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エクソソーム


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エクソソーム
1983年に発見された。
当時は、単に脂肪内で不要になった物質を細胞外へ運び出しているとみられていた。


2015年、
多くのガンが放出するエクソソームは、脂質の膜でできた直径50〜100ナノbの微小なカプセル。
このカプセルは細胞内の不要な老廃物などを袋に詰めて外に運び出すためのゴミ袋だと見られていた。


2007年、
スウェーデンのグループがエクソソームの中に大量のRNAがあることを発見した。

2010年、
落合孝広・国立がんセンター研究所の主任分野長が、エクソソームが細胞同士の情報伝達の役割を担っていることを解明。




2000年後半、情報の「運び役」であることを米国のグループが突き止めた。
  • ガン細胞だけで無く、正常な細胞も出している。
  • カプセル状の微粒子・・・直径数十ナノb。
  • 血液や唾液、尿などの体液に存在する。
  • 直径40〜150ナノbの小胞で、細胞が放出する。
  • エクソソームの内部に遺伝子の働きを調節するマイクロRNAが入っており、離れた細胞同士で情報伝達していることが分かってきた。
  • ガン細胞は転移先にエクソソームを送り込むことが確認されている。



(構造)
  • マイクロRNAと呼ぶRNAの断片やタンパク質を含み、それらを脂質の二重膜で覆う構造

(役目)
  • 細胞の間を行き来することで遺伝や免疫に関する情報を伝達する役目を担っている。



マイクロRNAは
  • ガンの転移を考える際のカギとなる
  • 正常な細胞に入り込み「死のメッセージ」を送り、受け取った正常細胞をアポトーシス(細胞死)させてしまう。







がん転移の元凶はエクソソームだった
エクソソームに抗ガン剤を入れて死滅させる

2015年、大阪府立大学・武庫川女子大のチームが実験成功。

体内で細胞間のタンパク質輸送などを担う情報伝達物資「エクソソーム」に抗ガン剤を入れて、ガン細胞に大量に送り込んで効果的に死滅させることに成功。
チームによると、

エクソソームは脂質の膜などでできている風船状の物質。
  • ・ほぼすべての細胞が情報伝達のために分泌している。
  • ・血液や唾液に多く含まれる。
  • ・大きさは100ナノb程度。
  • ・薬物などを細胞内に送り込む手段として注目されるが、いかに効率よく細胞内に取り込ませ、薬を放出させるかが課題。




乳がんの脳への転移
国立がん研究センターの落合孝広・分子細胞治療研究分野長は、エクソソームが乳がんの脳転移に関わっていることを解明。


脳の血管は通常、お互いにしっかりつながって壁を作り、ウイルスや異物が脳内に入るのを防いでいる。

バリアーになっている細胞の壁を実験的に作り、転移した乳がん細胞を加えて変化を調べた。その結果、乳がん細胞が出すエクソソームに入っているマイクロRNAが細胞の間にすき間を作り、バリアー機能を失わせることが分かった。

乳がんは比較的治りやすいガンとされてきた。ところが、通常なら異物が侵入するはずがない脳への転移の比率が全体の4割を占める。なぜか?

脳には血液脳関門という強固なバリアーがある。ところが、ガン細胞は脳関門を突破できるのである。
その答えが、乳がんが出すエクソソームだった。
乳がん発のエクソソームに由来するマイクロRNAが強固な血液脳関門に穴を開けていた。
脳関門のゲートの骨格はアクチンというタンパク質で形成されており、通常、ガン細胞は侵入できない。ところが、アクチンはコフィリンというタンパク質には弱い。接近されると分解され“グニャグニャに柔らかくなってしまう”
それを防ぐために、通常は、「PDPK1」というタンパク質がアクチンを守っている。
ところが、乳がん発のエクソソームに由来するマイクロRNAがPDPK1を排除してしまう。
コフィリンによってゲートはグニャグニャになり、そのすき間からガン細胞が侵入する。




