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アイロイドβ(アミロイドベーター)


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アミロイドβ
老人斑むしろ結果
  • 1999年、神経細胞が減って記憶障害などが起こるアルツハイマー病は、脳の大脳皮質などに染み出るように出来る老人斑が原因、とする説がある。しかし、国立精神・神経センター神経研究所のグループは、マウスの実験で、老人斑はアルツハイマー病の「原因」ではなく、むしろ「結果」であることを示す実験結果を得た。
    成果は5月、米医学誌ネイチャー・メディシンに発表された。
    • 老人斑は、βアミロイドと呼ばれるタンパク質が、大脳皮質などの神経細胞の周囲に沈着して出来る。

    アルツハイマー病の老人斑原因説に対しては、痴呆のない人の脳でも老人斑が多く見つかること、この病気で一番障害を受ける海馬に老人斑が少ないことなどから、これまでも疑問視する向きがあった。
    国立・精神・神経センター研究所の崔得華・研究員、田平武・疾病研究第6部長らは中外製薬と協力して、その変異が家族性アルツハイマー病の引き金となることで知られる[プレセニリン1]という遺伝子を、マウスに持たせるようにした。この遺伝子が変異したマウスと、変異していないマウスを2年にわたって比べた。
    その結果、変異した遺伝子を持つマウスの方が、大脳皮質や海馬の神経細胞が大きく減っていることが分かった。しかも、このマウスには、老人斑は出来なかったが、老人斑の主成分であるβタンパクは神経細胞の中に沈着していた。沈着を起こしている神経細胞の数も、遺伝子に変異がないマウスに比べて多かった。
     このことから、研究グループはプレセニリン1の変異はβタンパクを増加させるが、老人斑として沈着する前に神経細胞の中に沈着して、アルツハイマー病を起こしているとみる。
    田平さんは「老人斑は、神経細胞が死んだ結果として出ているのではないか。今後は、βタンパクが、どのように神経細胞内に沈着するかを明らかにすることで、アルツハイマー病の発症過程が分かってくる」と話している。
活性酸素
  • アミロイドベータはまわりの細胞に活性酸素を出させて、周囲の細胞を死滅させる。
  • 複数集まる性質があり、42個のアミノ酸からなるアミロイドベータが集まるときが毒性が最も高い。






アミロイドベータの分子の集合体
  • 大阪市立大学のグループは、アルツハイマー病の発症原因について、アミロイドベータタンパク質が繊維化して脳に溜まってできる[老人斑]ではなく、[アミロイドベータの分子の集合体]であることを突き止めた。
    成果は2008年2.25付けの米神経内科学誌の電子版に発表。
    森啓教授と富山貴美准教授らは、50代でアルツハイマー病になった男性患者の脳を調べた。アミロイドベータの蓄積が無いにもかかわらず発症していた。アミロイド分子の集合体のオリゴマーが多数増え、これを引き金に神経細胞の機能低下が起こり記憶障害が起こったと考えられるという。
    アルツハイマー病患者では老人斑が見られる。主成分がアミロイドベータで、通常は分解されるが、高齢になると分解されるメカニズムがうまく働かないケースが出てくる。多く溜まると神経細胞が破壊され、記憶障害が起こるとされてきた

オリゴマー
  • 2010年、大阪市立大学の富山貴美准教授と森啓教授らは、アルツハイマーの発症や進行は、脳内タンパク質「アミロイドベータ」の小さな集合体(オリゴマー)が溜まるだけで起こることをマウス実験で突き止めた。
    アミロイドベータが繊維状に集まってできた「老人斑」は発症・進行とは関係なかった。
    米神経化学会誌(電子版)に4/8発表。
    姫路獨協大・兵庫医療大などとの成果。

  • アルツハイマー病はアミロイドベータが脳に徐々に蓄積し発症・進行する。従来はアミロイドベータだけでなく、老人斑も関係しているという説があった。
    研究チームは老人斑が無くても発症した重症患者を調べ、アミロイドベータももととなる遺伝子に変異があるのを見つけた。そして、患者と同じ場所に遺伝子変異を持つ実験用マウスを作製した。マウスは生後8ヶ月目からアミロイドベータの脳への蓄積が増えるとともに、記憶障害が現れた。
    脳内のタンパク質「タウ」が異常になったり、神経系細胞が活性化したりする、患者に特徴的な現象も見られた。
    発症だけでなく症状の進行にも老人斑が必要ないことが確認された。






