ガンの転移/転移ガンと漢方薬/

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ガンの転移（転移ガン）

＞病名・症状＞ガン転移（転移ガン）

関連情報	「悪性腫瘍のリンパ節転移」「ガン」「腰が痛い」「リンパ腫」「紫斑病」「首のシコリ」「ノドがつまるか感じ」「アルコール」「活性酸素」「有機ゲルマニウム」「サメ軟骨」「霊芝」「スクアレン」「紅参」「ＳＯＤ」

骨への転移	・首の横にシコリ。首が痛い。リベロマイシンＡ・理化学研究所は、骨へのガン転移を抑える物質を見つけた。土壌中の微生物が作り出す物質で、骨を壊す破骨細胞を抑える。動物実験で効果を確認した。川谷誠基礎科学特別研究員らの研究成果。土壌中の放線菌が作る『リベロマイシンＡ』という物質の作用を調べた。この物質が骨粗鬆症に有効であることは理研で確認済み。ガンが転移しやすいモデルマウスの尾に、人の肺ガンを移植し、リベロマイシンＡを投与した。１ヵ月後にレントゲン写真で確認したところ、肝臓や肺には転移したが、骨には転移していなかった。また、骨折も見られなかった。骨の切片を調べると、破骨細胞が消えていた。ガンは骨へ転移する際に破骨細胞を活発化させて骨を破壊し、増殖するための足場を作る。さらに破骨細胞ががんの増殖を促し、ガンが大きくなる。この循環を断つことでガン転移を予防できる
脳に転移	脳に転移して起こる手足の麻痺などの症状を、頭部を切開すること無しに２時間ほどの治療で抑えられるのが放射線治療装置『ガンマナイフ』だ。放射線の一種、ガンマ線をメス代わりに使い、コンピューター制御でガンをわずか０.１mmで狙い撃つ。東京女子医科大学の林基弘助手は「手術後に体調を崩すのはまれ。日帰り手術を徐々に増やしている」と語る。ただ、林助手らは国内に４５台設置された装置の精度管理に力を入れている。どんなに装置が高性能でも、使う人間が設定を間違えると大事故につながる。「勉強会を開き、知識と技術の普及に努めるしかない」
肺への転移	（S100A8）（S100A9）丸義朗東京女子医科大学教授と東京大学の共同研究グループは、消化器などに最初に発生したガン細胞が、血管を通じて肺に転移するときに不可欠なタンパク質２種類を、マウス実験で突き止めた。このタンパク質の働きを抑える中和抗体を患者に投与すれば、肺への転移をさまたげられる可能性がある。成果は2006年11/27ネイチャー・セルバイオロジー電子版に掲載。胃などに最初のガンが発生すると、ガン細胞が分泌する物質の働きによって、肺で『S100A8』『S100A9』というタンパク質が異常に多く作られるようになる。すると、タンパク質の異常発生に対処するため、血液中の『骨髄球系細胞』という免疫細胞が肺に向かう。最初に現れたガン細胞は、この免疫細胞の移動を利用して血管を通り、肺へ向かい転移する事が分かった。
転移遺伝子	米ハワードヒューズ医学研究所の研究グループは、結腸ガンや直腸ガンの転移にかかわる遺伝子を突き止めた。転移性のガンで働きが高まる酵素の遺伝子で、この働きを抑える化合物が見つかれば有効な抗ガン剤になると期待される。肝臓へ転移したヒトのガン組織をしらべたところ、ＰＲＬ-3という遺伝子が作る酵素のはたらきが、正常な組織や初期のガン組織よりも高まっていた。結腸や直腸のガン化に関する遺伝子は知られているが、転移に関する遺伝子はよく分かっていなかったという。「８種類あることを、国立がんセンターの横田淳・生物学部長が1996年、突き止めた。ただ、正常な遺伝子が、時と場所を間違えて働きガン化させる真の犯人はまだ見つかっていない」 2002年の日本癌学会で、転移遺伝子４０種を東大などが発見したと発表した。転移しやすいガンに特徴的な遺伝子： ●『サイクリンＤ1』：「細胞が分裂する過程を調節する遺伝子で、突然変異などで働きが強くなると、分裂にブレーキが掛からなくなり、ガン化の一因になる。この遺伝子は、11番染色体にあり、その一部が増幅すると、ガンが転移して増殖しやすくなる。たとえば、食道癌の場合。もとの食道ガンで細胞の増殖は28％だが、肺など別の臓器に転移した場合、71％の細胞で増殖が始まる。」 ●『Ｃ-erdＢ』：「細胞増殖に関与する遺伝子。Ｃ-erdＢが増殖していると周囲のリンパ節に高い頻度で転移が見つかる。」

