運動神経の表面にあるタンパク質に異常が起きると、神経細胞に外からカルシウムイオンが過剰に流れ込むようになる。このイオンの働きでTDP-43を分解する酵素が活発になることがわかった。患者の運動神経でも、酵素の働きが高まってシミができていることが確認できた。

  • ALSの患者の運動神経はADAR2という酵素の働きが低下しており、神経の情報伝達に関わるグルタミン酸受容体の1つであるAMPA受容体に異常が生じている。
  • この結果、カルシウムイオンが運動神経の内部に大量に流れ込み、TDP43が生じて運動神経が死に至る。

(iPS細胞で薬の候補を発見)
  • 2012年、京都大学iPS細胞研究所のチームは、ALSの原因の一端をiPS細胞を使って解明した。
  • 井上治久准教授らはALSの患者3人から皮膚細胞を採取し、iPS細胞を作製した後、運動神経の細胞(運動ニューロン)を作った。比較検討するため、健康な5人からも同じ手法で神経細胞を作製した。
  • ALS患者の細胞だけが、脳の命令を骨格筋に伝える突起の部分が通常より短かった。
  • ALS患者の大半に見つかる特定のタンパク質(TDP-43)が細胞内に多くたまっていた。
  • 植物に含まれ、抗ガン剤の候補として研究が進む「アナカルジン酸」を細胞に振りかけたところ、このタンパク質が減り、突起の長さも通常に戻った。
  • アナカルジン酸はRNAに作用する物質で、治療薬の原型になるとみられる。
  • 成果は、8/2の米科学誌「サイエンス・トランスレーション・メディシン」(電子版)に掲載。






自分の声を永久保存
  • 2015年、国立情報学研究所の山岸順一准教授らは4月から、ALS患者の声を永久保存するプロジェクトを始める。
  • 新たな音声辞書を使えば、合成音声が本人の声に近づく。


本人そっくりの声を合成
  • 山岸順一・国立情報学研究所准教授。
  • 隠れマルコフモデル(HMM)という統計手法で、音声を自動で個々の音に分別。さらに、個々の音を数式であらわす。
  • 本人の音声の分析結果に合わせて数式を変化させて結合し、自然な音声を合成する。
  • 収録10分でも、数式の組み合わせで本人そっくりの声に。








ALSの遺伝子解明
  • 東海大総合医学研究所とオタワ大を中心とした日本・カナダの国際共同研究チームは200110/3日、原因不明の神経性疾患である筋萎縮性側鎖硬化症(ALS)のうち、6〜7歳で発症する劣性遺伝型(ALS2)の原因遺伝子を突き止めることに成功した、と発表した。発症の仕組みの解明や、治療・予防法の開発につながる成果という
  • 発症関与の遺伝子
    2010年、広島大学や関西医科大学のグループは、神経の難病であるALSの発症に関わる遺伝子を発見した。
    成果はネイチャー(電子版)に発表。
    複数のALS患者で緑内障の発症などに関わる「オプチニューリン」というタンパク質の遺伝子に変異が見つかった。脊髄の神経などで信号伝達を担う「NFカッパーB」というタンパク質が過剰に働いたり、神経細胞にオプチニューリンが溜まったリする。
    こうした症状がALSの発症につながっている可能性がある。
    一方、遺伝子の変異がないALS患者でも、オプチニューリンが神経細胞に蓄積する症状が見られた。広島大学の川上秀史教授は“何らかの理由でオプチニューリンが蓄積し、ALSの発症につながっている可能性もある”と説明。


Dーセリンの過剰
  • 2012年、慶応大学の笹部潤平助教と相磯貞和教授らがALS発症の一端を解明した。
    神経の興奮状態を調節する「Dーセリン」(アミノ酸の一種)が、分解酵素の異常が原因で脊髄に溜まりすぎると。神経が過剰に興奮し正常に働かなくなりALSが発症するという。
    通常は分解酵素がDーセリン濃度を低く抑え、脊髄の運動神経の過剰興奮を防いでいるが、ALS患者では酵素が十分に働かず、運動神経に異常が生じるとみている。


SOD1タンパク質
  • 2012年、東京大学の一條秀憲教授と辻省次教授、藤沢貴央特任助教らのチームは、ALSを引き起こす複数の異常タンパク質が共通した構造を持っていることを突き止めた。
    この構造を持つタンパク質を、抗体を使って見分ける技術も開発した。
    ALS患者の約1割は「SOD1」というタンパク質を作る遺伝子の変異が関係している。この変異には様々なタイプがあり、異常タンパク質も100種類以上あるのが分かっている。
    研究チームは、様々なタイプのSOD1タンパク質に着目。
    タンパク質と結合して運動神経の細胞死を招くタンパク質「ダーリン1」に、異常タンパク質がくっつくかどうか調べたところ、大半が結合することが分かった