球状の集合体
  • βアミロイドが直径10〜15ナノbの球状の集合体になったときに、強い毒性を発揮して神経細胞を死滅させる可能性が高いことが分かってきた

銅イオン
  • 2001年、甲南大学の杉本直己教授は、アルツハイマー病の際に脳内に沈着するタンパク質(βアミロイド)の生成を、銅イオンを投与することで抑制する実験に成功した。
    治療法として人間の体に銅を投入するのは難しいが、この原理を応用した医薬品を作るのに役立つとみている。
    アルツハイマーは正常は状態ならすぐに分解されるβアミロイドが、脳に沈着して固まり、神経細胞を侵すと考えられている。杉本教授はこのアミロイドに銅イオンを混入するさせると、銅とタンパク質の一部が結合し、アミロイドの増加を阻むことを確認した。
    実験はアミロイドに反応する蛍光体、チオフラビンTの発光強度を調べる方法で実施。無添加のアミロイドでは約3時間で発光強度がゼロから13まで上がったが、銅イオンを加えたものは12時間を過ぎても強度がゼロから2の間にとどまった。
    βアミロイドの沈着が進み、発光強度が二桁に高まった後でも、銅イオンを投入すると発光強度が大幅に下がるという結果も得た。






変形で毒性低下
  • 2009年、アルツハイマー病の原因とされるタンパク質「アミロイドβ」が集まった線維の形状が「針型」から「麺型」に変わると細胞毒性がほとんど無くなることを、理化学研究所のグループが細胞実験で突き止めた。
    成果は4/21バイオフィジカル・ジャーナル誌に掲載。
    認知症患者のおよそ半分を占めるアルツハイマー病は、脳細胞が急速に死滅して脳が萎縮し、物忘れや判断力・思考力の低下を招く。アミロイドβが針のような線維の状態で脳に過剰に溜まると発症するとされる。
    ウシのインスリンタンパク質を高温や酸性にさらしても、仮型のアミロイド線維ができる。
    還元剤という物質を加えたところ、アミロイド線維は針状ではなく麺のような曲がった形になった。
    仮型は毒尾性が強いが、麺型は毒性がほとんど無かった。

アミロイドβの抗体
  • 2009年、米スタンフォード大学などのチームは、アルツハイマー病を防いだり進行を防いだりする可能性のある血液中の物質を突き止めた。「アミロイドβ」と呼ぶペプチドの抗体で、若い人には多いが、アルツハイマー病の人では少なかった


アミロイドベータの産生を抑える
  • 2010年、滋賀医科大学の西村正樹準教授らはアルツハイマー病の発症原因とされる「アミロイドベータ」の産生量を減らせる可能がある2種類のタンパク質を見つけた。
    アミロイドベータのもとになる物質を「はさみ」のように切断し、アミロイドベータ産生量を調節するとされる酵素「ガンマセクレターゼ」に注目。この酵素の活動を制御する分子を、人間のゲノムデータなどから探した。その結果、細胞の接着に関わる「CRB2」と、物質輸送に関与する「P24α2」の2つのタンパク質分子に酵素制御の役割があることを発見した。
    ヒトの神経細胞で実験し、2つのタンパク質を1つずつ、正常に働かないようにすると、どちらの場合も神経細胞内に産生するアミロイドベータ量が2倍以上に増えた


アミロイドベータが球状の塊になると神経細胞が死滅する
  • 2012年、星美奈子・京都大学特定准教授らは、試験管内で細胞を患者の脳内と似た条件にして培養した。30個ほどのアミロイドベータが集まった塊ができた。これを取りだして特殊な顕微鏡で観察したところ、大きさが約7.2ナノbであることが初めてわかった。
  • この大きさのアミロイドベータの塊を神経細胞の混ぜた状態で観察すると、ほぼ半日で神経細胞の半分が死んだ。この塊は患者の脳に存在することも確認した。


タンニン酸
  • 2012年、埼玉医科大学総合医療センターの森隆准教授らは、樹木の樹皮などに含まれるタンニン酸がアルツハイマー病の症状緩和につながることを動物実験で確かめた。
    • タンニン酸はワインに含まれるタンニンとは性質が異なり、樹皮や葉、幹などに含まれる水溶性物質。
  • 脳にアミロイドβが蓄積する病気モデルマウスのエサにタンニン酸を混ぜて与えた。1日に体重1kg当たり30mgを6ヶ月間与え続けたところ、与えない病気マウスに比べて脳や脳血管内のアミロイドβの蓄積量が減少。物体を認識する実験では正常マウスと同様の動きを見せたほか、迷路の出口を探す実験でも改善した。
  • アミロイドβができる際には、アミロイド前駆体タンパク(APP)の端がβセクレターゼと呼ぶ酵素で切断され、さらにもう片方の端がγセクレターゼで切断される。
  • タンニン酸は最初のβセクレターゼの働きを阻害し、最終的にアミロイドベータをできにくくしていた。
  • タンニン酸はヒトでは体重60kg当たり13.6gを摂取しても中毒にならないという。