ガンの転移

転移に関する仮説（タネと土壌）
- 英国の病理学者ページェットが、乳ガンで死亡した患者の解剖結果から、転移は特定の臓器や組織に多いことを発見、「タネと土壌」の仮説をうち立てた。それは、タネ(ガン細胞)が育つためには、それに合った土壌(臓器)が必要だという内容で、転移は行き当たりばったりに起きるものではなく、背後に仕掛けが巧妙に施されているとした

転移の巧妙さ
- ガンのやっかいさは、秩序を無視した増殖だけでなく、様々な臓器に飛び火することにある。転移しなければガンも単なる“腫れ物”に過ぎないが、たった１個の異常な細胞から始まったガンは、もとの居場所を離れ、血管やリンパ組織を経て遠い組織に潜り込み、再び増殖を始める。まるで独立した意思を持つかのような『悪性新生物』である

転移のメカニズム
1. 接着因子がなくなる。
  - 接着因子とは、多細胞生物が体の構造を維持する上で、絶対に必要なもの。なかでも、細胞がどの臓器の細胞と結合するかを決めている「カドヘリン」と呼ばれる接着因子で、発見した竹市雅俊・京都大大学院生命科学研究所教授は、“転移能力の高いガン細胞は、まず、接着因子が無くなるなどの異常が起きる”を話している。」
    「細胞はそもそも、その表面に「所属情報」とでも言うべき接着因子を持っている。それに従って、特定の臓器を構成する細胞の一員となっている。人体は約60兆個の細胞から出来上がっているが、その１つ１つが組織や臓器ごとにまとまりを保ち分業している。
2. 細胞外の組織を分解する
  - 異常なタネとなったガン細胞は、本来の居場所を離れ、異なる接着因子を表面に作りながら、新たな土壌(居場所となる臓器)へと動き始める。
3. 血管に入り込む
  - 途中で血管などの壁に道を塞がれると『タンパク質分解酵素』を分泌して壁を破壊し、突き進み血管に入り込む。このとき使われるタンパク質分解酵素は、細菌感染の時などに白血球などが使っているのと同じもので、ガンは正常な機能に使われるものを悪用する異常さがある。
4. 血管から這い出す
5. 新たな背着因子を細胞表面に出し、別の臓器に定着する

過酸化水素が転移を促す
- 京都大学の西川元也助教授と橋田充教授らは、新タイプのＤＤＳ(薬物送達システム)でガンの転移を抑える手法を開発した。2005年9/14の日本癌学会で発表。
  動物実験で肺に転移したガン細胞の増殖を１/300に抑えることを確認した。制御が難しい手術後の肺ガンへの転移を抑える可能性がでてきた。
  研究チームは、過酸化水素がガン細胞の転移を促すが、活性酸素を分解する酵素（カタラーゼ）を投与すると転移が抑制されることに着目。カタラーゼが血中で壊れにくくするため、水溶性高分子［ＰＥＧ］をカタラーゼにくっつけたＤＤＳ製剤をつくった。
  ガン細胞を皮下移植し、肺への転移を起こさせたマウスで実験。移植したガンを手術で取り除くと、肺でガン細胞が急増する。作製したＤＤＳ製剤を投与したマウスでは、何もしなかったマウスに比べ、ガン細胞増殖が１/３００に減少。活性酸素による増殖因子の増加を防ぐことで、ガン細胞の増殖を抑えているとみている。

