| 副作用の概要 |
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ギラン・バレー症候群は、感染やワクチン接種などに続発して免疫異常を生じることにより起こる末梢神経系の炎症性脱髄性疾患である。
- 急性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー （ Acute Inflammatory DemyelinatingPolyneuropathy
: AIDP）とも呼ばれ、急速に進行する運動麻痺を主症状とする。
- 原因は、一般的には細菌やウイルスなどの先行感染が引き金となって生じた自己の末梢神経の構成成分に対する抗体による異常な免疫反応で、感染から１～３週後に発症する。
- 予後は一般に良好であり、６ヶ月以内に完全回復することが多いが、歩行障害が残る例も多く、また呼吸障害で死亡することもある。
- 亜型として
を３徴とし、比較的予後良好なフィッシャー症候群がある。
- 医薬品や予防接種によってもギラン・バレー症候群と同様の病態が起こることがある。
- また、薬剤性の末梢神経障害が急激に起こると急速に上行する運動感覚障害を呈し、ギラン・バレー症候群との鑑別が困難となることがある。このような類似の症候も含めて薬剤性ギラン・バレー症候群ないし、ギラン・バレー症候群類似症候として報告されている。
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| （１）自覚症状 |
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筋力低下が最も重要で、両下肢の筋力低下による歩行障害から始まり、上行性に進行し、上肢や全身に波及する型が多い。
また、両上肢の筋力低下で発症する型や両側顔面筋の筋力低下、複視、嚥下障害で発症する型もある。
筋力低下は全身に進展し、歩行不能、臥床状態になることも多く、嚥下・咀嚼困難、喀痰喀出困難、呼吸困難を呈することもある。感覚障害は、四肢遠位部のしびれ感や痛みなどの異常感覚を訴えるが、運動麻痺に比べて軽度であり、感覚症状がないこともある。立ちくらみなどの起立性低血圧が起こることもある。また、亜型のフィッシャー症候群では複視やふらつきなどで発症する。 |
| （２）他覚的所見 |
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筋力低下は、
- 四肢対称性（ある程度の左右差はみられることもある）にみられ、近位筋、遠位筋ともに強く障害される。
- 頸筋、体幹筋、顔面筋の麻痺、咽頭筋麻痺による嚥下障害、呼吸筋麻痺がみられることもある。
- しばしば、手袋・靴下型の感覚障害が認められるが、認められないこともある。
深部腱反射は全般性に減弱ないし消失する。
頻脈、不整脈、血圧の変動、起立性低血圧などの自律神経障害を認めることがある。
まれではあるが、膀胱直腸障害や乳頭浮腫を認めることもある。 |
| （３）臨床検査所見 |
| ① |
髄液所見：
- 蛋白細胞解離（蛋白は高値，細胞数は正常）を示すが、発症早期には認められず、発症１週後から蛋白の増加が出現し、４～６週後にピークに達する。蛋白量は様々であるが、60
mg/dL～1,000 mg/dL 以上に達することもある。臨床症状が回復に向かっている時点でも髄液蛋白は上昇傾向にあることがある。細胞数は正常であることが多いが，
20～30/mm3 程度のリンパ球増加がみられることもある。薬剤性のギラン・バレー症候群類似の末梢神経障害の場合は蛋白が上昇しないことも多い。
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| ② |
電気生理学的検査：
- 末梢神経伝導検査にて、伝導ブロック、時間的分散（temporal dispersion）、神経伝導速度の遅延、複合筋活動電位の低下などの脱神経所見がみられる。伝導速度の遅延は初期にはみられず、発症2
週間ほどしてから認められるようになる。複合筋活動電位が消失あるいは著明な低下し、早期から脱神経所見を示す症例は、一般に回復が悪く機能的予後も不良である。
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| ③ |
血中抗糖脂質抗体：
- 医薬品によるギラン・バレー症候群の場合では抗糖脂質抗体の有無や陽性率は不明である。一般的なギラン・バレー症候群では、急性期に血中にGM1、GDla、GalNAc－GDla、GM2、GQlb
などの糖脂質に対する抗体が約60％の症例で上昇する
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| （４）病理所見 |
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通常、本疾患では末梢神経生検は行わない。
剖検では、リンパ球、マクロファージなどの炎症性細胞が脊髄前根・後根、後根神経節、末梢神経にみられる。
末梢神経では、節性脱髄所見を認め、ランヴィエ絞輪周辺の脱髄が初期病変として認められる。
