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分子標的薬



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分子標的薬
分子標的薬はがんの増殖に関わる特定の分子を狙い撃ちするタイプの抗がん剤。


抗体医薬
  • 抗体医薬は注射しか投与方法がない。
    抗体医薬は細胞表面の標的に結合し効果を示す古典的な薬だ。2007年現在、世界中で23種類の抗体医薬が商業化され、米国では160種類が臨床試験中だ。
    乳ガン『ハーセプチン』(一般名:トラスツズマブ)
    大腸ガン『アバスチン』


低分子標的医薬
  • ・標的医薬の第二世代
  • ・化学合成できるので製造コストが安い。
    ・経口投与が可能
  • 「イレッサ」「グリベック」
  • ・H3B-6527(エーザイ)
    • 肝細胞がん患者の体内で分泌されるタンパク質「FGF19」が健常者に比べて多いことに着目。FGF19は大腸や小腸で作られ、血液によって肝臓などに運ばれ受容体と結合し、胆汁酸の代謝を制御する機能を持っている。
    • 通常は大腸などでしか作られないが、がん細胞は自らFGF19を生み出す。
    • 6527はFGF19の代わりにガン細胞の受容体に結びつくことでガン細胞の働きを阻害する。






低分子化合物
一般名 商品名 標的分子 適応 参考
アキシチニブ インライタ VEGF1,2,3 腎細胞ガン






イマチニブ グリベック BCR-Abl
TKl
慢性骨髄性白血病
消化管間質腫瘍
エルロチニブ タルセバ EGFR 非小細胞肺ガン
クリゾチニブ ザーコリ ALK 非小細胞肺ガン
ゲフィチニブ イレッサ EGFR 非小細胞肺ガン
スニチニブ スーテント FLT3
PDGFR
VEGFR
RET
消化管間質腫瘍
腎細胞ガン
ソラフェニブ ネクサバール VEGFR
PDGFR
VEGFR
RET
腎細胞ガン
肝細胞ガン
ダサチニブ スプリセル BCR-Abl
Src
慢性骨髄性白血病
ニロチニブ タシグナ Bcr-Abl 慢性骨髄性白血病
ラバチニブ タイケルプ EGFR
HEB2
乳ガン
エベロリムス アフィニトール mTOR 腎細胞ガン mTOR
阻害剤
テムシロリムス トーリセル mTOR 腎細胞ガン
ボルテゾミブ ベルケイド プロテアソーム 多発性骨髄腫 プロテアソーム
阻害剤





適応症 商品名 標的
慢性骨髄性白血病 [グリベック] Bcr-Ab1チロシンキナーゼ、
c-kit
[スプリセル] Bcr-Ab1チロシンキナーゼ、
Src
薬剤耐性骨髄性白血病 [タシグナ] 変異型Bcr-Ab1チロシンキナーゼ
肺ガン [イレッサ] EGF-R1キナーゼ
膵臓ガン [タルセバ] EGF-R1キナーゼ
進行性腎細胞ガン [ネクサルバール] RAFキナーゼ、
VEGFR-2、
VEGFR-3 、
VEGFR-1 、
PDGFR-b、
KIT、FLT-3
[トリセル] mTOR
進行性腎細胞ガン
消化管間質腫瘍
[スニチブ] 80種以上の受容体キナーゼ
Her2陽性乳ガン [タイカープ] EGF-R1キナーゼ
EGF-R2 キナーゼ
低分子標的医薬・・・日経バイオ年鑑2008より




一般名 商品名 標的分子 適応 参考
セツキシマブ アービタックス EGFR 結腸ガン
直腸ガン
シグナル伝達を阻害
デノスマブ ランマーク RANKL 多発性骨髄腫
固形がんの骨転移
トラスツマブ ハーセプチン HER2 乳ガン
パニツブマブ ベクティビックス EGFR 結腸ガン
直腸ガン
ベバシズマブ アバスチン VEGF 結腸ガン
直腸ガン
非小細胞肺ガン
モガムリズマブ ポテリジオ CCR4 成人T細胞白血病リンパ腫
リツキシマブ リツキサン CD20 悪性リンパ腫 シグナル伝達を阻害
細胞死を誘導
補体が活性





一般名 商品名 適応 標的分子/参考
イブリツモマブチウキタセン ゼヴァリンイットリウム 悪性リンパ腫 放射線標識
CD20


坑CD20抗体に、放射性物質90Y(イットリウム)または111in(インジウム)を結合させた薬剤
ゲムツズマブオゾカマイシン マイロターグ 急性骨髄性白血病 CD33