Ｓnai1遺伝子
- 2009年、慶応義塾大学の河上祐教授と工藤千恵助教らは、ガン細胞が転移する仕組みを発見した。ガン細胞がまわりの細胞に広がって転移する際に、免疫の働きを抑えて転移しやすくしていた。
  成果は3/3のキャンサーセル（電子版）に発表。
  研究チームはガン細胞で働く『Ｓnai1』という遺伝子に着目。この遺伝子が働くと細胞同士がくっつく力が弱まり、ガンが転移しやすくなることが知られている。
  マウスでこのSnai1遺伝子の働きを調べたところ、免疫反応に必要な細胞の働きを弱めるなど、ガン細胞を体内の異物として認識されないようにして免疫系から逃れていた。
  この遺伝子が働かないようにマウスを操作したところ、ガン細胞の転移や増殖が抑えられたほか、免疫反応も活発になった

転移は炎症反応
- 丸義朗・東京女子医科大学教授は、“発がんが遺伝子の変異なら、転移は炎症反応の異常”という。
- 転移は生体にそなわる防御機構「炎症反応」の異常という考え方を提唱。
- 2011年、米専門誌「オンコジーン」に、「自然炎症」の破綻が肺へのガン転移を引き起こすと発表。
  - 肺での自然炎症とは、気道を通じて外界の細菌やウイルスが入ってくるため、常に白血球が動員され細菌などを排除しようと戦っている状態。
- 白血球は普段から「ＳＡＡ３」「Ｓ100Ａ８」といったタンパク質を出して仲間を呼び集めている。
- ところが、炎症が続くと肺にしかない特別な細胞も「ＳＡＡ３」をどんどん出し続けるようになってしまう、
- さらに、ガン細胞も、これらのタンパク質にひかれて集まる性質があり、肺に引き寄せられる。
- 白血球が排除できる範囲を超えてガン細胞が集まると、転移巣が発生する。
- 丸教授は“ガンは、外界の細菌に対して備える炎症という自己防御の機構をたくみに利用して転移している”とみる。
- ガン細胞は「ＴＮＦα」や「ＶＥＧＦ」などの特異なタンパク質を作り出す。これらが血液などを通じてほかの臓器に送り込まれる。
- 肺の細胞だけがなぜか反応し、別のタンパク質「Ｓ100Ａ８」や「ＳＡＡ３」を作る。これらがガン細胞を引き寄せ、ガンが肺に転移する原因の1つになっていることを、丸教授らが見つけた。

循環がん細胞

転移・再発予測
- 2012年、東京農工大学と静岡県立静岡がんセンターなどは、がんの転移や再発を予測する新しい診断技術の開発にメドをつけた。
- 患部から血液中に漏れだした「循環がん細胞」と呼ばれるガン細胞を捉える技術で、従来法では困難だった肺ガン患者から見つけることができた。
- 研究は農工大の吉野知子准教授とがんセンターの洪泰治部長、呼吸器内科が実施した。
- ニッケルなど金属基板に直径10µ㍍以下の穴を開け、患者から採取した血液を圧力をかけて流すと、ガン細胞以外の細胞は穴をすり抜けて、目的のガン細胞だけが基板上に残る。
- 肺ガン患者20人以上から、各々10ccの血液を提供してもらい、細胞を壊さずに捕まえられることを確認した。
- 循環がん細胞はガンが最初にできた原発巣から漏れだし、他の臓器に転移する前段階などで血液中にあると考えられている。

