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白質脳症(薬剤性)



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関連情報 進行性多巣性白質脳症(PML)




   
白質脳症
とは
大脳にある神経繊維(末梢から中枢、中枢から末梢、左右の大脳半球、脳の各部位をつなぐ4種の神経繊維)が障害されるために意識障害、精神障害、運動障害などを中心とする多彩な症状を示す神経学的病態をいう。

意識障害、精神障害、運動障害、痴呆状態など








抗悪性腫瘍剤
  • (カルモフール、テガフール、フルオロウラシルなど)、

抗ウイルス剤(サキナビル)など





脳にすき間「白質病変」
  • 東京大学の中の公彦准教授、高知工科大学の朴啓彰客員教授らは、加齢と共に脳にすき間ができた人は運転能力が低下して事故のリスクが高まることを突き止めた。
  • 実際に車を運転してもらったところ、生活に支障が無い軽度の症状でも操作のちょっとしたミスや交通違反が増えた。
  • 磁気共鳴画像装置(MRI)で調べれば、事故防止に役立つ可能性があるという。加齢や動脈硬化、高血圧、喫煙などによって、大脳の毛細血管が詰まって細胞が死ぬとすき間ができる。「白質病変」と呼ぶ病気で、初期段階を含めれば40歳代以降の3〜4割に見つかるという。



 :Leukoencephalopathy  (厚生労働省
薬剤性の白質脳症
  • 大脳白質が主に障害されて生じる「白質脳症」は、医薬品によって引き起こされる場合があります。
    主にカルモフール、テガフール、フルオロウラシル、メトトレキサート、シクロスポリンなどの抗がん剤でみられることがあるので、何らかのお薬を服用していて、次のような症状がみられた場合には、放置せずに医師・薬剤師に連絡してください。
    • 「歩行時のふらつき」、
    • 「口のもつれ」、
    • 「物忘れ」、
    • 「動作緩慢」
    などの症状
  •    
1.白質脳症とは?
  • 大脳半球の白質は,大脳皮質 (「灰白質」とも呼ばれます) の神経細胞から出る神経線維から構成されています。この大脳白質が主に障害されるのが、白質脳症であり、初発症状としては、「歩行時のふらつき」が最も多く、次いで「口のもつれ」、「物忘れ」が起こります。
  • 進行すると、様々な程度の意識障害が起こり、昏睡状態になることもあります。
    副作用として「白質脳症」を起こす医薬品は、主に抗がん剤ですが、代表的な医薬品としては、カルモフール、テガフール、フルオロウラシル、メトトレキサート、シクロスポリンなどがあります 。
    ※ 「B.医療関係者の皆様へ」の図1-3 の頭部CT・MRI 画像を参照。

2.早期発見と早期対応のポイント
早期発見と早期対応のポイントは、
  • @白質脳症の症状 (表1) があることを自覚する、
    Aその症状が続く場合は担当医に連絡して、対応方法を検討してもらう、
    B担当医に連絡が取れない時は、医薬品の服用を中止し、できるだけ早く受診する、
の3 点です。「白質脳症」を含め、医薬品の副作用への対応としては、放置せずに可能な限り原因医薬品をできるだけ早く中止することが大切です。
また、「白質脳症」でみられる症状は、医薬品の副作用以外に病気自体 (脳卒中、悪性腫瘍の脳転移など) でも起こりますので、副作用で起きているのか、他の原因による症状であるのかを診断していただくことが大切です。症状が持続する時は、医師・薬剤師に連絡してください。もし、担当医以外の先生からも医薬品を処方されている場合は、現在服用している医薬品を担当医に伝えてください。
なお、「白質脳症」を検出する検査としては、脳波検査、頭部CT検査、頭部MRI 検査の3 つがあります。





1.白質とは?
  • 脳・脊髄には、神経細胞が多数存在して肉眼的に灰白色に見えるところから「灰白質」と呼ばれている部分と、神経細胞から出る神経線維からなり、肉眼的に白色にみえるところから「白質」と呼ばれている部分とがある。この「白質」は、神経線維が髄鞘で包まれている (有髄神経線維) ので、白色に見えると言われている。大脳では、大脳皮質・視床・基底核などが「灰白質」であり、放線冠・脳梁・内包などが「白質 (大脳白質)」に当たる。小脳では、小脳皮質、歯状核などが「灰白質」であり、小脳白質は小脳の内部に位置している。このうち、「白質脳症」は主に大脳白質が障害される病態 (図1-3 の頭部CT・MRI画像を参照) であり、小脳白質が障害されることは少ない。