坑CD30抗体に、抗ガン剤「カリケアマイシン」を結合させた薬剤






チロシンキナーゼ阻害薬 イマチニブメシル酸塩 グリベック
エルロチニブ塩酸塩 タルセバ
ゲフィニティブ イレッサ
ニロチニブ塩酸塩水和物 タシグナ
マルチキナーゼ阻害薬 スニチニブリンゴ酸塩 スーテント
ソラフェニブトシル酸塩 ネクサバール
ラバチニブトシル酸塩 タイケルプ
レチノイド タミバロテン アムノレイク
トレチノイン ベサノイド
m-TOR阻害薬 エベロリムス アフィニトール
IMiDs
(Immunomodulatory drugs)
免疫調整薬
サリドマイド サレド







タルセバ・・・非小細胞肺ガンに
  1. 2012年、非小細胞肺ガン治療に最初に使う薬として適用拡大を申請。
    タルセバはがんの増殖に関わるタンパク質である上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する薬剤。
    肺ガンの耐性)
    2012年、米カリフォルニア大学サンフランシスコ校のグループは、肺ガンの約8割を占める非小細胞肺ガンで、抗ガン剤が効かなくなる仕組みの一端を明らかにした。
    薬剤に耐性を持ったガン組織では、AXLキナーゼという酵素が多く出ていることが分かった。
    AXLキナーゼが働かないような薬剤を使えば、抗ガン剤の効果が回復することをマウス実験で確認した。
    非小細胞ガンの治療薬の1つであるエルロチニブ(タルセバ)を使って実験した。





ハーセプチン
  1. 抗体を人工的に作りだして薬として投与する医薬品。体の中に入った異物(抗原)を認識して、それに結びつくタンパク質を抗体と呼ぶ。抗体は体を守る免疫システムの最前線を担う役割を持つ。通常は病気にかかると体内に自然に抗体が出来る。
    特定の細胞や細菌をねらって攻撃することが出来るため、効果が高く副作用が少ない。抗体自体がねらった細胞に結びついて効果を発揮するタイプのほか、既存のの抗ガン剤などに抗体をくっつけて、効果的に患部に薬剤を送り届ける薬剤が考案されている。
    スイスの医薬大手のロシュが、乳ガンに効果を持つ抗体医薬品『ハーセプチン』を実用化した。生産には通常、遺伝仕組み換えしたマウス細胞を使うが、ヒト由来の遺伝子比率を高めて、いかに「異物」ではない抗体を作るかが課題。
    2000年協和発酵が開発。
    ※免疫に関係するタンパク質である抗体を薬に利用する「抗体医薬」の開発が本格化している。難病の治療や副作用の低減につながると期待されている。
    協和発酵は抗体に含まれる糖の構造を工夫、ガン細胞などを攻撃する力を従来の100〜1000倍に高めた。特定の病気の治療薬ではなく、幅広く各種の抗体医薬に応用できるのが特徴だ。「この技術を核に他社と戦略的な提携をすすめる」と土井内徹専務は話す。
    同社は抗体医薬を医薬品事業の将来の柱と位置づける。販売中の抗体医薬は現段階でゼロにもかかわらず2011年3月期に医薬品事業全体は売上げ3000億円を計画、この1/3は抗体医薬を中心とするタンパク質利用医薬品で占める見通しだ。
    中外製薬はリウマチなどの治療に使う抗体医薬の臨床試験を実施中。人体内に元からある抗体により近い構造の抗体を作る技術を確立したキリンビールも抗体医薬を医薬品事業の柱に育成する。
    本来、抗体は体内に細菌など異物があると自然に作られ、その構造によって特定の細胞やタンパク質とだけ結合する。この性質を利用する抗体医薬は人工的に抗体を生産して患者に投与、免疫細胞を患部へ誘導したり、抗ガン剤などを患部に集めたりして治療する。
    先行するスイスの医薬大手ロシュが米国で1998年、日本で2001年に発売した乳ガン治療の抗体医薬「ハーセプチン」の売り上げは、子会社の米ジェネンチク(カリフォルニア州)を含め全世界で2000年に約400億円になっている。
  2. 2010年、欧州がん組織は、ヒト上皮成長因子(HER)2遺伝子が陽性の転移性乳ガン患者には、生存率向上に有効であると指摘。
    研究チームは1985年〜1990年までと、2000年〜2004年までの4年間で、HER2遺伝子陽性で比較的進行した転移性乳ガン患者約560人を対象に追跡調査した。
    トラスツズマブ(ハーセプチン)を投与した患者の生存期間は22ヶ月だったのに対し、投与しなかった患者は10ヶ月だった。
  3. (効くかどうか事前に調べる)
    2012年、バイオ技術を駆使して開発されたハーセプチンは、遺伝子「HER2」が活発に働く乳ガン患者を対象にした治療薬。
    薬代金が高く、健康保険を使っても月額5万〜7万円必要。
    京都大学の医学部の戸井雅和教授や佐治重衡特定准教授、佐藤史顕特定講師らは、乳ガン周辺の細胞を採取し、遺伝子の断片を35種類調べると、ハーセプチン(トラスツズマブ)が効くかどうか判別できる手法を開発した。