転移抑制	転移を抑える物質武田薬品工業は31日、ガンの転移を抑える働きを持つ物質を発見したと発表した。アミノ酸が複数結合したペプチドの一種で、武田は『メタスチン』と名付けた。癌の転移が抑制されている時に生体内で働いている特定の遺伝子がメタスチンを作ることを突き止めた。この遺伝子は、ガン転移抑制遺伝子「ＫiＳＳ-1」で、すでに知られていたが、これがメタスチンをつくることが今回の研究で分かった。細胞の受容体と呼ばれる部分に結合して細胞に働きかけ、ガン転移を抑えるという。従来、この遺伝子が生み出す物質などは解明されていなかった。実験ではガン細胞を接種してから１８日が経過したマウスにメタスチンを投与。その３日後に腫瘍を切除し、経過をしらべた。メタスチンの投与から１７日後に肺の表面に出来たガンをしらべたところ、通常の１/３程度にとどまった。メタスチンの受容体は人の卵巣ガンに多く発現しており、メタスチンを投与すれば卵巣ガンの転移を抑制することが期待できるという。転移抑制遺伝子 ●『RhoGD12』が2002年に見つかった。ガン細胞の動きを止める物質「慶応大学と微生物化学研究所(東京・品川)の研究グループは、ガンの転移を防ぐ効果がある物質を発見した。ガン細胞はアメーバのように自分で動いてほかの臓器に移っていく性質を持ったものが多いが、新物質を投与するとその動きを止められる。研究チームはガンの転移が防げれば、効果的なガン治療が出来るようになると期待している。慶応大学理工学部の井本正哉助教授らは、1000種類程度の微生物を培養しba医用液の中からガンの転移を抑制できる物質を発見した。この物質は慢性呼吸器疾患や皮膚病などで治療に使われている抗生物質に似た構造をした物資で、『マイグラスタチン』と名付けた。ヒトの食道ガンの細胞は肺や肝臓などの臓器に転移しやすい。シャーレに食道ガンの細胞を敷き詰めて、マイグラスタチンを投与すると、ガン細胞の運動能力が半分以下に落ち込むことがわかった。また、ガン細胞を頃阿須に運動能力だけを奪うため、研究チームは正常細胞には悪影響を与えないとみている。ガン細胞の運動能力を奪う薬剤はこれまでにも知られているが、正常な細胞にも作用して殺してしまうことが多かった。転移ガンは早期発見が難しく、現在は転移を防ぐ有効な治療法は確立されていない。今回見つかった物質は、正常な細胞に影響を与えないため、安全性が高いガン転移抑制剤の開発につながる可能性が高い。」 ●（KAI1）（ＤＡＲＣ）日本赤十字・秋田短期大学などのグループは、ガンの転移を抑える新しい仕組みを見つけた。２種類のタンパク質が、血管に入ったガン細胞が別の臓器に転移するのを抑える。廣田茂・秋田短期大学教授らの成果。研究グループはこれまでに、ガン細胞周囲の細胞が作る『KAI1』というタンパク質がガン細胞にくっつき、転移を抑えることを発見していた。今回は更に詳しい仕組みを調べた。血管内皮細胞が作るタンパク質を調べたところ、『ＤＡＲＣ』というタンパク質がＫＡＩ1とい結合することが分かった。ＫＡＩ1がついたガン細胞が血管内に入ると、ＫＡＩ1にＤＡＲＣがくっつき、ガン細胞を抑えるという。ＤＡＲＣを作れないマウスに人の前立腺ガンを移植して１年間様子を見たところ、ガンは肺に転移したが、ＤＡＲＣを持つマウスでは転移しなかった。
ガレクチン	2002年、ガレクチンというタンパク質『ガレクチン9』がガン細胞内にあると、他の臓器に癌が転移しにくいという臨床結果が出ているとして、平島光臣・香川医科大教授はベンチャー企業を設立した。
