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ガン幹細胞



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ガン幹細胞
ガンのもとになる幹細胞 (ガンの製造工場
  • 1990年代に白血病で初めて見つかった。
  • ガンが生まれる元になっている親玉細胞で、永続的にガン細胞を作り続ける。
    • 女王バチは・・・・ガン幹細胞。
    • 働きバチは・・・・普通のガン細胞
  • に相当する。
  • ガン細胞の中で数%がガン幹細胞といわれている。
  • ガン幹細胞は増殖がゆるやかで、薬などが効きにくい

△遺伝子の変異によって生じるガンの最初の細胞

△自己複製して無限に増える

△ガン細胞はガン幹細胞が分裂してできたもの

△ガン幹細胞は、ガン細胞が生まれる元の細胞で、ガン細胞の製造工場とも言える。

ここで作られた細胞がガン細胞に成長してゆく






元凶
ガン幹細胞(CSC)は、ガン細胞が集まってできる腫瘍の中にあり、ガンの親玉といわれる。
分裂して自分と同じ細胞を作り出すほか、子分となるがん細胞を増やして腫瘍を一から構成する能力がある。
低栄養や低酸素といった周辺環境のストレスや刺激を受け細胞内の代謝を変える「可塑性」も持っている。
CSCが生み出す細胞は2種類。
1つは、普通のガン細胞
2つめは、自分と同じレベルの強力な細胞(クローン)を作り出す。

佐谷秀行・慶応義塾大学病院・臨床研究推進センター長は、悪性度の高いガン細胞の表面にはCD44vと呼ばれる接着分子が発現しており、その仕組みを調べようと思った。
  • 【発現】
  • =遺伝子が持っている遺伝情報が形になっていることを意味する。

CD44vはシスチンというアミノ酸を取り込む力を持ち、自分が取り込んだシスチンをCSCに渡していた。
譲り受けたシスチンを使って強力な抗酸化物質であるグルタチオンを細胞内で合成していた。
このグルタチオンがCSCの身を守るための盾となった。
抗ガン剤の多くが、活性酸素に作用しているが、CSCは自ら合成したグルタチオンで活性酸素を排除していた。そうして抗ガン剤の攻撃をすり抜けていた。
CSCの遺伝子発現に関係する「Stat3」は転写因子の1つで、遺伝子のデータを読み取り、タンパク質合成を手助けする。CSCの活動をサポートしていた。
大日本住友製薬はStat3の動きを封じることで、CSCを発生させなくする化合物を創りだすことに成功した。
2017年5月現在、通常の抗がん剤との併用により臨床試験が進んでいる。使うのは、化合物でも抗体医薬でも無く、遺伝子改変ウイルスを使う。





ワクチンが開発された
(Or7c1)
札幌医科大学、佐藤昇志名誉教授
  • 患者の正常な細胞とCSCを比較
    CSC細胞を取り出す
    ワクチン(Or7c1)にする
    患者の体内に投与
    異物と監視するのが樹状細胞
    T細胞が攻撃する




ガン幹細胞は自分をコピーする能力も持つ
ため工場自体も増えてゆく。このためガン細胞を手術や放射線などで除去しても、ガン幹細胞が体内に残っていると再発や転移が起きると考えられている。
ガン組織もすべて同じガン細胞の集まりではなく、製造元の細胞が存在するという考え方は20年ほど前からあったが、当時は幹細胞そのものの性質も分かっていなかったし、それを見つける手法も開発されていなかった。
  • 1997年:白血病・・・・
    • カナダのトロント大学のジョン・ディック教授らが血液のガンである白血病 から世界で初めてがん幹細胞を発見。
  • 2003年:乳ガン ・・・・米ミシガン大学の研究グループ
  • 2004年:脳腫瘍・・・・トロント大学
  • 2005年:食道ガン・・・放射線医学総合研究所
  • 2005 年:肝臓ガン ・・・九州大学






再発
ガンを抗がん剤で治療すると一時的にガンが小さくなるが、ほとんど人が半年〜1年で再びガンが大きくなるという。その理由はガン幹細胞が生き残っているためと考えられている。
抗がん剤を投与してもガン幹細胞が生き残るシステムはまだ解明されていない。
  • 既存の抗がん剤はがん細胞が分裂するときの二重らせんがほどけた部分を攻撃する
  • しかし、ガン幹細胞は分裂がゆっくりで、抗がん剤が効きにくい。
  • ガン幹細胞のマーカーを見つけ出し、ガン細胞を狙い撃ちすれば根絶出来る可能性がある。


  • ガン幹細胞は、ガン組織中に数%という微量しか含まれていないので、これまで分離に成功した研究機関のほとんどが実験用ガン組織からだった。
    だが、
  • ガン細胞は患者によって増殖速度や悪性度などが大きく異なる
  • そのため「実際の患者のガン幹細胞を採取して培養しなければダメだ」と福田昭男・岐阜大学医学部助手は考えた。
    2004年から岐阜大学病院などで手術した患者のガン組織をつかって幹細胞の分離と培養を始めた。試行錯誤の末に、マリモ状の塊ができた。ネズミにその塊を移植すると脳腫瘍 になった。