重症例では脱髄性変化に加えて軸索変性が認められる。 |
| （５）発症機序 |
| ① |
感染等による通常のギラン・バレー症候群
- ギラン・バレー症候群の病態は、ウイルスや細菌感染が契機となって引き起こされる自己免疫疾患で、細胞性免疫と液性免疫の両方が組織障害に関与しているとされている8)-10)。急性期の血中に神経系の表面抗原であるガングリオシドなどの糖脂質を認識する抗体が発症直後に最も高くなり、症状の軽快とともに低下する。このことは、感染性病原体（Campylobacter jejuni など）などの前駆因子が糖脂質に類似した抗原構造を有し、それに対して上昇した抗体が、エピトープが似ている患者本人の神経組織に交差反応して発症すると推定されている（分子相同性仮説）
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| ② |
薬剤によるギラン・バレー症候群ないしギラン・バレー症候群類似症候
- 薬剤性ギラン・バレー症候群の発生機序を考える場合、ワクチン類など医薬品そのものが先行因子となり免疫性機序を引き起こすもの、医薬品により末梢神経障害を起こしてギラン・バレー症候群類似の症候を呈するもの、医薬品による免疫力の低下などにより日和見感染などの感染症を起こし、それが先行感染となりギラン・バレー症候群を起こすものなどの３種類の機序が推定される。
ワクチン類の場合は、上記の感染等と同様にワクチン接種が先行因子となり免疫性機序による末梢神経障害を起こし、６週以内に発症することが推定される。また、免疫抑制剤や抗悪性腫瘍薬などによる免疫力低下に起因したウイルス感染などの感染症などを併発し、それが先行感染となりギラン・バレー症候群を起こすことも推定され、その場合には上記の自然発症のギラン・バレー症候群と同様の機序が考えられる。しかし、医薬品によるギラン・バレー症候群類似の末梢神経障害の場合は、医薬品の神経毒性により急激な脱髄や軸索変性がおこり、その結果急激な四肢麻痺が進行してギラン・バレー症候群類似の病態をとることが推定される。これらの医薬品には抗悪性腫瘍薬や抗ウイルス化学療法薬、その他の医薬品が含まれると考えられる。たとえば、硫酸ビンクリスチンなどの抗悪性腫瘍薬を投与した場合、急激なニューロパチーを呈することがあり、医薬品によるギラン・バレー症候群として報告されている12)。その他のものについては以下の医薬品ごとの特徴に記載する。
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| （６）医薬品ごとの特徴 |
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1)ワクチン類：
- インフルエンザワクチン（典型的症例概要の症例１参照）
- 一般集団でもギラン・バレー症候群の発症は人口100 万人あたり6～19人と推定されるため、自然発症とワクチン接種後ギラン・バレー症候群との鑑別は困難である。しかし、インフルエンザワクチン接種によりギラン・バレー症候群の発病率が有意に上昇することが確認され、ワクチン接種後６週間以内に発症した症例は「インフルエンザワクチン接種関連ギラン・バレー症候群」と定義されている。接種後第２週に発症のピークがあり、重症度はワクチン非接種群と比較して差はなかった。進行性の筋力低下、感覚障害を呈し、髄液蛋白の上昇も82％でみられる。発症した25％の症例で人工呼吸器が必要となり、6%が死亡した。
破傷風トキソイ、B 型肝炎ウイルス、狂犬病、ポリオ、インフルエンザ菌、MMRなどのインフルエンザ以外のワクチンでもギラン・バレー症候群の報告があり、これらの発症時期はワクチン接種後１日～３週間に多い。
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2)インターフェロン製剤
- Ｃ型慢性肝炎の症例にインターフェロン－α製剤を使用した症例にギラン・バレー症候群あるいはフィッシャー症候群を発症した報告がある。
インターフェロン－α製剤投与から発症までの期間は２日～３ヶ月と幅広い。中には人工呼吸器を装着するまで重症化するものもあるが、免疫グロブリン静注療法や対症療法で軽快している。インターフェロン製剤がマクロファージを活性化し、マクロファージの遊走とMHC
クラスⅡ抗原の発現を誘発し、その結果神経内に細胞障害物質を生じて脱髄性病変を惹起すると推定されている。
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3)抗TNFαモノクローナル抗体製剤：
- インフリキシマブ
インフリキシマブは、炎症性サイトカイン活性を阻止する抗サイトカイン療法の中心になる薬剤で、治療抵抗性関節リウマチに対して高い有効性を示す。しかし、肺炎、結核、日和見感染などを誘発するといわれ、使用する上で注意する必要がある。
ごくまれではあるが、ギラン・バレー症候群あるいはフィッシャー症候群を誘発することも報告されている。報告例での発症年齢は34～84 歳と幅広く、インフリキシマブの初回投与から発症までの平均期間は約４ヶ月（1.5