動きを止める	マイグラスタチン 2000年、慶応大学と微生物化学研究所(東京・品川)の研究グループは、ガンの転移を防ぐ効果がある物質を発見した。ガン細胞はアメーバのように自分で動いてほかの臓器に移っていく性質を持ったものが多いが、新物質を投与するとその動きを止められる。研究チームはガンの転移が防げれば、効果的なガン治療が出来るようになると期待している。慶応大学理工学部の井本正哉助教授らは、1000種類程度の微生物を培養し、その中からガンの転移を抑制できる物質を発見した。この物質は慢性呼吸器疾患や皮膚病などで治療に使われている抗生物質に似た構造をした物資で、『マイグラスタチン』と名付けた。ヒトの食道ガンの細胞は肺や肝臓などの臓器に転移しやすい。シャーレに食道ガンの細胞を敷き詰めて、マイグラスタチンを投与すると、ガン細胞の運動能力が半分以下に落ち込むことがわかった。また、ガン細胞を頃阿須に運動能力だけを奪うため、研究チームは正常細胞には悪影響を与えないとみている。ガン細胞の運動能力を奪う薬剤はこれまでにも知られているが、正常な細胞にも作用して殺してしまうことが多かった。転移ガンは早期発見が難しく、現在は転移を防ぐ有効な治療法は確立されていない。今回見つかった物質は、正常な細胞に影響を与えないため、安全性が高いガン転移抑制剤の開発につながる可能性が高い。
30分で	手術中に確認 2010年、大阪大学の松浦成昭教授やシスメックス、大阪警察病院は、約30分で乳ガンや大腸ガンの転移の有無を検査できる技術を開発した。詳細は日本癌学会で発表。乳ガンなどの手術中にリンパ節の一部を切除する。そのリンパ節をすりつぶして試薬をかけ、ガンの目印となる「サイトケラチン19」というＲＮＡ（リボ核酸）の量を調べる。約30分で検査結果が分かり、手術中に転移の有無を伝えることができる。転移があれば、その手術中にリンパ節をすぐに切除できる。乳ガンの場合、手術中の病理診断の2～3割に誤診があるという。その場合、手術後の詳細な病理診断で転移を見つけ、改めて再手術することになる。今回の手法は詳細な病理診断と同程度の精度があることが確認されている。これまでの臨床試験で乳ガンと大腸ガンの転移の検査に利用できることを確認した。
遺伝子治療	2010年、東京大学医科学研究所の斎藤泉教授らのグループはガンの再発・転移を防ぐ遺伝子治療技術を開発した。細胞に送り込む遺伝子が2段階で働くようにベクター（遺伝子の運び屋）を工夫、ガン細胞だけを叩くようにした。遺伝子治療で広く使われるアデノウイルスを改良してベクターを造った。2種類の遺伝子を組み込み、2段階で働くようにした。ＡＡでのウイルスのゲノムに、ガン細胞の中に入ると遺伝子のスイッチが入るプロモーター部分と、「Ｃre」という酵素の塩基配列を組み込んだ。これに加えて、ガン細胞を叩くタンパク質を造る治療用の遺伝子をプロモーターと一緒に入れた。ガン細胞にベクターが入ると、まずＣre酵素が作られ、ベクターに組み込んでいた治療用の遺伝子を切り出す。切り出された遺伝子からタンパｋプ質が作られ、細胞をたたく。マウスの肝臓ガン細胞と、正常な細胞にそれぞれベクターを感染させたところ、ガン細胞は治療用遺伝子のタンパク質が大量にできたが、正常な細胞ではほとんんど出来なかった。斎藤教授は“副作用が非常に少ない”と語る。之までの遺伝子治療のよるガン治療は、手術が出来ないほど大きくなったガン細胞だけに直接、治療用遺伝子の入ったベクターを注射していた。正常細胞には働かないようにするためだったが、目に見えないような小さなガンには使えなかった。

医薬品

2010年8月、骨に転移したガンの症状を抑える薬「デノスマブ」の製造承認を第一三共が申請した。
- デノスマブは米アムジェンから2007年に開発販売権を取得した製品。
- 「ＲＡＮＫリガンド」と呼ばれる骨を破壊する細胞の形成・活性化に不可欠なタンパク質を標的とする世界初の抗体。
- 2012年、第一三共はガン細胞が骨に移転して骨が弱くなる症状を抑える医療用医薬品「ランマーク」（一般名デノスマブ）の製造販売承認を取得した。肺ガンや乳ガンなどのガン細胞が骨に転移すると、骨を壊す細胞の働きが活性化し、骨が弱くなる。ランマークは骨を壊す「破骨細胞」の形成や生存に欠かせないタンパク質に作用するヒト型モノクロナール抗体で破骨細胞の活動を弱め、症状を抑える。皮下注射。