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アポトーシス(細胞死)



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細胞死
細胞死は遺伝子のプログラム通りに死ぬ「アポトーシス」と、外的要因がキッカケになる「ネクローシス」の2つに大別される。
  1. アポトーシス
    • DNAが破壊され細胞が縮小する
    • 不要になったり異常が発生した細胞で起きる
    • 多くのガンではこの仕組みがうまく働かず、無限に増殖する。
  2. ネクローシス
    • 紫外線や高温、酸などの刺激がキッカケになる。
    • 水を入れた風船が破裂するように、膨らんだ細胞が壊れ、細胞内の物質をまき散らす。→全身に炎症を引き起こす。
    • 近年、遺伝子操作をしてアポトーシスを抑えると、ネクローシスの引き金になることが分かった。
  • 細胞死は一瞬で起き、死んだ細胞は10分ぐらいで免疫細胞が食べ尽くし、痕跡は残らない。→調べるのが難しい。




細胞死のダメージ
  1. 体内で大量の細胞死が起きると、その影響は局所にとどまらない。
    • ガンの悪液質
    • 肥満による異常が全身に広がる
    • 脳梗塞などで血管が詰まりネクローシスが起こった後に、その塊を溶かして血液を再び流したとき、生き残った細胞がアポトーシスをおこして、ダメージが増大する。
  2. 細胞死はまわりに炎症を引き起こす物質をまき散らす。
  3. 細胞の増殖を促す物質を分泌する。
  • (がん)
  • 放射線などでガン細胞を殺しても、細胞の増殖をうながす物質が分泌されることで、取り残したガン細胞が増えてしまう。





アポトーシス
(細胞の自然死)
  • あらかじめプログラムされた細胞死
  • 自発的な細胞死。
  • DNAが断片化する。

  • 染色体が放射線などで損傷を受け、損傷を受けた染色体は自ら修復しようとするが、回復の見込みが無いときにアポトーシスが起きる。

  • 一瞬で死ぬのは・・・「壊死

  • 核が大きくなって分断化、ミトコンドリアに変化無し
  • →急に小さくなる
  • →細胞がいくつもの断片に分かれる。(アポトーシス小体)






ネクローシス
(細胞の事故死) 
  • 炎症時に見られる大規模な細胞死
  • 核は変化少ない、ミトコンドリアが崩壊する。
  • 徐々に大きく膨らみ→細胞の内容物が流出する
  • 炎症





アポビオーシス
(細胞の寿命死) 
  • 神経細胞や心筋細胞などの非再生細胞






アポトーシス=「細胞の自然死」(自発死)
あらかじめプログラムされた細胞死のこと。
  • 植物の落ち葉、胎児の指の形成、ガン細胞の死滅・・・・。無関係に見えるこれらの現象に共通しているのが、細胞が自滅するように死んでしまうアポトーシスだ。生命が生きるためには、死んでもらわなければいけない細胞がある。たとえば、ウイルスに感染した細胞、ガン細胞、自己の対する抗体を持ってしまった細胞などを、そのまま放置すると、逆に我々の生命が危うくなる。このような細胞は、自らプログラムを起動し、自殺し、他に被害を及ぼさないようにする自己犠牲が必要になる。

  • アポトーシスの対象には、たとえば、オタマジャクシの尾がある。カエルになるときにはオタマジャクシの尾は不要になる。
  • プログラム細胞死(アポトーシス)をコントロールする中枢をミトコンドリアが担っている
  • バクテリアに寿命はない。
    • バクテリアは無限に分裂を繰り返す能力があり、外部からの影響がない限り、死ぬことがない。