アレセンサ
治験でがん縮小・・・9割
  • これまで融合遺伝子は肺ガン の原因だとはみられていなかった。
  • アレセンサは融合遺伝子を持つ肺ガン患者に治験で投与すると劇的に効いた。
  • 融合遺伝子による肺ガンは、肺ガン全体の4〜5%にすぎないが、9割強で腫瘍が縮小した。
  • 融合遺伝子とは通常、離れた位置にある2つの遺伝子がくっついたもの。
    1. 「EML4遺伝子」
    2. 「ALK遺伝子」
  • この2つの遺伝子が融合すると「EML4-ALK遺伝子」となり、これがATP(アデノシン三リン酸)と結合すると、ガン細胞を増殖させる指示を出し続ける。
  • 「EML4-ALK遺伝子」(融合遺伝子)が肺ガンを引き起こすと指摘したのは東京大学の間野博行教授。融合遺伝子は血液ガンの原因になる報告があったが、固形ガンには無関係というのが通説だった。
  • アレセンサ(一般名:アレクチニブ)の創薬を主導したのが坂本洋・中外製薬主任研究員。





EGFRに結びついて、ガン細胞を攻撃する
  • 2009年、バイオベンチャーのアップストリーム・インフィニティは、ガン細胞を標的に攻撃する抗体医薬を開発する。
    特殊な製造設備が不要なため、低コストで生産できる。
    2011年に臨床試験を始める予定。
    ガン細胞の表面には、ガンの増殖にかかわっている『EGFR』というタンパク質がある。
    新薬候補物質はEGFRに結びついて、ガン細胞を攻撃する。EGFRにくっつくペプチドと、ガンの細胞膜を破壊するペプチドの2種類を組み合わせた。
    通常、2種類のペプチドを組み合わせると、それぞれが持つ機能が失われてしまうことが多い。それぞれの機能を保つ技術は、同社の顧問を務める川上浩司・京都大学教授が特許出願している。
    ペプチドは原料を化学反応させて医薬品を製造する化学合成の手法でつくる。
    開発中の薬剤は、特定の分子の結合して直接破壊することで、効き目が高く副作用が少ない、分子標的薬の一種。





ガン細胞にだけ目印
・・・分子標的薬の効果を高める
  • 2010年、慶應義塾大学の鈴木孝治教授らは、ガン細胞にだけ目印をつける技術を開発した。
  • ガン組織に遺伝子を混ぜた薬剤を注ぎ、ガン細胞の表面だけに特定のタンパク質が現れるようにする。
  • 新薬でねらい撃てば、治療の副作用を減らせる。
  • 国際会議「Pacifichem2010」で発表。
  • 新技術はタンパク質分子をたよりにガンを見分ける「分子標的薬」の効果を高める。
  • 研究チームはガン細胞で「テロメラーゼ」とよぶタンパク質ができる仕組みに着目。
  • テロメラーゼができるのと同時に「HTP」というタンパク質が作られるように遺伝子に細工する。
  • 普通の正常な細胞はテロメラーゼが無いので、HTPもできない。
  • ガン細胞の表面だけにHTPが現れて、目印になるという。
  • 実験では肺ガンと子宮頸ガン、腎臓ガンの細胞それぞれに、細い管を使い遺伝子の入った薬剤を注入。顕微鏡で観察したところ、細胞の表面にHTPのタンパク質ができた。
  • 実際に人のガンに投与するときには、薬剤と同時に超音波を当てると細胞内に遺伝子が入るという、





エベロリムス
  • ガンを狙い撃ちにする分子標的薬の1つ。
  • ガン細胞に含まれるタンパク質「mTOR」と結合し、ガン細胞の増殖を抑える。
  • ガン細胞は血管内皮増殖因子(VEGF)という成分を生み出し、これが血管の伸長を促す働きがある。
  • 伸長した血管は、ガン細胞の方へたぐり寄せられ、ガンの増殖に必要な栄養分を供給する。
  • エベロリムスはmTORと結合し、VEGFの産生を止める。
  • 血管がガンに届きにくくなり、栄養分の補給路を断つことでガン細胞も増殖を抑える。





チェック
抗体医薬
核酸医薬

ガン幹細胞
副作用









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