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ハンチントン病






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ハンチントン病
ハンチントン病
  • 遺伝性の難病で、手足が勝手に動いたり認知症の症状が出たりする。
  1. 大脳中心部にある線条体尾状核の神経細胞が変性・脱落することにより進行性の不随意運動、認識力低下、情動障害等の症状が現れる常染色体優性遺伝病。
  2. 脳の神経細胞が死んで体が不自由になる病気。
  3. 患者の神経細胞には「ハンチントン」という異常な形のタンパク質が溜まることが知られている。
  4. 第四染色体にあるグルタミン酸というアミノ酸の塩基配列が発症のカギを握っている。
  5. 通常はグルタミンの塩基配列が10〜35回(平均17回)に留まっていが、37回を超えると変異したタンパク質が作られて病気を起こす。そのため、神経細胞に変異したタンパク質が凝集して細胞死(アポトーシス)を促すと考えられている。
  6. 日本では特定疾患に認定された指定難病である。


ハンチントン
  • 2009年、理化学研究所は、ハンチントン病の原因タンパク質「ハンチントン」が脳内で凝集体(かたまり)を形成し、この構造が細胞の毒性を決めるという。
    ハンチントン病は神経疾患の一種で、脳内でハンチントンがアミロイドという繊維状の凝集体を作ることで知られる。
  • ただ、アミロイドが病気の原因なのか結果なのか?不明だった。
    理研のグループはハンチントンを4℃と37℃で凝集させて、アミロイドに変化させる実験を試みた。その結果、37℃でつくったアミロイドは強固な構造を作ったが、4℃のほうは構造が弱かった。
    2種類のアミロイドを培養細胞に入れて生存率を調べた。4℃でつくったアミロイドを導入した細胞は生存率が低く、毒性が強いことが分かった






ハンチントン病や脊髄小脳失調症など脳神経系の難病の治療法
  • 新潟大学脳研究所の辻省次教授らは、ハンチントン病や脊髄小脳失調症など脳神経系の難病の治療法開発に道を開く手法を見いだした。病気の原因と考えられているタンパク質の異常を抑制する実験に成功した。動物実験で更に効果を確認して治療法の開発に結びつける考えだ。

  • ハンチントン病などはある一定の年齢に達すると脳内の神経細胞が大量に死んでしまい、痴呆などを引き起こす。
  • [ポリグルタミン]というタンパク質が細胞内にたくさんでき、これが酵素の働きで固まってしまうことが細胞死の原因と考えられている。
    辻教授はタンパク質が固まる異常が起きるのを防ぐため、酵素の働きを抑える薬(阻害剤)を作った。異常が起きるように遺伝子組み換えをしたサルの腎臓細胞にこの薬を投与したところ、30〜60%の細胞が死なずに残ったという。
    遺伝子の異常で起きる脳神経系の難病はこれまで約10種類見つかっており、治療は対症療法しかなく致死率が高い。遺伝性があり、世代を経るにつれて発症年齢が若年化する特徴もあるという。

遺伝性の神経難病のメカニズムを解明した
  • 新潟大学と筑波大学の共同チームは物事を認識する能力が低下したり、手足を思うように動かせなくなるハンンチントン病などの遺伝性の神経難病のメカニズムを解明した。
    神経細胞に異常なタンパク質が出来て、記憶などに維持に関係している遺伝子の働きを失わせることが分かった。
    マウスの細胞を使った実験で確認した。共同チームは遺伝子の働きを正常に戻す薬剤などが開発できれば、こうした難病を治療できるのではないかと期待している。
    ハンチントン病は遺伝性疾患で、35〜50歳で発病することが多い。
    日本では100万人に5〜6人という珍しい病気だが、白人では10万人に4〜10人の割合で発病する。牛肉
    脳内の神経細胞が死んで、重い痴呆症状などに悩む。
    これまで細胞が死滅するのは、細胞内に出来たポリグルタミンというタンパク質が酵素の働きで固まるためと考えられていた。
    共同チームがマウスの神経細胞に出来たポリグルタミンの働きを調べたところ、細胞の核にあるデオキシリボ核酸(DNA)の情報を読みとって、タンパク質を作る転写因子の働きを阻害していることが分かった。これにより、細胞は生きるために必要なタンパク質を作ることが出来なくなり、死滅していた。
    さらに、転写因子が働かない細胞に、外部から正常な転写因子を補ったところ、細胞死が防げたという。新潟大医学部の辻省次教授は「難病を治療できる可能性が見えた」と期待する。
    患者の神経細胞に転写因子の遺伝子を注入したり、転写因子の働きを活発にする薬を開発したりすれば、病気を治せるかもしれないと言う。」
    「2007年3/19、大阪大学の永井義隆助手と戸田達史教授らは、ハンチントン病や脊髄小脳変性症など患者数が2万〜3万人いるといわれる神経難病を発症する仕組みを突き止めた。

