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アルツハイマー情報  
アミロイドβ
 
痴呆症
老人性痴呆症





アルツハイマー病
(AD) Alzheimer's disease
  1. Alzheimer's basket cells)=1907年、ドイツの精神科医、A.アルツハイマー博士が初めて報告した病気。
  2. 脳内で特殊なタンパク質異常が起こり、脳内のニューロンが消失する痴呆症
  3. 糖尿病の人は・・・アルツハイマーになりやすい。
  4. アルツハイマー病患者の脳ではタウタンパク質が繊維化して集まり、神経細胞死を招いている。タウタンパク質はすばやく折りたたまれるために、これまでその立体構造の観察が難しかった。
    2009年ドイツのマックスプランク研究所が立体構造の観察に成功した

アルツハイマー病が発症する過程
  1. ベータータンパクが増える。
    • ・ベータータンパクは「中性エンドペプチド(酵素)」が分解する。
      ・患者は、この酵素量が少ない
  2. タウタンパクが増加する「脳脊髄液中で確認できる
  3. 神経細胞死が起きる
  4. アルツハイマー病が発症する






アルツハイマー病の症状
  1. アルツハイマー型痴呆は、脳の中に特殊な変化が起こって次第に脳が萎縮し、ひどい痴呆になってしまう病気。
    • 早い人は40歳代後半に始まり、5年で重症化する。
    • 痴呆症の1種
      1. 早い時期から診断可能
      2. 進行すると家族の顔も分からなくなる
      3. 40歳代からの発症があり、しかも進行が早い
      4. 患者は、紙に立体図形が描けない
  2. ごく初期から嗅覚に異常があらわれる

アルツハイマー病の進行度
  1. 物忘れする:加齢による痴呆は、この段階で止まる。
  2. 自分のことが出来ない。
  3. 徘徊する。
  4. 介護が必要な段階

アルツハイマー病の患者の特徴的な病理現象が2つ。
  • 「老人斑」
    • アミロイドβが神経細胞の外に蓄積したもの。
    • 臨床研究で目立った成果が出ていない。
    • 健常者の脳でもアミロイドβは高度に蓄積しており、蓄積が無いのに認知症になった患者も存在する。
    • “アミロイドβの蓄積とアルツハイマー病の発症はほとんど関係が無い”(米カリフォルニア大学マイケル・ウィナー教授)
  • 「神経原線維変化」
    • 神経細胞の内部にリン酸化したタウたんぱく質が蓄積したもの。
    • 近年、タウたんぱく質の蓄積を画像から診断できる様になった。
    • 2015年、大阪市立大学のグループがヒトのタウたんぱく質遺伝子を導入したマウスを作成。老人斑と神経原線維変化を観察した。







女性に多い
  • 物を置き忘れる。
    顔を見ても名前がなかなか思い出せない。
    50歳を過ぎるとこんなことがたびたび起きる。こんな「ど忘れ」ではなく、脳そのものが萎縮して発病するのがアルツハイマー病だ。
    原因は、脳で記憶を担当する海馬と、情報の整理や論理的な思考を担当する大脳新皮質の神経細胞の死である。この結果、記憶力の低下や方向感覚の喪失、言葉やコミュニケーション能力の低下などの症状が現れる。海馬という重要な場所で神経細胞が減っていけば、新しいことを記憶できなくなり、日常生活に支障を来す。
    アルツハイマー病は65歳以上で急激に発症しやすくなる。米国のアルツハイマー病患者数は約400万人。65歳の全人口に対する患者の比率は4〜6%、75歳で15〜20%、85歳で30〜40%になる。
    わが国の痴呆症患者130万人のうち、少なくとも30万人はアルツハイマー病だ。2010年には、80万人を超えると予測されている。
    そしてこの病気の患者数は、女性が男性の約2倍と多い。
    米デューク大のローズ氏は1992年、19番染色体上にあるアポリポタンンパク質(アポE)を作る遺伝子が、アルツハイマー病の危険因子であることを発見した。
    アポE遺伝子には、塩基配列が異なる
    • 「アポE2」「アポE3」「アポE4」
    がある。
    アポE4を2個持っている男性は、1個持っているか1個も持たない男性に比べ、発症率が極めて高い。女性でアポEを1個でも持っていると、発症率は男性の2個の場合と同じ程度に高まる。アポE4は、男性より女性に危険度の高い因子である。
    カナダのマクギル大のシャーウイン氏は70年代、卵巣を摘出した女性に記憶障害が多発することを報告した。80年代には米マウントシナイ医科大のフィレット氏が、人の認知能力に対する女性ホルモン、エストロゲンの効用を初めて報告した。つまりアルツハイマー病の女性患者に6週間エストロゲンを投与すると、7人中3人で注意力や方向感覚、気分に著しい向上が見られた→「イソフラボン
    南カリフォルニア大のヘンダーソンは90年代初め、エストロゲンにアルツハイマー病の予防効果があることを疫学的に証明した。
    なぜエストロゲンが女性に効くのか、また、男性患者への投与では良い結果が得られていないのは何故か?