コントロールされた細胞の消去
(ギリシャ語でアポトーシス)
  • 地球に生命が誕生して20億年経過したころ、有性生殖する生物が誕生。有性生殖ではオスとメスの遺伝子がランダムに組み合わされる。その中には不具合な組み合わせも誕生する。それを排除するシステムとして、アポローシスが生まれた。
  • キズを持った固体が生存しつづけると「種」が維持できなくなる恐れがある。
    そこで、細胞の1つひとつに死をプログラムした。
    生まれたときに、すでに、細胞の1つひとつに2種類の酵素が組み込まれている。活性酸素などで細胞が傷つくと、酵素の1種類が細胞骨格を切断。もう種類が細胞核に入りDNAを切断する。刻まれたDNAは細かく鳴り小さな袋状(アポトーシス小体)になって細胞内に集まる。それをマクロファージなどが貪食する。そして1日に3000億個の細胞がアポトーシスで自発的に死んでいる。
    DHAを細胞の外へ出さないことで、全体の組織を維持している。
    有性生殖しない細菌などには死はプログラムされていない。




アポトーシスに関連する病気
  • ガン
    • (ガンでやせる)
    • 病気が原因で体の一部に起きた多量の「細胞死」が全身に悪影響を及ぼす。
    • 2014年、東京大学の三浦正幸教授らは、ショウジョウバエを使って、多くの細胞死をキッカケに炎症が全身に広がり、代謝を高めることを突き止めた。
    • エネルギーを浪費しやすくなったハエはやせ細る
    • 研究グループはショウジョウバエの遺伝子をさまざまに操作して実験した。
    • さなぎから成虫になる昆虫では、羽化のときに羽でアポトーシスが起きる。アポトーシスを導く<カスパーゼ>という酵素を機能しない様にすると、ネクローシスが起きた。羽の部分に激しい炎症が起き、細胞の一部がガン化した。詳しく調べると、
    • 羽で起きた炎症は全身に広がった。死んだ細胞から出た成分が異物から体を守る免疫細胞を活性化し、炎症を引き起こす物質を分泌する。
    • これが体液にのって全身に広がって、エネルギー消費を促すタンパク質<FoxO>が活発に働いた。その結果、脂肪体(人間の肝臓に相当する)に蓄えられる脂肪が減ることが分かった。
    • ガン細胞では、ネクローシスが日々起きている。末期のがん患者は食欲不振・体重減少・貧血・脱力感などの「悪液質」という症状に悩まされる。さらに、体内では代謝や内分泌、免疫などに異常がみられる。
    • がん組織で起きるネクローシスを抑えることができれば、悪液質による消耗を軽くできるという。
  • エイズ
  • 劇症肝炎
  • 拒絶反応(臓器移植に伴う)
  • 潰瘍性大腸炎
  • 肺線維症
  • 心不全





アポトーシスの抑制
  • ガン
    白血病
    自己免疫疾患


アポトーシスの促進
  • エイズ
  • 劇症肝炎




セリンプロテアーゼ
  • 2002年、理化学研究所はこれまでとは違うメカニズムで細胞死(アポトーシス)を導く新物質を発見した。痴呆症やパーキンソン病など神経変性疾患の解明・治療に将来つながる基礎的成果。6/28日発売の米科学誌モルキュラー・セルに発表する。
    理研脳科学総合研究センターの高橋良輔チームリーダーらの研究グループは人間の子宮ガン細胞を使った実験で、「セリンプロテアーゼ」と呼ぶタンパク質分解酵素が細胞死の誘導因子になっていることを突き止めた。
  • 分子量36000のこの分解酵素は通常、ミトコンドリアの中にあるが、紫外線などの外部からの刺激によって細胞質内に移動。しばらくすると細胞を丸く縮めて死に導くことが分かった。
    神経変性疾患ガン自己免疫疾患に関与していると言われる細胞死は、これまでカスパーゼ3と呼ぶタンパク質分解酵素が原因と考えれてきた。・・・細胞にアポトーシスの刺激が到来すると、ミトコンドリア外膜の透過性が亢進して、チロクロームCなどのミトコンドリアタンパク質を漏出させる。すると、細胞質に漏れ出たこのタンパク質は、アポトーシスの実行者であるカスパーゼ3という酵素を活性化する。それによってDNA分解酵素の活性が高まり、核の中のDNAの細断化が進む・・・
    活性化したカスパーゼ3が、タンパク質を切断する役割を担い、細胞死を導く仕組みだ。
    カスパーゼ3が核や細胞を細切れにして細胞を死なせるのに対し、セリンプロテアーゼはこうした分断現象が観察されなかった。細胞死するまでにかかる時間にも大きな差が見られた。
    神経変性疾患では、カスパーゼによらない過度の細胞死が原因で痴呆症やパーキンソン病が発病するとの報告がある。






