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薬剤性貧血



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関連情報 貧血
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薬剤性貧血 Anemia (厚生労働省
(同義語):
溶血性貧血、メトヘモグロビン血症、赤芽球ろう、鉄芽球性貧血、巨赤芽球性貧血
  • 血液中の赤血球数やヘモグロビンの濃度が減少し、体内の酸素が少なくなる「貧血」は、医薬品によって引き起こされる場合もあります。
    何らかのお薬を服用していて、次のような症状がみられた場合には、放置せずに、ただちに医師・薬剤師に連絡してください。
    • 「顔色が悪い」、
    • 「疲れやすい」、
    • 「だるい」、
    • 「頭が重い」、
    • 「どうき」、
    • 「息切れ」



薬剤性貧血とは?
  • 貧血とは、血液中の赤血球数やヘモグロビンの濃度が減少し、体内の酸素が少なくなる状態のことです。ヘモグロビンは赤血球の中にあり、赤血球の赤い色を構成している部分で、肺から取り入れた酸素を体のすみずみまで運搬する役目を負っています。
  • 赤血球があっても、中身のヘモグロビンが少ないと酸素を十分に運べません。そのため、貧血の定義は赤血球数ではなく、ヘモグロビンの濃度で決まっています。世界保健機関(WHO)では、成人男性の場合ヘモグロビン濃度13g/dL 未満、成人女性の場合12g/dL 未満を貧血と定義しています。
    ヘモグロビンが減ると、体内の酸素が少なくなります。
  • また、代わりにそれを補うために心臓から多量の血液を体内に送り出すという作用も同時に出現するため、 が出現します。
  • これらの症状の程度は、貧血の程度と、貧血が急に起きたのか、ゆっくり進行したのかによって違います。
    貧血の原因は様々ですが、医薬品も原因のひとつです。頻度はあまり高くありませんが、抗生物質、解熱消炎鎮痛薬、消化性潰瘍治療薬をはじめ多くの医薬品で、副作用として貧血を起こすことがあります

(副作用で貧血が起きる医薬品)

「アクトス」「アスペノン」「アデカット」「アルドメット」「アレビアチン」「オイグルコン」「ガスター」「カプトプリル」「クラビット」「グリミクロン」「コントミン」「ザイロリック」「ザンタック」「ジウテレン」「ジプレキサ」「セタプリル」「セルタ」「セレスタミン」「セレネース」「ゾビラックス」「ソルダクトン」「ダイアモックス」「ダイクロトライド」「タケプロン」「タリビット」「ディオバン」「テグレトール」「テシプール」「デパケン」「ニトロダームTTS」「ニトロールR」「ニューレプチル」「バクシダール」「パナルジン」「パンスポリン」「PL顆粒」「ヒルナミン」「フェノバール」「フェルデン」「フランドル」「ブリプラチン」「フルイトラン」「プロスタール」「ブロプレス」「ベザトールSR」「ペンタサ」「ポララミン」「ボルタレン」「ポンタール」「ミオナール」「メバロチン」「ラシックス」「ラシミール」「リザベン」「リスバダール」「リスモダン」「リピトール」「リュープリン」「リューマトレックス」「レスミット」「レニベース」「レンドルミン」「ロキソニン」「ロヒプノール」「ロレルコ」「ロンゲス」





早期発見と早期対応のポイント
(1)早期に認められる症状
  • 「顔色が悪い」、
  • 「易疲労感」、
  • 「倦怠感」、
  • 「頭重感」、
  • 「動悸」、
  • 「息切れ」、
  • 「意欲低下」
  • 「狭心症」などの症状

(2)副作用の好発時期
  • 発症機序により異なる。最も発生頻度の高い、免疫学的機序による溶血性貧血の中のハプテン型の場合は、投薬後7〜10 日目に多いが、以前に感作されている場合には、数時間〜1 日で生じる。医薬品の関与により、赤血球に対する自己抗体ができて溶血する場合は、3〜6 ヶ月後に生じる頻度が高い。
    赤芽球癆をきたす場合にも、数ヶ月間投与後に生じることが多い。

(3)患者側のリスク因子
  • 赤血球の酵素であるglucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)欠損症、グルタチオン系代謝の欠損症や不安定ヘモグロビン症の患者では、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元し維持する能力が欠損しているため、サラゾスルファピリジン、スルファメトキサゾールなどの酸化ストレスを負荷する医薬品の投与でメトヘモグロビン血症をきたし、溶血する頻度が高い。免疫学的機序による溶血を生じる医薬品では、高齢者で発生頻度が高いという報告があるが、医薬品の代謝に関わる器官の加齢に伴う変化を考慮する必要があると思われる。