アルツハイマー病の診断
  • 2011年、米アルツハイマー病協会とNIH(米国国立衛生研究所)は、診断基準を27年ぶりに改定。従来はすでに認知機能低下の症状が出ているひとだけをアルツハイマー病と診断していた。
    新基準では症状が軽いMCI(軽度認知症障害)や全く発症していない人も、一定の条件を満たせば加えることになった。
    なぜなら、健康な人の4人に1人にアミロイドβが見つかった。
  • アミロイドベータが海馬に溜まると症状が無くとも、萎縮の程度が大きいことが分かってきた。
    アルツハイマー病になる人は、健康な状態のときから、すでに脳の中で病気の進行が始まっている可能性が出てきた。
    症状が出ている段階で、アミロイドβを除去しても神経細胞の死滅を止められない
  1. 初期症状
    • ○職場で手紙の住所や日付を書き間違える。
      ○つじつまが合わない文章を書くようになる。
      ○人の名前を忘れる
      ○ものをしまった場所を忘れる
      ○約束を忘れる
  2. 進行症状
    • ○通勤の道を間違える。
      ○家の中でトイレと台所を間違える。
      ○自分の年齢が分からない。
      ○言葉の最後の数語を反復させる。
      ○1語を反響させるかのように何度も繰り返す。
      ○人形を子供と信じてなでたり、あやす。
      ○食事をしたことを忘れ、食べたばかりなのに“食事はまだ?”と催促する。
      ○乾いた洗濯物を、また洗濯機に入れて洗おうとする。
      ○鏡に映った自分を他人と思って話しかける
  3. 重症化
    • ○人格が変化し、
      ○感情的に不安定になり、
      徘徊したり、
      ○環境に適応出来ずに様々な問題を引き起こし、
      ○ついには精神の荒廃状態に陥り、
      ○言葉を発することも出来なくなり、寝たきりになる。





診断
10分で診断
  • 英ケンブリッジ大のロビンズ教授とサハキアン博士は、アルツハイマー病を早期発見できる新検査法を開発した。コンピューターで患者に複数の異なる画像を連続して見せた後、特定の画像について画面のどの場所に出てきたかを指摘してもらう。わずか10分間の検査時間で、98%の確率で診断できるという。この検査は場所や出来事などの記憶に関係した脳の領域の働きを調べる。アルツハイマー病の患者はこの領域に最初に問題を生じるため、簡単な検査でも高い精度で診断できる


絵で診断
  • 11時10分の状態を○の中に、時計の針で書いてください。というテスト。
  • アルツハイマー病の患者は、正確に描くことができない。


APL1ベータ
  • 2009年、大阪大学の大河内正康講師と武田雅俊教授らのチームが発見した『APL1ベータ』と呼ぶペプチドを手掛かりにすることで、アルツハイマー病の早期診断が可能になると見られている。
    研究チームは、アミロイドベータを作る際に働く2種類の酵素が、脳内にAPL1ベータも作り出していることを突き止めた。脳脊髄液中に含まれるAPL1ベータ量を調べたところ、アルツハイマー病患者や脳脊髄液の採取後にアルツハイマー病を発症した患者では、APL1ベータが増えていた。量と発症とが密接に関係していることも判明。
    健常者やアルツハイマー病でない認知症患者では数値に変化が無かった。