細胞死だけでなく、
細胞増殖や細胞の分化も制御
  • 2009年、東京大学の三浦正幸教授と倉永絵里奈講師らのチームは、プログラムされた細胞死(アポトーシス)を引き起こす酵素が、細胞死だけでなく、細胞増殖や細胞の分化も制御するメカニズムを解明した。
    細胞内でカスパーゼという酵素が強く働くと細胞死が起こるが、弱く働くと細胞の骨格を保ったり増殖したりすることが知られている。ただ、どうして?そのように調節しているのかが不明だった。
    研究チームは、カスパーゼを阻害するタンパク質「DIAP1」が光るようにショウジョウバエを遺伝子組み換えで作製し、細胞が分化していくときの様子を詳しく観察した。
    DIAP1が増えるとカスパーゼが減り細胞は生き延びた。
    DIAP1が少し減るとカスパーゼの働きが弱くなり細胞骨格が保たれる
    DIAP1がほとんど無くなるとカスパーゼが活発に働き細胞死が起きた。
    細胞内でのカスパーゼの働きが著説される様子を観察して解明したのは初めて




神経の形成をうながす
  • 2010年、東京大学の三浦正幸教授らはマウス実験で、細胞死(アポトーシス)を引き起こす遺伝子に、神経の形成をうながす働きがあることを突き止めた。
    神経の発達を促すタンパク質を調整して、正常に発達するように制御する。
    成果は米科学アカデミー紀要(電子版)に掲載。
    三浦教授らはマウスの嗅覚の神経を使い、死刑ができるときに働いている遺伝子を解析した。その結果、タンパク質を分解して細胞を死に導く働きが知られる「カスパーゼ」というタンパク質の遺伝子が活発に働いていた。
    カスパーゼを働かなくしたマウスでは、神経が通常と違う形に発達してしまい、神経同士がつながる部分がうまく形成されないなどの異常が起こった。
    カスパーゼが働いている神経細胞では、神経の成長を促す「セマホリン7A」というタンパク質が切断されていることも分かった。カスパーゼがセマフォリン7Aの量を調節することで、神経が正しく発達するよう制御していると考えられるという。







3つの化学物質
アポトーシスをうながす物質
  • 関西大学の池内俊彦教授と下家浩二准教授は、細胞の自殺(アポトーシス)を促す化学物質を発見した。 という3種類の芳香族化合物で、
  • 自然界に存在する1000倍の濃度の溶液にラットの神経細胞をつけたところ、24時間後に7〜9割の細胞が死滅した。
    これらの化学物質は細胞内の小胞体という器官に作用し、DNA(デオキシリボ核酸)の分解などを促す酵素を発生させて、細胞が死滅したと見ている。






活性酸素
活性酸素によってアポトーシスが誘導される
  • ことを、自然科学研究機構生理学研究所(愛知県岡崎市)の岡田泰伸教授らの研究グループが解明し、2004年4/20付けの米科学アカデミー紀要(電子版)に掲載。