ヶ月～２年）、投与回数は2～12 回の報告がある。症状は、進行性の四肢筋の脱力、呼吸筋麻痺を呈するものから、運動失調などのフィッシャー症候群を呈する患者まで様々である。電気生理学的には、急性脱髄性の末梢神経障害パターンを呈することが多いが、軸索型多発ニューロパチー型を呈するものある。症例によっては投与再開で症状の再燃をみることもある。治療には多くの症例で、免疫グロブリン静注療法や人工呼吸器管理など、通常のギラン・バレー症候群の治療が施行され、２週～数ヶ月で部分回復した例が多い。
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4) 抗ウイルス化学療法薬：
- ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（サニルブジ
ン(d4T)、ラミブジン(3TC) 、硫酸アバカビル）を含む多剤併用療法におけるギラン・バレー症候群類似症候
- サニルブジンなどのヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）はHIV感染症に対するHAART（Highly Active Anti-Retroviral
Therapy）の第一選択薬として多く処方されている。このNRTI の場合、ごくまれではあるが重篤な副作用としてギラン・バレー症候群類似の症候及び乳酸アシドーシスが報告された。これらの副作用はNRTI
によるDNA 合成障害作用によるミトコンドリア障害によると推測されている。すなわち、NRTI はHIV の逆転写酵素のみならず、弱いながらヒトミトコンドリアのDNA
合成酵素も阻害するため、NRTI を長期に投与するとミトコンドリア障害が起こり、その結果ギラン・バレー症候群類似の末梢神経障害が出現すると推定されている。
これまでの報告では、サニルブジンなどのヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）の投与開始４～30 ヶ月後に発現している。多くの症例で神経症候に先行して発現の数日から数週間前より、乳酸アシドーシスを示唆する徴候（倦怠感、嘔気、嘔吐、腹部不快感）がある。神経症状として急激に上行する運動神経筋障害で、筋力低下や麻痺を伴う。前駆症状がある点や、神経症状及び経過がギラン・バレー症候群に類似する。若干例ではあるが、死亡することもあり、死亡のリスクファクターとして投与期間、女性、肥満、サニルブジン投与などがある。対策として、前駆症状が疑われたら直ちに血中乳酸値モニタリングを行うに上行する運動神経筋障害で、筋力低下や麻痺を伴う。前駆症状がある点や、神経症状及び経過がギラン・バレー症候群に類似する。若干例ではあるが、死亡することもあり、死亡のリスクファクターとして投与期間、女性、肥満、サニルブジン投与などがある。
対策として、前駆症状が疑われたら直ちに血中乳酸値モニタリングを行う。乳酸値が2nmol/L（18mg/dL）未満であれば他の原因を検討し、2～5nmol/L（18～45mg/dL）なら注意深い経過観察や定期的乳酸値のモニタリングを実施し、症状の悪化や乳酸値の増加傾向が認められる場合はNRTIの変更や補助療法を考慮すべきである。5nmol/L（45mg/dL）以上を示す場合は、至急、乳酸値をモニタリングし、再度5nmol/L（45mg/dL）以上であればHARRT
そのものを早急に中止する。
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5) A 型ボツリヌス毒素製剤（Botulinus Toxin Type A）
- A 型ボツリヌス毒素製剤によるギラン・バレー症候群類似症候（急性根神経炎）の発症が少数例であるが報告されている。その特徴としては、A型ボツリヌス毒素療法を７ヶ月～２年間にかけて複数回受けており、最終投与から神経症状発症までに、６週間～11
ヶ月間経て発症している。全身倦怠感や関節痛など慢性持続性の前駆症状が発症前にみられ、四肢の急激な筋力低下、感覚障害を呈する。また、呼吸困難などの重症化がみられた。
電気生理学的検査では脱髄型を呈した。治療は免疫グロブリン静注療法の効果が不十分であったが、徐々に軽快した。
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6)ペニシラミン製剤：ペニシラミン |
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7)ニューキノロン系抗菌薬：ノルフロキサシン |
| （７） |
副作用発現頻度 |
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発症はどの薬剤もきわめてまれであり、副作用の頻度は不明である。
インフルエンザワクチン接種により誘発される危険率は１～２人/100 万回接種と推定されている |
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「難病」
「血漿交換」：
両足の筋力低下や歩行障害、