嗅覚検査で診断
  • 2010年、鳥取大学のグループがニオイの検査でアルツハイマー病を見分ける手法を開発した。症状が目立たないごく早期から嗅覚異常が現れることが知られており、これを応用した検査の実用化が急がれている。
  • 鳥取大リサーチアシスタントの神保太樹さん(生体制御学)や浦上克哉教授らのグループが採用したのはヒノキやメントールなど12種類。
  • 認知症の簡易テストで早期アルツハイマー病と診断された早期患者33人(平均年齢80歳)と年齢の近い非患者40人でニオイ検査を実施して比べた。早期患者には脳の画像診断などから病気の有無を確認できた。


原因物質を検査・・・・
ヒト毒性アミロイドβ特異的モノクロナール抗体
  • 2012年、免疫生物研究所はアルツハイマー病の原因とされる物質の検査薬「ヒト毒性アミロイドβ特異的モノクロナール抗体」を発売。
  • アルツハイマー病はアミロイドβと呼ばれるタンパク質が結合し、分子構造が変わることで神経細胞を破壊すると言われている。原因物質として42個のアミノ酸からかる「アミロイドβ42」がある。開発した検査薬を脳細胞組織にたらすとアミロイドβ42の分子構造に反応する。今後、認可取得を目指す。


脳波で早期診断
  • 2013年、東京工業大学発ベンチャーの脳機能研究所は脳波を使ってアルツハイマー病を早期に診断する手法を開発した。
  • 既存の脳波測定装置に21個の電極がついた帽子型の装置を付け、約5分間、脳波を測定する。筑波大学などと共同で約400人の脳波データを調べたところ、数年後に実際にアルツハイマー病を発症した人の86%を検出できた。





検査
血液や脳脊髄液で検査
  • 2011年、免疫生物研究所はアルツハイマー病の新しい検査キットを開発した、
  • 「ヒト血管内皮由来のアミロイド前駆体タンパク質770測定キット」はアルツハイマー患者の脳内血管に現れる「APP770」を測定する。これが特殊な酵素で切断されると、アルツハイマー病を引き起こすと考えられている別のタンパク質に変化するという。


前兆を血液で判断
  • 2014年、国立長寿医療研究センターと島津製作所の田中耕一シニアフェローらのチームが11/11、日本学士院の専門誌に発表。
  • 研究チームは65〜85歳の男女62人の脳の状態をPETで観察し、アミロイドベータの蓄積状況を確認、その後それぞれの血液を分析した。
  • 質量分析装置を使い、従来は検出できなかったアミロイドベータに関連する微量のタンパク質を検出した、
  • これまでアミロイドベータの蓄積を調べるには高額な費用がかかるPETや、脊髄に針を刺して採取した髄液を分析するしかなかった。
  • 田中氏は“分析に必要な血液は0.5cc程度、将来的には健康診断項目にしていきたい”と語る。判定精度は9割。