ウイルスが感染した細胞は「自殺」で増殖を防ぎ体守る
細胞が、いくつかのビーズ玉になって崩壊した。
  • 多くのビーズ玉は三日月形の光を放っている、光の元は、凝縮してしまった核。
    エイズウイルス(HIV)に感染した人間のリンパ球(CD細胞)が、HIVを道ずれに自殺した瞬間だ。
  1. ウイルスは、生物の細胞に取り付いて、それを自分を再生産する工場として利用する。しかし、攻撃された細胞も黙ってはいない。ウイルスが感染すると「悪に染まってしまった」とさとり、静かに自殺する。『アポトーシス』の仕組みを作動させる。自分が犠牲になることでウイルスの増殖を防ぎ、体全体を生かそうというのだ。
  2. 細胞に取り付いたウイルスが勝ったときは、細胞を壊して飛び出す。この場合、細胞の成分も飛び散り、周りの組織に炎症を起こす。ところが、成分がビーズ玉のように縮まるアポトーシスでは、そんな迷惑が掛からない。ビーズ玉に閉じこめたDNAは、重要な部分が切断されており、ウイルスの遺伝子も同時に壊れる。そしてこのビーズ玉は、別の細胞に食べ尽くされる。
  3. HIVの他、[インフルエンザ]や[肝炎ウイルス]などに感染した細胞もアポトーシスを起こす。
  4. これに対して、
    [ヘルペスウイルスの一部]や[ガンを起こすウイルス]は、アポトーシスの邪魔をし、自分のゆりかごを守り通す力がある。このように、私たちの体の中ではウイルスとの攻防が日々続いている
“CD細胞は、大切な免疫細胞だ。
  • この細胞がアポトーシスを起こすと、それが裏目に出て免疫の働きが落ち、エイズの発症に繋がる。CD4細胞のアポトーシスを防げばエイズ治療に結びつくかもしれない”と、山口大医学部寄生体学講座の小林信之助教授は言う。

 
  • アポトーシスは、生物の体の形作りや細胞社会の秩序を守るのにかかせない仕組みだ。
    生物の形が出来ていくとき、細胞は普通、かなり多めに増殖して、余分な細胞がアポトーシスで消える。
  • 手は、初めは扇のような形をしているが、決まった細胞が決まった時期に死ぬことで指の形が出来る。
  • オタマジャクシのシッポがなくなるのもアポトーシスだ。
    おとなの体内では、ウイルス感染だけでなく、放射線などでDNAが傷ついた細胞もアポトーシスを起こす。自分自身を敵と誤解するような有害な免疫細胞もアポトーシスで除かれる。
     アポトーシスは、外からの信号で働き出す。おとなの体内で有害な細胞が消える時は、細胞表面のタンパク質が「自殺せよ」との信号を受け取る、積極的な排除だ。ところが、形づくりの現場は、そうではないらしい。“細胞は「共に生きていこう」という信号を出し合っている。発生過程のアポトーシスはこの信号を受け取れなかった細胞が消えることのようだ”と東京理科大学薬学部の田沼靖一教授は言う。形づくりは、細胞がお互いに支え合うことで進む。残酷なことに、その社会から孤立した細胞は生き残れない






2010年、理化学研究所は、細胞死(アポトーシス)に関係する遺伝子の個人差によって、川崎病の発症率が1.4倍に高まることを突き止めたと発表した。
発症率が1.8倍高まる別の遺伝子とともに、川崎病の発症メカニズムの解明や治療法の開発に役立つ成果という。
英科学誌ヒューマンモレキュラジェネティクスに掲載。
川崎病は乳幼児などの原因不明の病気で、発熱や目の充血などの症状が出る。

細胞死の仕組み、動植物で共通
「ミシガン大学などの研究チームは細胞の死を引き起こすメカニズムが動物と植物で共通していることを突き止めた。

リアルタイムで撮影
2011年、東京大学の三浦正幸教授と山口良文助教らは、生きた動物の細胞死が起こる様子をリアルタイムで撮影することに成功した。
特殊な蛍光タンパクなどを使い、マウスで実験した。
頭蓋骨が欠損して脳がむき出しになる外脳症などの病気の発症メカニズムの解明につながる。成果はジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(電子版)に掲載。
細胞が蛍光タンパクを作るように遺伝子操作したマウスの胚を使って実験。
この胚は生きた細胞は黄色に、死んだ細胞は青色に光る。
毎秒数枚の写真を断面状に撮影する「超高速スキャン型共焦点顕微鏡」で胚の変化を調べたところ、胚の細胞の一部が死んでいく様子を観察できた。
胚の状態で細胞死が不活発だと、神経管と呼ばれる空洞部分が閉じこめられるタイミングが遅れ、外脳症や背骨の形成不全である二分脊椎などの先天的な病気を引き起こす。





ガンとアポトーシス
(ガン細胞、低酸素状態で自滅)