アルツハイマー病の原因物質ができる仕組み
  • 2013年、大阪大学の大河内正康講師と武田雅俊教授と同志社大学の研究チームは、従来のメカニズムと異なる仕組みを突き止めた。
  • 原因物質をつくる「γセクレターゼ」という酵素が、物質を更に分解する能力を持っており、それが発揮できないと原因物質が蓄積して発症するという。
  • アルツハイマー病は42個のアミノ酸からなる「アミロイドβ42」が脳内に蓄積すると発症する。この物質はγセクレターゼの働きでつくられることが知られている。
  • 研究チームは体内に似せた状態の試験管内にアミロイドβ42とγセクレターゼを混ぜると、β42が「アミロイドβ42」に分解されることを見つけた。
  • アルツハイマー病のモデル細胞を使い実験すろと、アミロイドβ42の分解が遅かった。そこで酵素の働きを高める化合物を入れると、分解の証拠となる物質の量が約2倍に増えた。
  • 大河内講師は「γセクレターゼが分解する前に離れたアミロイドβ42が脳内に蓄積しアルツハイマー病を引き起こす可能性がある」と指摘する。


sorLA(ソーラ)・・・アミロイドベータを分解するタンパク質
  • 2014年、大阪大学の高木淳一教授らは、脳内にある特殊なタンパク質(sorLA)がアルツハイマー病の原因物質が蓄積するのを防ぐことを解明した。
  • ドイツの医学研究機関との共同成果。
  • アルツハイマー病は脳内に蓄積したアミロイドベータという物質によって神経細胞が死ぬために発症するとされる。研究グループはほ乳類の脳に多く存在する「sorLA」(ソーラ)と呼ぶタンパク質が患者では減少していることなどの注目した。
  • まず、ハムスターの細胞で実験し、ソーラを作るタイプの細胞はアミロイドベータを分解することが分かった。
  • アルツハイマー病になりやすいマウスの遺伝子を操作してソーラを大量に作るようにすると、何もしないときに比べてアミロイドベータが75%減った。


第2世代のモデルマウス
  • 1990年代半ばに開発された第1世代のモデルマウスは、ヒトのアミロイドβの前駆体の遺伝子を脳内に過剰発現させたもので、このマウスは脳内のアミロイドβの蓄積パターンが患者とは異なる。
    1. 毒性の高いアミロイドβ1-42と呼ぶタイプの比率が患者と異なっている。
    2. 酵素活性を高めるとマウスが死亡する。
    そこで理研の西道隆臣シニアチームリーダーらは、実際に人為液に改変したマウスの前駆体の遺伝子を、ヒトの前駆体遺伝子と取り換えた。導入した遺伝子はアミロイドβの部分だけヒトと同じアミノ酸配列になっている。さらに家族性アルツハイマー病患者からみつかった変異をまねてアミノ酸配列も改変しているので、毒性の高いヒトのアミロイドβ1-42の生産量が増加した。





タウたんぱく質 アミロイドβ
神経細胞の微小管の一部が壊れ、リン酸がくっついてたまる 神経細胞の中で酵素によって切断、外側に出てたまる。
糸くず状 老人斑
主に、嗅内野や大脳皮質にたまる。 大脳皮質が中心にたまる。
(タウタンパク質)
  1. 1980年代に井原康夫・同志社大学教授(現在)が発見。
  2. 神経細胞の骨格を作るタンパク質の一部。細胞膜の内側にあり、微小管というタンパク質にからんで細胞の形を支える。
  3. アミロイドβより早く蓄積する患者が見つかっている。
    • 脳の奥深くにあって記憶を担っている嗅内野の神経細胞に溜まる人は、20歳代後半から増え始め、50歳代で半数に達する(高島明彦・理化学研究所チームリーダー)。
  4. プリオンに似る
    • タウタンパク質は外部から神経細胞の中に入り、正常なタウタンパク質の形を変化させる