2.白質脳症とは?
  • 大脳白質が主に障害されるのが「白質脳症 」(図1〜3 の頭部CT・MRI 画像を参照) であり、初発症状 (表1) としては、「歩行時のふらつき」が最も多く、次いで「口のもつれ」、「物忘れ」が起こる。進行すると、様々な程度の意識障害が起こり、昏睡状態になることもある。添付文書に「白質脳症」が重大な副作用として記載されている医薬品には様々なものがある (本稿の最後にある別表を参照)。このうち、抗悪性腫瘍剤、特に5-フルオロウラシル(5-FU) とその誘導体であるカルモフール、テガフールによって起こることが多い。従って、このような医薬品を服用中ないし点滴中の患者は注意する必要がある。
    カルモフールは日本で開発され、主に消化器癌・乳癌治療に使われている医薬品である。
  • 「カルモフール白質脳症」は、1982 年 (昭和57 年) 10 月の第82 回日本神経学会関東地方会にて大越らにより初めて報告された。その後、この白質脳症の学会報告・論文が相次いで出された時期がある。昭和57 年から平成7 年までに起きた「カルモフール白質脳症」の推定発現率は0.026%であるが、その他の医薬品によって白質脳症が起こる頻度は不明である場合が多い。
  • 5-FU とその誘導体以外の医薬品としては、メトトレキサート)、最近話題になっている可逆性後白質脳症(reversible posterior leukoencephalopathy,RPL)に関連したシクロスポリン、タクロリムス、インターフェロンアルファがあり、また、シスプラチン)、シタラビン (髄注)、抗HIV 薬であるサキナビルなどによる白質脳症も報告されている。
    ここでは、報告例の多いカルモフールによる白質脳症を中心に述べる。






2.早期発見と早期対応のポイント
  • 「白質脳症」の早期発見と早期対応のポイントは、
    @初発症状を見逃さないこと、
    A症状が持続する場合、「白質脳症」の検査としては、脳波検査 (最も早期に異常が出現するが、特異性がやや低い)、頭部MRI、頭部CT (頭部MRIの方が検出感度がよい) を行う、
    B他の病態の可能性 (転移性脳腫瘍,脳血管障害など) も考えて検査する、ことが必要になる。

3.副作用の概要
(1)早期に認められる症状
「白質脳症」の初発症状は、基本的に医薬品を問わず類似しているが、多少異なる点もある。以下に、代表的な医薬品を挙げる。
  • @ カルモフール脳症文献例および自験例の分析 (表1-2)では、初発症状として「歩行時のふらつき (60%)」、「口のもつれ (28%)」が多く、以下、「物忘れ、認知症様症状 」がそれに次ぐ。進行期の症候 (表2) としては意識混濁が最も多い。葛原のレビュー12)でも、表1〜2 とほぼ同じ症候が同様の頻度でみられている。
    • 表2.カルモフール脳症
      15
      文献例および自験例の進行期の症候(田村ほか19892)を改変)
      進行期症候 頻度 (%)
      意識混濁 67
      腱反射亢進 40
      Babinski 徴候 33
      認知症 27
      原始反射陽性 27
      筋強剛 27
      不随意運動 27
      小脳性失調 27
      精神症状 13
      眼 振 13
      失 語 13
      共同偏視 13
      眼球外転運動 13
      舌運動不良 13
      腱反射低下 13
      カルモフール脳症80 例のまとめ3)では、「ふらつき・歩行時のふらつき・歩行障害」を合わせると51%、次いで「口のもつれ・言語障害」が16%の順になっています。
  •     
  • A カルモフールと類似の医薬品であるテガフールでは、白質脳症の診断で気づくことが多いが、起立性低血圧による失神や膀胱障害などの自律神経障害が初発症状であることもあるので、注意が必要である。

    B 小児の白血病・悪性リンパ腫患者に対する大量メトトレキサート静注療法では、亜急性脳症が起こることがあり、神経症候の頻度は、片麻痺、言語障害、けいれん発作、意識障害の順である。なお、この場合、白質脳症を示唆する頭部CT・MRI 異常がみられる症例とみられない症例とがある。

    C 可逆性後白質脳症 (RPL)は、Hinchey らが、1996 年に「頭痛、意識障害、けいれん、視力障害」を主徴とし、画像上、後頭葉白質を中心に病変がみられ、症状が著明に軽快する〜消失する (可逆性reversible) 15 例をRPLとして報告したものである。15 例の基礎疾患は様々であるが、共通する病態として高血圧性脳症、あるいは免疫抑制剤 (シクロスポリン、タクロリムス)などの投与が挙げられている。RPL の病態はまだ十分解明されておらず、その後、可逆性でない症例、低ナトリウム血症の補正による症例なども報告されている。






(2)発症時期と投薬量との関係
  • カルモフールの場合、投与後、「白質脳症」と診断されてから投薬中止になるまでの期間は16 日〜311 日までと様々であるが、47.5%は31日〜60日の間に初発症状が出現している3)。
  • 発症までの期間は、総投与量・投与日数よりも一日投与量が多い患者で短く、一日投与量が少ない患者では長い傾向がある(表3)。体重当たりの投与量が多い患者で有意に起こりやすく (表4)、また、肝機能障害を伴う患者にも多い傾向 (表4) がみられている。従って、体重の軽い患者 (女性など) や肝機能障害または腎機能障害のある患者ではカルモフールの投与量を減量する必要性がある。なお、上述のカルモフールに関する事項は、他の医薬品にも当てはまるものと思われる。









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