「米スタンフォード大のグループは、ガン化した細胞が低酸素状態に晒されると、細胞の自発的な死であるアポトーシスを引き起こすことを見つけ、英科学誌「ネイチャー」最新号に報告した。

ガン抑制遺伝子“P53”が欠けた細胞ではこの機構が働かなくなり、ガンが悪性化すると言う。
抗ガン剤や放射線による治療法が効かなくなる現象も、この機構から説明出来ると言う。」

(フコダインがガン細胞に自殺を促す)(→フコダイン 

(関係するタンパク質を発見)(→テロメア 

DR5(ヒトデスレセプター5)
  • は細胞の自殺減少にかかわるレセプターで、正常な細胞ではほとんど見られない。
    DR5に結合してガン細胞の破壊を狙う薬を開発中。

Fas

2010年、米シカゴ大学と大阪大学の沢田健二郎助教らのチームは、細胞膜にありアポトーシス(細胞死)のスイッチとして働く「Fas」タンパク質が、ガンの発生や増殖に欠かせないことを突き止めた。

Fasは長田重一京都大学教授が発見したアポトーシス関連分子。

ガン細胞ではFasが減少しているという報告があり、ガン細胞が増殖しやすいのはアポトーシスを回避しているからだと考えられてきた。その一方で、Fasが多いとガン患者の生存率が下がるとの報告もある。
Fasがガン抑制と増殖のどちらに関わっているのか詳細は不明だった。
研究チームはまず乳ガンや卵巣ガン、肝臓ガンなどのヒトのガン細胞で実験。

RNA干渉という手法でFasが作れなくすると、ガン細胞が増殖しなくなった。
マウス実験でも同様で、卵巣ガンを発症するマウスなどでFasを働かなくすると、ガンが発生しなくなった。
Fasは、細胞増殖に関わるJNKというタンパク質のスイッチを入れる役割があり、ガンの発生・増殖に不可欠だった。

Fasには従来知られていたアポトーシスを誘導する経路だけでなく、ガン増殖を促す経路も存在し、周辺環境などに応じていずれかのルートが働くと研究チームは考えている





細胞死を起こす酵素を解明
大阪大学医学部の長田重一教授らのグループは、生体内で不必要な細胞を自滅させる「細胞死(アポトーシス)」の引き金となる酵素を解明した。

細胞死の一連の流れを分子レベルでも明らかにした。細胞死は様々な病気と関連しており、新たなガン治療の開発につながると見ている。英科学誌「ネイチャー」の最新号に成果を発表した。

細胞死の引き金となるのは遺伝子の本体のデオキシリボ核酸(DNA)を分解する酵素。
『CAD』と呼ばれ、ネズミの細胞から抽出・精製し、遺伝子の塩基配列屋分子構造を解明した。健康な細胞ではこの酵素の働きが『TCAD』というタンパク質によって抑えられているが、弱った細胞はこのタンパク質が破壊され、酵素が細胞内のDNAを破壊し、細胞死を引き起こす




再灌流障害とアポトーシス(→心筋梗塞


痴呆症を起こす脳細胞死
「痴呆症の一種、遺伝性のアルツハイマー病の原因となる脳の細胞死が起きる仕組みを、田辺製薬創業研究所の今泉和則研究員らが大阪大と共同で解明、英科学誌ネイチャー細胞生物学12月号で発表する。

脳の神経細胞が大量に死んでしまうメカニズム
は従来よく分からなかったが、今泉研究員らは、細胞内の特定の遺伝子異常にストレスが重なると、細胞死が起きることを突き止めた。 



タンパク質の不良品を処理
2011年、京都産業大学の永田和宏教授、九州大学の稲葉謙次特任教授らは細胞内で正しい立体構造にならなかった「不良品」タンパク質を処理する仕組みを明らかにした。
特定の酵素が仲介役を果たしていることがわかった。
成果はモレキュラー・セル(電子版)に掲載。
不良品の処理は、細胞内でタンパク質を作る工場となる小胞体の中で進む。