(アミロイドβ)
  1. 遺伝性のアルツハイマー患者の家系でアミロイドβが溜まり、老人斑を作りやすいことが分かり、アミロイドβが原因とする仮説が提唱された。
  2. 治療薬の標的はアミロイドβになった。だが、2010/8に米イーライ・リリーが開発中止した「セマガセスタット」は患者の一部で認知機能が悪化した。アミロイドβを取り除くことができても、認知機能の低下は抑えられなかった。

アルツハイマーを進行させる物質
  • 2015年、理化学研究所の谷口直之チームリーダーらは、マウス 実験でアルツハイマー病の症状を進行させる物質を見つけた。
  • 脳神経細胞の表面を覆う「バイセクト糖鎖」と呼ぶ物質。
  • バイセクト糖鎖を作らないマウスは記憶力の低下などが抑えられた。
  • 糖鎖は糖の分子が鎖状に結びついている。
  • バイセクト糖鎖は細胞膜の表面にあるタンパク質や脂質に結合し、脳神経系を維持したり、損傷時には修復したりする。
  • 研究グループはアルツハイマー病患者の脳でバイセクト糖鎖が増えていることに着目。マウス の遺伝子操作でこの糖鎖を作れないようにしたところ、アルツハイマー病の原因タンパク質といられるアミロイドβの蓄積量が減少し、症状の進行が緩やかになった。




APL1ベータ
  • 2009年、大阪大学の大河内正康講師と武田雅俊教授らのチームが発見した『APL1ベータ』と呼ぶペプチドを手掛かりにすることで、アルツハイマー病の早期診断が可能になると見られている。
    研究チームは、アミロイドベータを作る際に働く2種類の酵素が、脳内にAPL1ベータも作り出していることを突き止めた。脳脊髄液中に含まれるAPL1ベータ量を調べたところ、アルツハイマー病患者や脳脊髄液の採取後にアルツハイマー病を発症した患者では、APL1ベータが増えていた。量と発症とが密接に関係していることも判明。
    健常者やアルツハイマー病でない認知症患者では数値に変化が無かった。

原因物質を検査・・・・ヒト毒性アミロイドβ特異的モノクロナール抗体
  • 2012年、免疫生物研究所はアルツハイマー病の原因とされる物質の検査薬「ヒト毒性アミロイドβ特異的モノクロナール抗体」を発売。
  • アルツハイマー病はアミロイドβと呼ばれるタンパク質が結合し、分子構造が変わることで神経細胞を破壊すると言われている。原因物質として42個のアミノ酸からかる「アミロイドβ42」がある。開発した検査薬を脳細胞組織にたらすとアミロイドβ42の分子構造に反応する。今後、認可取得を目指す。
ビザミル(一般名:フルテメタモール)
  • 2015年、GEヘルスケア・ジャパンが認知症検査に使う薬剤の原料を発売。
  • 病院はビザミルの原料を合成して患者に注射しPETで調べる。




プロスタグランジン合成酵素
アミロイドベータの働きを抑える酵素
  • 2009年、理化学研究所と大阪バイオサイエンス研究所のチームは、アルツハイマー病の原因タンパク質であるアミロイドベータの働きを抑える酵素(プロスタグランジン合成酵素)の詳しい構造を解明した。
    開閉するフタがついたような形で、アミロイドベータをこの中に入れていると考えられる。
    理研の宮野雅司主任研究員と大阪バイオサイエンス研の裏出良博研究部長らの成果。


体内で働くプロスタグランジン合成酵素には2種類ある。
  • このうち「造血器型」はデュシュンヌ型の筋ジストロフィーとの関連が知られ、もう一方の「リポカリン型」は150個のアミノ酸からできていて脳脊髄液に多い。アミロイドベータが脳に溜まるのを防ぐ役割を担っていることが、裏出部長らの研究で分かっている。
    研究チームは、リポカリン型を結晶化し、大形放射光施設[SPring-8]などを使って詳しく解析した。その結果、開閉するフタがついたような筒状の形をしており、非常に柔らかくしなやかな構造だった。開閉するフタは上下に2個ついていた。
    酵素を合成する働きだけでなく、アミロイドベータやレチノイン酸などと強く結合する機能も備えていた。




運動療法・・・・食事より効果がある
  • 2012年、アルルハイマー病の記憶障害の改善には、食事療法よりも運動療法の方が効果が大きいことを京都大学の木下彩栄教授のグループが実験で明らかにした。
    アルツハイマー病はタンパク質「アミロイドベータ」が脳内に蓄積して神経細胞に障害を与えることが一因とされる。マウスに高脂肪のエサを与えると記憶力が悪化し、アミロイドベータが多く蓄積するとの報告がある。