アルツハイマー病の西洋薬
  1. アリセプト」海外38カ国で発売。
    • アリセプト錠3mg,同錠5mg,同細粒0.5%(エーザイ)
  2. 「ドネペジル」
  3. 「ガラタミン」
    • オーストリアの医薬品メーカー、サノケミア(ウィーン)が開発したアルツハイマー治療薬『ガラタミン』が急速に普及している。2001年夏にはFDA(米食品医薬品局)から販売・製造承認を取得。本格的に市販を開始。
      アルツハイマー病になると脳神経細胞間の情報伝達を担う物質のアセチルコリンという物質が減り、記憶力などに障害が出る。ガラタミンはアセチルコリンを分解してしまう酵素のアセチルコリンエステラーゼの働きを阻害。さらに細胞のアセチルコリン分泌を促すニコチン受容体と呼ばれる部分の働きを活発化する作用もあり、症状の進行を遅らせる効果もある。すでに市販されているエーザイの『アリセプト』とノバルティスの『エクセロン』の2種類は、アセチルコリン分解を阻害する働きはあるが、ニコチン受容体の調節作用はないという。
      ガラタミンは<レミニール>という商品名発売、
      老人が術後に罹りやすい「譫妄」にも効果があることが分かっており、適応症を拡大している
  4. レミニール(一般名:ガランタミン)
    • 2011年3月発売。神経細胞の伝達物資の1つ、アセチルコリンを壊す酵素の阻害剤として働く。アリセプトは記憶に関連する脳内物質「アセチルコリン」の分解を抑える。レミニールはこの作用に加え、アセチルコリンが結合する細胞受容体を活性化し、神経伝達機能を強める。
  5. メマリー(一般名:メマンチン)
    • 2011年発売。アセチルコリンとは別の神経伝達物質であるグルタミン酸が神経細胞から過剰に出て、神経細胞が死滅するのを防ぐ。
      「NMDA受容体拮抗薬」と呼ばれる。神経伝達に関連する細胞のNMDA受容体に結合し、NMDA受容体からカルシウムが過剰に細胞に流入するのを防ぐ。
      アルツハイマー病が発症した場合は細胞内の「NMDA受容体」が活性化する。そうするとカルシウムイオンが細胞内へ過剰に流入し、その影響で神経細胞が傷つく。さらに、持続的な電気信号(シナプティックノイズ)が発生し、記憶を形成する神経伝達物質をかくすことがある。メマルーにはNMDA受容体の拮抗作用があり、カルシウムイオンの流入を抑えて神経細胞を保護する。また、アリセプトと同時に服用できる
    • (記憶力向上)
    • 2014年、東京農業大学の喜田聡教授らは「メマンチン」でマウスが空間を記憶する力が高まったとする実験結果をまとめた。
  6. (アポモルフィン)・・・未承認薬
    • 2011年、国内では未承認のパーキンソン病治療薬「アポモルフィン」が、アルツハイマー病の現任とされる「アミロイドベータ」(タンパク質)の分解を促進し、記憶障害を改善させることを、九州大大学院の大八木保政准教授らのグループがマウス実験で明らかにした。
      研究では、遺伝性アルツハイマー病のマウスにアポモルフィンを1ヶ月に5回皮下注射。水槽を使った「水迷路」試験で、注射しなかったマウスに比べゴール位置の記憶力が明確に改善した。
  7. 抗ウイルス薬・・・アルツハイマー病の進行を遅らせる
    • 2012年、英マンチェスター大学のルース・アツハキ教授らは、ヘルペスウイルスの治療に使う抗ウイルス薬がアルツハイマー病の進行を遅らせる可能性を発見。
      HSV1(単純ヘルペスウイルス1型)がアルツハイマー病特有の「アミロイド斑」と「神経原繊維変化」をそれぞれ引き起こす「アミドロイドベータ」(Aβ)と「異常リン酸化タウ」(P-tau)と呼ぶ2つの関連タンパク質の蓄積の原因であることを立証。アシクロビルと他の2種類の抗ウイルス薬でHSV1に感染した細胞を処理するとAβとP-tauの蓄積が減少し、HSV1自体の増殖も減少した。
      www.manchester.ac.uk.









アルツハイマー病を分類
  • 2013年、アルツハイマー病患者にアミロイドβが神経細胞内に蓄積するタイプと、細胞外にたまるタイプがあることを井上治久・京都大学准教授らの研究チームが見つけた。
  • 遺伝性と原因不明の患者それぞれで見つかった。
  • アミロイドβによる細胞死を防ぐのに効果があるDHAは低濃度では細胞の生存率が高まったが高濃度では悪影響を及ぼした。