    原因タンパク質がシート状に変形し、脳細胞を傷つけることが分かった。
    プリオン病

  • ハンチントン病や脊髄小脳変性症は『ポリグルタミン』という異常タンパク質が脳にたまって発症する。研究チームは、異常なタンパク質がいつ毒性を持ち始めて脳細胞を傷つけるのか実験したところ、シート状に姿を変えた時点で毒性を持ち始めた。
    異常タンパク質は、別のタンパク質の断片がつくと、シート状にならないことも発見。
    同様のタンパク質の変性の仕組みはアルツハイマー病パーキンソン病などでも共通している可能性が高いと見られている

進行抑制にトレハロースが効果を示す
  • 2004年、理化学研究所の貫名信行チームリーダーたちは、手足が思うように動かなくなるハンチントン病(舞踏病)の進行抑制に甘味料の一種であるトレハロースが効果を示すことをネズミの実験で確認した。
    トレハロースはキノコなどに含まれる。

ポリグルタミン病を進行させる仕組み
  • 2009年、4/22、理化学研究所は体の動くきの制御に支障が出る「ポリグルタミン病」を進行させる仕組みを見つけた。
    ポリグルタミン病は遺伝性で、体が勝手に不自然な動きをする不随意運動や認知症などの症状があらわれる。
    日本人の5人/100万人が発症する「ハンチントン病」もポリグルタミン病の一種とされる。分子配列の一部が異常に伸びたタンパク質「ハンチントン」が凝集し、神経細胞を傷つけるのが原因とされてきた。
    研究チームは、ハンチントンの凝集体に別の正常なタンパク質が巻き込まれて、機能を失うことを動物実験で突き止めた。
    遺伝子の翻訳を制御するタンパク質がハンチントンと結合すると、異常な構造になって本来の機能が低下した。正常なタンパク質がドミノ倒しのように機能を失い、進行進むとみている。




4番染色体の遺伝子の変異で発病
  • 2002年、米ジョンズホプキンス大学のグループは、ハンチントン病の原因遺伝子とは別の遺伝子の変異が同様の脳障害を引き起こす事を発見した。同じ症状をもたらす2つの仕組みを比較することで、脳細胞の一部だけが死滅する原因の理解が深まる。
    ハンチントン病は4番染色体の遺伝子の変異で発病する。16番染色体のジャンクトフィリン3と呼ばれる遺伝子が変異しても、脳幹神経節の損傷や神経細胞の破壊など、同じ障害が起きるという


ハンチントン病患者ではKu70が不足している
  • 2010年、東京医科歯科大学と国立精神・神経医療研究センターなどのチームは「ハンチントン」が「Ku70」という別のタンパク質にくっつくことを発見。
    Ku70はDNAが傷ついた際に修復する働きをしている。
    ハンチントン病患者ではKu70が不足しているとみられる。


ハンチントン病の遺伝子治療
  • 2010年、理化学研究所と科学技術振興機構などのチームは、体が不自由になる神経疾患の一種、ハンチントン病の遺伝子治療にマウス実験で成功した。
    発症の原因とされる脳内のタンパク質の塊を分解する遺伝子を入れたところ症状が改善した。
    北條浩彦質量らの成果。
    成果は米科学アカデミー紀要に掲載
    ハンチントン病は「ハンチントン遺伝子」と呼ぶ異常ない電子配列が病気を引き起こす。
    研究チームは、異常ない電子だけに特有のSNPを分析。これを持つ遺伝子の働きを抑える技術を開発した。「RNA干渉」と呼ぶ技術を応用。SNPを持つ遺伝子だけに結合し、働かないようにする。
    患者6人の血液に短い核酸を投与したところ、異常な遺伝子が病気の原因となるタンパク質を作らなくなった。
    ハンチントン病と同じ仕組みの「脊髄小脳変性症」などでも効果があるとみられる。






オートファジーで症状改善
  • 2014年、東京医科歯科大学の清水重臣教授らは、手足が震える神経難病のハンチントン病の薬剤候補物質を突き止めた。
  • ハンチントン病は脳の細胞内にタンパク質がたまり、細胞が死滅してしまう。
  • 不要なタンパク質を分解する「オートファジー」(自食作用)をよぶ仕組みを薬剤で高める。
  • ショウジョウバエの実験で効果を確認した。









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