  • 木下教授は
    • “高脂肪食でも、運動をすればアルツハイマー病を防ぎやすく、進行も抑えやすい”
    と話している。

  • 遺伝子操作でアルツハイマー病にしたマウスに薬5ヶ月間、脂肪分60%という高脂肪のエサを与え続け、後半約2ヵ月半は回し車で運動させた。実験では、マウスの記憶力を確かめるため、あらかじめ覚えさせておいた水槽の中のゴールへ泳いで到達できる時間を測った。
    運動をしなかった高脂肪食マウスが約35秒かかったのに対し、高脂肪食で運動したマウスは約16秒だった。運動させずに脂肪分10%の不通のエサを食べたマウスは約25秒、運動と普通のエサを組み合わせたマウスは約17秒だった。
    また運動をした高脂肪食マウスは、アミロイドベータが、運動しなかった高脂肪食マウスに比べて約50%減り、運動と普通のエサを組み合わせたマウスと同じだった。




カフェオイルキナ酸
カフェオイルキナ酸がアルツハイマー病の治療予防に効果があることを、磯田博子・筑波大学教授が動物実験で確認した。
  • ・神経細胞を保護する
    ・認知症を改善する


カフェオイルキナ酸を含有するものに
プールでマウスを泳がせる実験。
  • カフェオイルキナ酸を飲ませたマウスは7日後から認知症の改善が見られた。
    細胞にアミロイドベーターを加える実験でカフェオイルキナ酸を与えると脳細胞の生存率が高まった。
    研究チームは国際特許を申請している

感光色素
  • 2009年、林原生物化学研究所は、CDの記録材料などに使う色素材料にアルツハイマー病の症状を改善する効果があることを発見したと発表。
    遺伝子操作でアルツハイマー病を発症するマウスを使ってテストした。
    効果を確認したのは『NK-4』という緑色の感光色素。試験管内の実験では、アルツハイマー病の既存薬と同様に、神経伝達物質のアセチルコリンを分解する酵素の活動を抑制することを確認。病状の進行を緩和させる効果があるとみられる。
    また、神経細胞を増殖させる働きもあった。
    アルツハイマー病を発症したマウスの腹腔に微量の感光色素を投与して、症状改善効果があるかどうか調べた。一部に足場があるプールに何度も入れて、足場にたどり着くまでの時間を測定した。
    感光色素を与えたマウスは与えなかったマウスに比べて1/3の時間で足場に到達できた。かかった時間は正常なマウスと同程度だった

重症うつ病に使う電気療法
  • 2011年、電気刺激療法がアルツハイマー病にも有効であることを、加藤伸郎金沢医大教授と国立病院機構宇多野病院の山本兼司医師らのチームがマウス実験で確認した。
    成果は8/3のジャーナル・オブ・ニューロサイエンスに掲載
    研究チームは、細胞の内外を出入りする複数のイオンの通り道のうち、細胞を死滅から守るカリウムイオンの通り道が、ベーターアミロイドの影響で必要な時に開けなくなっている現象に注目。
    ベータアミロイドが細胞内にたまるように遺伝子改変したマウスの耳に電極をつけ、電気刺激を与えたところ、通り道が開きやすくなる別のタンパク質が発現。道が開くなるようになって、細胞の死滅を防ぐことができると考えられる。





ホップに含まれるヒシュカ
ひしゅか(ヒシュカ)・・・アルツハイマー病の進行を抑制
  • 2011年、京都大学の垣塚彰教授らは、アルツハイマー病の進行を抑える効果ができる漢方成分を見つけた。
  • アルツハイマー病を発症するマウスに飲ませたところ、記憶力低下を防げた。
  • 見つけたのは植物のホップに含まれる「ヒシュカ」
  • アルツハイマー病は酵素によって作られた「アミロイドベータ」(タンパク質)が、脳内で凝集したり蓄積することで神経に悪影響を及ぼす。
  • ヒシュカにアミロイドベータを作る酵素「γセレクターゼ」の働きを抑える作用があることが分かった。
  • 実験でアルツハイマー病を発症するように改変したマウスに、生後6週目からヒシュカを0.2%を含む水を飲ませ続けた。生後9ヶ月の段階で、迷路を用いたテストで調べた。



関連情報 痴呆症」「老人性痴呆症」「アポトーシス」「足なえ病」「狂牛病
血液脳関門」「介護」「記憶力」「ボケ」「更年期障害」「SOD
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くすり情報」「診療ガイドライン













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