運動療法・・・・食事より効果がある
  • 2012年、アルルハイマー病の記憶障害の改善には、食事療法よりも運動療法の方が効果が大きいことを京都大学の木下彩栄教授のグループが実験で明らかにした。
    アルツハイマー病はタンパク質「アミロイドベータ」が脳内に蓄積して神経細胞に障害を与えることが一因とされる。マウスに高脂肪のエサを与えると記憶力が悪化し、アミロイドベータが多く蓄積するとの報告がある。
    木下教授は“高脂肪食でも、運動をすればアルツハイマー病を防ぎやすく、進行も抑えやすい”と話している。
    遺伝子操作でアルツハイマー病にしたマウスに薬5ヶ月間、脂肪分60%という高脂肪のエサを与え続け、後半約2ヵ月半は回し車で運動させた。実験では、マウスの記憶力を確かめるため、あらかじめ覚えさせておいた水槽の中のゴールへ泳いで到達できる時間を測った。
    運動をしなかった高脂肪食マウスが約35秒かかったのに対し、高脂肪食で運動したマウスは約16秒だった。運動させずに脂肪分10%の不通のエサを食べたマウスは約25秒、運動と普通のエサを組み合わせたマウスは約17秒だった。
    また運動をした高脂肪食マウスは、アミロイドベータが、運動しなかった高脂肪食マウスに比べて約50%減り、運動と普通のエサを組み合わせたマウスと同じだった。





APP仮説
  • もともとアミロイドβを生み出すのは脳内の「APP」という物質。
  • APPはアミロイドβと脳神経に悪影響を与えない、タンパク質が一体化したもので、このタンパク質がアミロイドβの動きを封じる。
  • ところが、βセクレターゼとγセクレターゼがはさみのように、このタンパク質との結合部(2カ所)を切り取り、アミロイドβができあがる。
  • この仮説から
  • (1)βセクレターゼを対象に米メルクが「BACE阻害薬」を開発。8割の健常者で、髄液中のアミロイドβが減少した。
  • (2)γセクレターゼを対象に、東大発ベンチャー「ペプチドリーム」がアプローチしている。





薬効を簡易判定
  • 2010年、大阪大学の大河内正康講師らは、アルツハイマー病の治療薬候補の効果を、リアルタイムで定量的に調べる簡便な手法を開発した。
    アミロイドβが脳内に蓄積すると神経細胞が死滅し、物忘れや思考力低下などを招く。研究チームはアミロイドベータを作る際に働く酵素が別のペプチド「APL1β」も作ることに注目。脳内に蓄積しないこの物質の脳脊髄液中に占める割合の変化と病気との進行が一致した。
    ヒト脳神経細胞の培養実験では、アルツハイマー病を招くタイプのアミロイドβが作られる割合が高いと、それに比例してAPL1βの割合も高まった。
    滋賀医科大学の西村正樹准教授と協力し、カニクイザルに治療薬候補を投与すると、脳脊髄液中のAPL1βの割合が減った。
    新たに作られるアミロイドβの割合が下がったと考えられる

イネでワクチン
  1. アルツハイマー病の予防のために「食べるワクチン」が、農業・食品産業技術総合研究機構の東北農業研究センター(盛岡市)で開発。
    遺伝子技術を使い、イネに原因物質であるタンパク質「アミロイドベータ」を組み込んである。精米して食べると体内にアミロイドベーターに対する抗体ができる。目指すのは、人間の体が持つ免疫反応をそのまま使い、抗体が体内のアミロイドベーターを次々に破壊して、病の発症を防ぐ仕組みだ。
    研究に参加するのは東京大学の石浦章一教授と東北農業研究センターの共同チーム。
    すでに遺伝子組み換え技術でピーマンをマウスに食べさせる実験で、記憶障害や異常行動を抑える結果を出している
  2. 国立療養所中部病院長寿医療研究センター(愛知県大府市)の原英夫研究員らのグループが2003年6/16、副作用の少ないワクチン(飲むタイプ)を開発したと発表。
    マウスを使った実験では副作用が無く、、半年に1回の投与で効果が持続する





【民間療法】 ○ガラナ
ミネラル
食事療法 サバ
色彩療法 ピンク色
  • 2010年、広島医療センターの片山禎夫・認知機能疾患科医長とシャープは、アルツハイマー病患者にとって最も「元気が出る」証明の色はピンク色であるとの研究成果をまとめた。研究に使ったのは、シャープが開発した13色に変化する発光ダイオード照明装置。アルツハイマー病患者37人と患者家族37人を対象にテスト
【宝石療法】 [パイライト]




痴呆症」「老人性痴呆症」「アポトーシス」「足なえ病」「狂牛病
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