血管新生 に関与
大屋敷純子・東京医科大学教授らは、がん細胞が栄養を新たな血管をつくる「血管新生」にエクソソームが関与していることを動物実験で突き止めた。

多発性骨髄腫(骨のがん)は、進行すると骨髄の中で酸素不足に陥るが、増殖を続ける。

この低酸素状態で培養したところ。普通に培養した場合に比べ2倍のエクソソームを放出した。

マウスに皮下注射したところ、注射した部分で血管新生が進むことを確認。


エクソソームの中に入っている遺伝情報物質のRNAの小さな断片「マイクロRNA」が血管の内側の細胞に作用し、血管新生を促していた。

ガン細胞は低酸素状態になると、必要な酸素を得るためにエクソソームを放出し、血管新生を促しているとみられる。







ステージTで発見 (公益財団法人がん研究会)
  • 肺がんの早期発見
    • がん研究会、
    • 55%を発見
    スキルス胃がん
    • ガン細胞が固まらずに散らばる胃がん
    • 60%を発見

卵巣ガンを罹患した人に腹膜にガンが転移する
ケースが多いが、これもエクソソームの仕業だった。

卵巣が出すエクソソームを腹膜中皮細胞にかけると、細胞が死ぬことが分かった。“顕微鏡で見たら腹膜にボコボコ穴があいていた”(落合孝広・国立がんセンター研究所主任分野長)
穴はガン細胞転移の足場となってしまう。




ガン治療に
2016年、体内の細胞が放出するエクソソームという小胞を、体外で増やしてガン治療に使う研究が進む。
  • ガンを攻撃する免疫の活性化(新山手病院)
  • ガンの転移や増殖を抑制(三重大学)

結核予防会・新山手病院病院の小山義之室長、大阪府立大学の稲葉俊夫教授らは、

患者の腹水などから取り出したガン細胞に、結核菌の抗原の遺伝子を入れる。

このガン細胞が放出するエクソソームを血中に投与すると、免疫細胞に指示を出す樹状細胞に取り込まれる。

ガン細胞の抗原だけを樹状細胞に入れても免疫は向上しないが、結核菌の抗原を一緒に加えることで向上し、腫瘍に対する攻撃性が高まる。

5年以内の臨床研究を目指す。


三重大学の珠玖洋教授と瀬尾尚宏講師らは、

ガン細胞を攻撃するT細胞が腫瘍の中に入ると多くのエクソソームを放出する現象に着目。

このエクソソームが腫瘍の間質という組織に取り込まれることが分かった。

間質は腫瘍の増殖やガン細胞の浸潤転移に関わるため、間質を叩くことでガンの悪化を抑えられる。

研究グループはマウスに皮膚がんと肉腫の腫瘍を移植。

ガン細胞に対して、強力に攻撃する「CD8陽性t細胞」から抽出したエクソソームを投与した。

2週間後には腫瘍内でマーカータンパク質が無くなっていた。




エクソソームに(善玉)と(悪玉)
(悪玉)→エクソソームががん転移の元凶とする。
  • 落合孝広・国立がんセンターが研究を進める


(善玉)→T細胞から取ったエクソソームはガンを抑える。
  • 三重大学大学院医学系研究科の珠玖(しく)洋教授と瀬尾尚宏特任講師。

2015年、転移性の高いガン細胞をマウスの皮膚に移植し、そこへT細胞から取ったエクソソームを振りかけたところ、ガンが移植した場所の周辺に広がる「浸潤」がゼロだった。つまり、ガンの転移の兆候が見られなかった。

これに反し、T細胞が生んだエクソソームを振りかけなかったマウスは50%が浸潤した。

さらに、マウスをしばらく放置し、観察し、「転移」が起きるかどうかを調べたところ、エクソソームを振りかけたマウスでは肺への転移が1カ所確認されただけだった。

善玉エクソソームは、ガン細胞本体を直接攻撃せず、ガン細胞の周辺にある「間葉系幹細胞」を破壊していた。

  • 間葉系幹細胞はガン細胞の近くにいて、ガン細胞を活性化させる役割を果たしている。
    a タンパク質などをガン細胞に送ったり、刺激しながらガン細胞をサポートしている。
    b 新しい血管(新生血管)を引き寄せたり
    c ガン細胞の増殖スイッチを押したりする
    d ガンの転移にも関わる。


エクソソームに含まれる何千種類ものマイクロRNAを調べたところ、間葉系幹細胞を死滅させる作用を持つマイクロRNAが、2種類見つかった。





チェック
ガン」・ガンの転移
悪性腫瘍のリンパ節転移
首のシコリ」「PET」「MRI










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