(4)投薬上のリスク因子
  • 後に述べるハプテン型溶血をきたす医薬品では、大量投与によって溶血が生じる。
    ペニシリン大量投与(107 単位)時の溶血が代表的である。

(5)患者若しくは家族等が早期に認識しうる症状(医療関係者が早期に認識しうる症状
  • 貧血症状が出現した場合には、血液検査によって確定される。しかし、ヘモグロビンの減少が徐々に生じた場合には、自覚症状に乏しいので、貧血をきたす頻度が比較的高い医薬品を投与する場合には、貧血の自覚症状・他覚症状に注意する。

(6)早期発見に必要な検査と実施時期
  • 自覚・他覚症状から、貧血が疑われた場合には血算、生化学検査を行うこととし、網状赤血球の測定は必ず含める。医薬品によっては、添付文書の使用上の注意の項に“投与中は定期的に血液検査を行うこと”という注意喚起がなされており、これらの医薬品の投与時は指示に従う。医薬品による可能性が高い場合には、医薬品の投与開始日、その後の投与状況と自覚症状、検査値の推移を経時的に検討し、可能性の高い医薬品を抽出する。いずれの医薬品も、貧血の副作用を生じる可能性があるということを、常に認識しておくことが重要である。





副作用の概要
医薬品による赤血球系の障害は、
  • @骨髄(造血幹細胞や赤芽球)に対する障害と
  • A末梢血中の赤血球に対する障害
とに大別される。

前者は赤芽球癆、鉄芽球性貧血、巨赤芽球性貧血であり、
後者はメトヘモグロビン血症や溶血性貧血である。

その他、最近はエリスロポエチンの産生障害による薬剤性貧血も報告されている。個々の医薬品による貧血の発生機序に関しては、医薬品が直接障害するものと、免疫学的機序により発症するものとに分けられるが、両者が関与している場合や再現性がない場合、または不明なものもあり、その機序を明らかにすることは困難なことが多い。発生頻度に関しては、医薬品により異なるが、使用者数が不明なため正確に把握されていないものが多い。
  • 自覚症状・・・・いわゆる貧血症状である。
  • 他覚的症状
    • 顔面蒼白、眼瞼結膜貧血様、眼球結膜黄疸などの症状がみられる。
      原因不明のチアノーゼを認めた場合にはメトヘモグロビン血症を疑う必要がある。





臨床検査(画像検査を含む)
血液検査でヘモグロビンが男性13 g/dL 未満、女性12 g/dL 未満の貧血を認める。




溶血がある場合には、網状赤血球数の著しい増加が特徴である。しかし、骨髄の障害を同時に発生している場合には増加しない。
血中間接ビリルビンの軽度増加、乳酸脱水素酵素(LDH)の高値、ハプトグロビンの測定感度以下への減少を認める。免疫学的機序による溶血性貧血では、直接クームステストの結果が陽性になる。メトヘモグロビン血症では、赤血球にハインツ小体を認める。



平均赤血球容積(MCV)が115fl 以上の大球性貧血の場合には、血中ビタミンB12 および葉酸の測定を行う。
網状赤血球の増加を認めない場合には、骨髄障害の可能性が高いので、骨髄穿刺を行う。赤芽球癆では、赤芽球系細胞をほとんど認めず、鉄芽球性貧血では鉄染色により環状鉄芽球( ringedsideroblast)を赤芽球の15%以上に認める。核酸合成阻害剤の使用時やビタミンB12 欠乏、葉酸欠乏では巨赤芽球や巨赤芽球様細胞を認める。


MCV が基準値内、かつ網状赤血球の増加を認めない正球性貧血では、血中エリスロポエチンの測定も行う。ヘモグロビンの低下に反比例してエリスロポエチンは増加するのが正常の反応である。貧血があるのもかかわらずエリスロポエチン値が基準値以内であれば、エリスロポエチンの産生に障害があると考えられる。





発生機序(医薬品ごとの特徴を含む)




患者の赤血球に先天的異常がある場合:
G6PD 欠損症などヘモグロビン還元代謝系に先天的な異常を有する患者では、メトヘモグロビンを還元しヘモグロビンにする能力に異常があるため、酸化ストレスの高い医薬品を使用した場合にメトヘモグロビン血症をきたし、溶血する。通常量で安全な医薬品でも大量使用すると溶血することがあるので注意が必要である














赤血球に結合しやすい医薬品の場合、医薬品+赤血球に対して抗体が産生され、主に脾臓で破壊される。ペニシリン、セファロスポリン6)、テトラサイクリン7)などの報告がある。大量投与で生じやすい。投与後7〜10 日で発症し、医薬品中止後数日〜2 週間で消失する。