細胞には不良品タンパク質を見つけると小さく切断し、小胞体の外に運び出して分解する仕組みがある。研究チームはSPrigー8などを使い、不良品タンパク質を切る役割を担う酵素「ERdj5」を分析。不良品を選別する分子や、小胞体の外に運ぶ分子と結合しやすい立体構造であることを見つけた。
酵素はこの構造を生かして不良品の切断だけでなく、選別から細胞外への運搬まで一連の工程を進めていることが分かった。
アルツハイマー病パーキンソン病のメカニズムの解明につながる。





アポトーシスにかかわるタンパク質
  • 2013年、京都大学の長田重一教授らは、細胞が死滅する際、膜の外側に「フォスファチジルセリン」という」リン脂質が移動する点に注目した。
  • この移動に関係する「XKR8」というタンパク質を突き止めた。
  • このタンパク質は、アポトーシスが起きるときに活性化する「カスパーゼ」という酵素に反応することで機能し始めるという。
  • 細胞は、死滅したときに速やかに分解しないと、自己免疫疾患につながる可能性がある。

細胞死をコントロールするタンパク質「Rowuin-2」
  • 2014年、東京大学の一條秀憲教授らは、過剰な細胞死や免疫反応を制御するタンパク質を新たに見つけた。
  • 成果はサイエンス・シグナリング(電子版)に掲載。
  • 体の中で活性酸素が過剰に作られると、細胞やDNAが傷つけられ、細胞死が誘導される。
  • この仕組みは神経変性疾患やアレルギー、炎症といった免疫反応でも共通に起きる現象
  • これまでASK1という神経伝達物質が細胞死や免疫反応を促進することが分かっていた。
  • 研究チームは、このASK1に着目。

  • 約1500個の遺伝子の中からASK1を分解するタンパク質「Rowuin-2」を発見した。
  • 人の細胞を使って詳しく調べると、活性酸素の刺激で活性化したASK1を分解。細胞死を制御していた。

  • また、線虫を使った実験では、免疫反応を調整していることも分かった。
  • このタンパク質を生体内で調整できれば、活性酸素によって導かれる細胞死が関与する神経変性疾患やアレルギー、炎症などの治療薬開発につながる。

がん細胞だけに細胞死を促す遺伝子
  • 2013年、京都大学の斉藤博英・特定准教授らは、特定のタンパク質が結合すると遺伝子を細胞内に放出する分子を開発した。
  • がん細胞にだけ細胞死を促す遺伝子を外部から導入し、タイミングよく放出するといった制御が可能になる。
  • 研究グループが開発した分子は、導入したい遺伝子に結びつけて使う。分子のセンサー部分に特定のタンパク質が結合すると、細胞内に遺伝子が放出される仕組み。
  • タンパク質が結合しなかった場合は、細胞内で自然に分解されるようN分子を設計した。
  • 子宮頸がん細胞を使った実験では、分子に細胞死を誘導する遺伝子をくっつけて性能を調べた。
  • センサー部分は「L7Ae」といったタンパク質にだけ反応するようにした。その結果、L7Aeが存在すると細胞死の割合は2倍に高まった。
  • 成果はネイチャー・コミュニケーションズ(電子版)9/3に掲載。

ヒトの水かきが残らない理由
  • 2014年、東京工業大学の田中幹子准教授らは、動物の手足ができる発生過程で起こる細胞死のメカニズムを突き止めた。
  • ニワトリで実験した。
  • 人間でも発生初期には指の間に水かきがあるが、やがて消えることが知られている。
  • 研究チームは、ニワトリの受精卵から手足ができる際に、細胞死が起こる場所に存在する「AP-1」というタンパク質群に着目。
  • 神経系の細胞死や細胞増殖に関わるタンパク質で、ニワトリには41種類ある。
  • くわしく調べると、「MafB」「cjun」「cFos」という3種類の細胞死に関係していた。
  • 「MafB」は他の2つとそれぞれペアとなって働き、細胞死を引き起こしたり、逆に細胞死を抑えて部位を残していた。
  • 人間にも、AP-1の仲間が50種類以上あることが知られている。





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