がん幹細胞の分裂を促せば・・・
抗がん剤が効きやすくなる
  • 普段、盛んに分裂し増殖するのは通常のがん細胞だ。
  • 増殖するのに必要な栄養をたくさん取り込むので、抗がん剤も取り込んでくれる。
  • ところが、がん幹細胞は、普段、冬眠状態にあり、薬を取り込まない
  • がん細胞が減ってくると、がん幹細胞は分裂を始める。
  • こうした性質が薬が効きにくい薬剤耐性の能力をささえている。
  • がん幹細胞も分裂を促進させると抗がん剤が効きやすくなる。
  • 滋賀医科大学の等誠司教授と自然科学研究機構生理学研究所の池中一祐教授らは、脳を作る細胞も元となる神経幹細胞の細胞分裂を促す遺伝子「Bre1a」を見つけた。
  • 脳腫瘍の中のがん幹細胞でこの遺伝子(Bre1a)の働きを高めれば、抗がん剤の効き目が飛躍的に高まる可能性がある。
  • 培養したマウスの神経幹細胞で、Bre1aの働きを抑えると、細胞が分裂しにくくなった。
  • Bre1aは核の中の染色体を構成するタンパク質「ヒストン」に化学構造を結合させる「エピゲノム修飾」をうながして、細胞の分裂や成長を促していた。
  • マウス胎児の脳内でBre1aの働きを抑えても、神経幹細胞の成長を抑制できた







ガン幹細胞を作り出すことに成功
  • 2008年、佐谷秀行・慶応大学教授は、マウスの正常細胞からガンの親玉ともいえるガン幹細胞を作り出すことに成功した。ガンはガン幹細胞が自己複製を繰り返しながら増え続けることが知られている。
    ガン幹細胞を死滅させることが治療のカギをにぎる。
    ガン幹細胞は正常な細胞にガン化を促す遺伝子を導入して作る。

  • マウスの骨髄細胞に『N-myc』と呼ぶガン化に関わる遺伝子を導入。
  • それをマウスの体内に戻したところ、白血病を発病した。75日目までにすべてのマウスが死んだ。

  • また、骨髄間質細胞に『C-myc』と呼ぶ遺伝子を入れたところ、肉芽腫を発症し60日以内に死んだ。
    これらのマウスからガン細胞だけを100個集め、別のマウスに移植したところ、35日目までに死亡。細胞数が少ないにもかかわらず急速にガンが広がるため、“ガン化する能力が高いガン幹細胞ができたと考えられる”(佐谷教授)






ガン幹細胞の目印遺伝子を特定
  • 2012年、京都大学の千葉勉教授や妹尾浩講師らは、ガンの元といわれる「ガン幹細胞」の目印となる遺伝子を特定した。
  • 研究チームは遺伝子の「Dc1k1」に着目。
  • この遺伝子(Dc1k1)が働いてた細胞から生まれた細胞だけが着色するように、大腸ガンマウスの遺伝子を改変し、観察した。
  • この遺伝子の働いた細胞だけを攻撃する毒素を加えると、ガンは1/4以下に減った。
  • 正常な組織に副作用は見られなかった。
  • Dc1k1からできるタンパク質は細胞表面に現れる。




大腸ガンから
  • 2012年、中外製薬はガン幹細胞とみられる細胞の培養に成功した。
  • 大腸ガン患者の大腸ガン細胞をマウスに移植し、育った中から、いくつかの遺伝子が強く働いている細胞を選んだ。
  • 既存のがん治療薬を振りかけたところ、細胞の性質が変化して薬が効かなくなったり、ごく少量の細胞が増殖を始めたりした。








白血病のガン幹細胞
  1. 2009年、国立がんセンター研究所の北林一生無聊らが発見し構造を解明したのは急性骨髄性白血病のガン幹細胞。この幹細胞を白血病マウスから取り除き、ガン細胞も死滅させることに成功した。このガン幹細胞には表面に『M-CSFR』というタンパク質がある。
    正常なマウスでも、M-CSFRができた細胞が体内で増えたマウスはすべて白血病になった。
    研究チームは協和発酵キリンが開発したM-CSFRの働きをジャマする化合物を白血病マウスに注射した。その結果、ガン幹細胞が死滅し、ガン細胞も無くなった。
    現在治療に使われている抗ガン剤を与えたマウスに比べて生存期間は3倍に延びた。
  2. 2013年、理化学研究所はリン酸化酵素(キナーゼ)「HCK」を標的に選び、HCKの酵素活性を最も強く阻害する低分子化合物として、数万の化合物の中から「RK-20449」を同定しました。試験管内の実験では、 RK-20449はごく低濃度から効果を発揮し、濃度が高くなるのに応じて患者由来の白血病幹細胞を死滅させました。