医薬品に対して抗体ができ、医薬品+抗体が赤血球に結合し、さらに補体が結合して溶血する。血管内溶血をきたすので激しい症状が出現する。テイコプラニン、オメプラゾール、リファンピシンなどによる報告がある。赤血球に結合したセファロスポリン系薬剤に対して抗体ができ、さらに補体が結合して血管内溶血を起こしたという報告もある




医薬品により、赤血球に対する自己抗体が産生され、溶血をきたす。メチルドパ(α-メチルドパ)が代表である。当該医薬品なしでも直接クームス・間接クームステストの結果が陽性になる。溶血をきたす例はクームス陽性例の一部である。
慢性リンパ性白血病の治療としてフルダラビンを使用中に自己抗体が生じ、激しい溶血を生じたという報告がある。抗菌剤のレボフロキサシンやフルオロキノロン15)でも輸血が必要な激しい溶血が報告されている。自己抗体の発症機序に関しては、赤血球の膜に障害を与え膜に対する自己抗体ができる、医薬品がサプレッサーT 細胞の機能を障害するなどの推測がなされているが明らかではない。





医薬品が赤血球の表面を修飾し、その結果血清中の蛋白、免疫グロブリン、補体などが非特異的に赤血球に結合する。直接クームステストの結果は陽性になるが溶血はしない。
セファロスポリン投与後1〜2 日で生じる




医薬品が直接赤血球の造血を抑制する、赤芽球に対する自己抗体が産生されて生じるという報告がある17)が明らかではない。フェニトイン(ジフェニルヒダントイン)、イソニアジド、アザチオプリンなどによる頻度が高い17)。ラニチジンでは、クームス陽性であるが、赤血球産生が低下している貧血を生じたという報告がある18)。この患者血清と医薬品を同時に加え正常骨髄細胞を培養すると赤芽球前駆細胞(BFU-E)のコロニー形成が阻害された事から考察すると、免疫複合体型の機序で赤血球および赤芽球前駆細胞を溶血すると考えられる。




ヘムの合成阻害により生じる。
ヘム合成に必要なビタミンB6 代謝やポルフィリン代謝を阻害する医薬品により、可逆的に生じる。
イソニアジド、フェナセチン、ピラジナミドなどで生じる






核酸代謝阻害により生じる。
抗がん剤などの核酸代謝阻害剤以外に、葉酸代謝(フェニトイン、ST 合剤、メトトレキサート)、ビタミンB12 代謝(レボドパ)を阻害する医薬品で起きる。
また胃酸の産生を阻害するH2 ブロッカーの長期投与により、ビタミンB12 吸収が阻害され巨赤芽球性貧血を生じる可能性も論じられている。











シスプラチンは、細胞毒性を生じない濃度で、エリスロポエチン産生を抑制し貧血を生じさせる。




医薬品ごとの特徴
ハプテン型や自己抗体型の医薬品による溶血は、一般に軽度から中等度であり、投与数日から1〜2 週間の間に徐々に発症することが多い。
医薬品の中止により、速やかに回復する。しかし大量に溶血した場合には、激しい症状が出現する。近年報告の多いリバビリン投与による溶血は約30%で生じ、投与量の減量で消失ないし軽減するが、約15%では中止が必要になる21)。自己抗体型では、溶血は医薬品の投与中止により速やかに消失するが、血中抗体は次第に減少するものの長期間存在することが多い。リパビリンによる溶血機序は、ハプテン型と自己抗体型の複合による免疫学的機序と考えられている。
免疫複合体型では、ヘモグロビン尿を伴った激しい溶血を突然発症し、悪寒、発熱、嘔吐、腰痛、腎障害、ショックなどをきたす。再投与時には、少量の医薬品の1 回投与で発症し、医薬品の投与から数分〜数時間の短時間で重症の溶血発作をきたす。第2、第3 世代のセファロスポリン系薬剤での報告が多い。
近年リコンビナントのエリスロポエチン皮下投与による赤芽球癆が報告されている。投与開始から平均9 ヶ月で発症しており、投与中止と免疫抑制剤の使用で回復している。エリスロポエチンに対する中和抗体も同時に発現している例も認める。
副作用の判別基準(判別方法)
ヘモグロビン男性13 g/dL、女性12 g/dL 未満を貧血と診断している。


チェック
貧血」「溶血性貧血」「鉄欠乏性貧血」「鉄芽球性貧血」「倦怠感」「巨赤芽球貧血」「再生不良性貧血」「悪性貧血」「骨髄異形成症候群」「サラセミア」「血流が悪い」「白血病」「温式自己免疫性溶血性貧血









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