(TDP-43)
  • 2012年、東京都立医学総合研究所と筑波大学、英マンチェスター大学などは、運動神経が働かなくなるALSや若年性認知症などの共通原因とみられる異常タンパク質が、病気ごとに構造を変えているのを突き止めた。
    成果は英科学誌ブレイン(電子版)に掲載。
    ALSと多くの若年性認知症、一部のアルツハイマー病は、変形し異常になったタンパク質「TDP-43」が脳や脊髄の神経細胞の突起や細胞質にたまり、機能を失わせることが原因と考えられている。
    研究チームは日英の脳バンクを活用。
    これらの病気の患者約30人の脳の神経細胞で、たまっていた異常なTDP-43を、BSEなどの異常プリオンタンパク質の検出法を使って、詳しく調べた。
    その結果、
    1. ALSや若年性認知症など病気ごとに異常タンパク質の構造が異なっていた。
    2. 1人の患者の脳や脊髄に溜まる異常なTDP-43の構造はすべて同じだった。





(サルで再現)

2012年、東京医科歯科大学と医薬基板研究所などのチームは、運動神経が侵される難病「筋萎縮性側索硬化症」(ALS)にかかったサルを初めて作った。

患者の体内で増えている特定のタンパク質を、遺伝子挿入によってサルの体内で過剰に増やす方法を使い、ヒトと同様の症状を示すのを確認した。

成果は英科学誌ブレイン(電子版)に1/18掲載。

ALSは運動神経が破壊され、手足のマヒや言葉を話す力の低下、呼吸困難などをもたらす難病。

原因は不明で効果的な治療法もない。

患者の脊髄や大脳の運動神経には「TDP-43」と呼ぶタンパク質が過剰に蓄積していることが知られている。研究チームは、このタンパク質の遺伝子をサルの脊髄の神経細胞に入れ、通常の10〜20倍の量にした。

実験した11匹のサルすべてに人と同様のマヒが起き、エサをつかめなくなるなどの症状が出た。腕の画像を解析し、筋肉の萎縮も確認した。

横田教授は“今回の結果から、タンパク質の過剰蓄積は病気の結果ではなく、原因だと考えられる”と話している。
(ES細胞で症状を再現)
  • 2012年、ヒトの胚性幹細胞(ES細胞)からALSの症状を再現した細胞を作ることに、京都大学の中辻憲夫教授や饗庭一博講師らが成功した。
  • 研究チームは、変異のあるSOD1をES細胞に入れて培養し、運動神経細胞やグリア細胞などに分化させた。運動神経細胞で神経の電気信号の通り道である軸索が切れる患者の細胞に似た特徴がみられた。
  • ALSで見られる細胞死は、運動神経細胞で通常の細胞に比べて約20倍に増加。
  • 成果は米科学誌ステム・セルズ・トランスレーション・メディシン(電子版)5/9に掲載。





オザネズマブ(抗体医薬品)
  • グラクソ・スミスクラインが国際共同臨床試験を実施している。
  • 2013年、厚生労働省が希少疾病用医薬品に指定した。

ラジカット(一般名:エダラボン)
  • 2016年、田辺三菱製薬がFDAに申請。
  • ラジカットは神経細胞の異常で、全身がマヒする難病「ALS」の治療薬。
  • 進行を遅らせる効果がある。

2017年5月、FDAの承認を取得。エダラボンは脳内に蓄積する活性酸素を抑えることができる。
日本では急性期の脳梗塞治療薬として使われてきた。ALS治療薬としての追加承認も取得。

てんかん薬で抑制
  • 2016年、東京大学の郭伸講師らは、テンカンの既存薬でALSの症状を抑えるマウス実験に成功。
  • ALSの患者の運動神経では、特定のたんぱく質に異常がありカルシウムを取り込まなくなることを郭講師らは報告している。





治療薬
リルゾール グルタミン酸の放出を抑制する。
数ヶ月の延命効果。
エダラボン 点滴
初期の患者でしか効果が確認されていない。





遺伝子治療で進行を食い止める
  • 2013年、東京大学の郭伸客員教授らのグループは、全身の筋力が衰えるALSの病態を持ったマウスの遺伝子治療実験に成功した。
  • これまでの研究で大多数のALS患者は「ADAR2」という酵素遺伝子の発現が低下し、運動に関わる神経細胞が死んでいくことを突き止めていた。この酵素が発現しない遺伝子操作マウスをつくり、ALSの病態を再現した。
  • 研究グループは、ADAR2遺伝子を神経細胞内で発現するように設計したウイルスベクター(遺伝子の運び役)を使った。マウスの静脈に注射したところ、約2ヶ月でALSの症状の進行が止まった。

原因遺伝子を発見
  • 2013年、東京大学の辻省次教授らは全身の筋肉が衰える難病でるALSの原因遺伝子を突き止めた。
  • 「ERBB4」と呼ぶ遺伝子で、遺伝がもとで発症した家族性ALS患者から見つけた。




ロボット「HAL」が歩行機能を改善する
  • 2015年11月に、厚生労働省の専門部会が承認した。
  • 医師主導治験として取り組んだのは国立病院機構新潟病院の副院長で神経内科医の中島孝氏。




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