肝臓ガン
  • 大阪大学の森正樹教授らは、肝臓ガンのガン幹細胞を対象にした臨床研究を2013に始める。
  • ガン幹細胞表面の「CD13」という酵素の働きを抑える白血病治療薬「ウベニメクス」を、抗ガン剤「5-FU」と一緒に投与する。
  • マウス実験では、ガンは縮小して確認できなくなった。







ガン幹細胞にDNAの断片を導入し、正常な細胞に
  • 2014年、鳥取大学の三浦典正準教授らは、ガンの親玉とされる「ガン幹細胞」にDNAの断片を導入し、正常な細胞に変化させることに成功した。
  • マウスで治療効果を確認。
  • 成果はサイエンティフィック・リポーツに掲載。
  • ヒト由来の肝臓ガンの肝細胞にDNAの断片を導入、マイクロRNAである「miR-520d」をたくさん作れるようにした。1週間でiPS細胞や間葉系幹細胞といった正常細胞に変化した。
  • 通常の肝臓ガン細胞でも週に1回のペースで導入すれば、1ヶ月で正常細胞に戻った。
  • miR-520dはガン幹細胞に対して高い効果をしめす。




胃がん
  1. 2012年、慶應義塾大学の佐谷秀行教授と永野修講師と国立がん研究センター東病院の大津敦臨床間髪センター長らは、年内にも胃癌患者の臨床研究を始める。ガン幹細胞はその表面に特殊なポンプを持っていて、既存の抗がん剤の攻撃をかわしていた。そこで、マウス実験で炎症を抑える薬「スルファラジン」と抗ガン剤を一緒に投与。ポンプの働きをしていたタンパク質(CD44V)の働きを抑え、ガン幹細胞が死滅しやすくなった。増殖だけでなく、転移や再発も抑えられた。
  2. 2013年4月に、慶応大学などは胃がん患者を対象に、ガン幹細胞に効く薬の臨床研究を国立がんセンター東病院など4施設で始めた。

胃ガンにもガン幹細胞 

2009年、東京医科歯科大学の深町博史講師らは、胃ガンにもガン幹細胞があることを確認した。 


2010年、慶應義塾大学医学部の佐谷秀行教授と永野修助教は、胃ガンの増殖に関わる「ガン幹細胞」が働く仕組みを解明した。
幹細胞の表面のタンパク質が活発に働いて、ガン細胞の増殖を促していた。
成果は日本癌学会で発表。
佐谷教授らは肝細胞の表面の「CD44」というタンパク質に注目。 


CD44は通常のガン細胞ではなく、ガン幹細胞だけを選んで付随している。 

ガン幹細胞が活性酸素に強い耐性を持っているが、CD44にあることを解明。 


CD44がある細胞ではガンの増殖を抑える「p38」というタンパク質の働きが弱くなっていた 
p38は細胞内に活性酸素があると働き、ガンの増殖を抑える。 

CD44は細胞内に抗酸化作用のある物質を取り込み、p38を働かないようにしていた。

活性酸素でガン細胞が死んでもガン幹細胞は生き残る、その原因が「シスチン」というアミノ酸を細胞内に取り込み、抗酸化物質に変換するのとで、CD44がガン幹細胞を守っていた。
  • 胃ガンマウスでCD44の働きを抑えるとp38が活性化し、腫瘍が小さくなることを確認。





「ピモシド」
が効果を発揮 

2014年、慶応義塾大学の永野修講師らは、新たな抗がん剤候補を見つけた。 

研究チームは、細胞に傷をつける活性酸素を増やす作用があり、ガン肝細胞にも効果が期待できる薬剤を探した。見つけた薬剤は「ピモシド」(一般名)で、統合失調症 などの患者に投与されている。 


実験では、人の頭頸部ガンの細胞をマウスに移植した。 

ガン幹細胞と一般的なガン細胞が混じっており、その比率がピモジドの投与で変化するかどうかを調べた。 

毎日1mgを約1ヶ月与えたところ、 
ガン幹細胞の比率が低下(20%→7%)した。 


ガン幹細胞は表面にある受容体タンパク質が結合することで、細胞死につながる活性酸素 などが増えるのを抑えている。 

ピモジドはドーパミンの結合をジャマし、細胞死が起こりやすい状況を作っていると見られる。






ガン幹細胞が化学療法に抵抗する仕組み
2016年、東京医科歯科大学の田賀哲也教授ら、英エジンバラ大学の研究グループが解明。 

研究グループは376種類の合成ポリマーから悪性脳腫瘍グリオーマの幹細胞の増殖を促す足場を探した。 

ウレタン系のポリマーで足場を作ったところ、ガン細胞が元の11倍に増えた。 

このガン細胞の組織をマウスの脳に入れると、1週間後の大きさが通常の約20倍になった。 

ガン組織にはタンパク質のガレクチンとトランスフェリンが多く含まれていたため、マウスの脳で2つのタンパク質の動きを調べた。 

ガレクチンが血管内皮にある繊維状物質を束ねてガン細胞の転移する足場を作り、トランスフェリンがガン細胞の生存に欠かせない鉄を免疫細胞から運んでいることが分かった。









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