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不斉合成



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光学活性体

サリマイド
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不斉合成
  • 右手と左手の関係の様にお互いに鏡像の2種類の立体的な分子構造を持つ光学異性体を作り分ける合成法。

光学活性体を作り分け
不斉合成
  • 「同じ組成でありながら化学構造が右手と左手のように異なる光学活性体を作り分ける技術。化合物にある炭素原子と結合する原子の位置によって左右が決まり、生体内では酵素が不斉合成反応の触媒として働いている。
    工業的にはタンパク質の構成成分であるアミノ酸の合成に多く使われ、農薬や医薬・食品の原料製造に用いられる。代表例としては、清涼飲料水やタバコ香料に含まれるハッカ成分のメントールがあり、不斉合成の技術を使い製造している。
    1. 左右の化合物を合成してからカラムで分離する。
    2. 微生物や酵素など天然物を利用して合成する。
    3. 人為的に作り出した触媒を使う
    「東大薬学部の柴崎正勝教授らは、医薬品などの原料となる中間体を底コストで製造出来る触媒を開発。開発した触媒は有機物と金属が結合した錯体。リチウムとランタンの金属の周りに、「ビナフトール」と呼ばれる複数の水酸基とベンゼン環からなる有機化合物が結びついている。触媒はランタンの有機物と不斉触媒によく使われるビナフトール、ブチルリチウムの3つを無水の状態で反応させて作る。
    新触媒は、アルコールなどの重要な工業原料であるアルデヒドとケトンの化合物から、新規の化学物を合成出来る。これは『アルドール反応』と呼ばれ、生体内の「アルドラーゼ」という酵素と同じ働き。人工的にこの反応を進ませる化学物は今回が初めてという。
  1. 一般的に普及している不斉合成触媒は薬の分子構造の中心に水素を含んでいた。柴崎正勝・東大教授が開発した触媒は水素を含んでいないため応用範囲が広がる。
  2. 不斉合成は野依良治・理化学研究所理事長が2001年にノーベル賞を受賞した。その発明は薬を合成する過程で水素を炭素にくっつける際に一方ができるようにしたもの。柴崎教授が開発した触媒は炭素同士が結合した構造の思い通りの場所に窒素や硫黄などをつけることで一方を作る。
  3. 不斉合成が注目を集めるようになったのは、・・・
    乳児の奇形が多発した睡眠薬のサリマイドがきっかけとされている。光学活性体を作り分けず医薬品を用いた為、片方は効果があったがもう一方の異性体が奇形を起こしたとされる。
生体内のアミノ酸はほとんどが左手型のL型であり、睡眠薬中の右手型のD体が薬禍を招いたと考えられる。現在でも異性体が混合すると、医薬品として事実上製造承認の申請が出来ない。
  • 応用が広い不斉合成触媒
    • 2011年、米カリフォルニア大学バークレー校のチームは、金属を含まない触媒を開発した。
      通常は銅などの金属を含む化合物を使う。
      研究チームは「ジチオリン酸」と呼ぶ化合物を元に、構造を変えて新しい触媒を作った。









左右均等の常識が覆る
「東京理科大学の合憲三教授と柴田高範助手は、分子構造が右手と左手のように鏡に映した関係になっている光学異性体について、片方の分子だけが増える化学反応の例を見つけた。通常は右手型と左手型が半々に近づくという従来の常識を覆す発見。一方、生物が作り出すアミノ酸は、ほぼすべてが左手型であることが知られており、今回の発見は分子の左右にまつわるナゾの解明につながりそうだ。
発見した例は、ピリミジルアルコールという分子が別の2種類の分子を原料に増えていく化学反応。ピリミジルアルコールには2種類の光学異性体があるが、最初の時点でどちらか多い場合、反応が進むにつれてますますその比率が高くなった。
右手型と左手型の分子の存在量に偏りがあると『光学活性』という性質が生じる。生物が作り出すアミノ酸は左手型、DNAは右手型だけで、大きな光学活性を持つが、人工的な化学反応で光学活性を持つ物質を作るのは極めて困難とされてきた。今回の反応では、ほんの少でも左右型分子の量に差があれば自然に光学活性が高まっていく。
 原始の地球では右手型と左手型の分子が同じ確率で存在していたはずなのに、生物どうしがどうして片方だけを利用するようになったのかは、生命の不思議の1つとされている。合教授は「原始の海洋や大気で、今回発見したのと同種の反応が起きた可能性がある」と見ている







2005年12/13、国立情報学研究所はコンピューターで化学反応の予測などを行う化学計算システムの開発支援ソフトを開発した。12/26から無償公開する。
http://research.nii.ac.jp/~cheminfo.ChemoJun/
化学反応の予測結果が図や色でわかりやすく立体的に表示できる。ソフト開発者の利用を予定し、「ソースコード」を公開し、誰でも改良できるようにする。開発したソフトの名前は「ケモじゅん」

化学物質は物理化学的な性質がまったく同じでも立体構造が異なることがる。これは光学異性体と呼ばれ、分子構造が右手と左手のように鏡に映した関係にある。しかし、生体が作り出す物質は、アミノ酸が左手型、遺伝子の本体であるDNA(デオキシリボ核酸)が右手型というように異性体の一方しかない。医薬品や農薬、調味料、香料などもどちらか一方の光学異性体しか効力がない
 『不斉合成法』
通常、医薬品などを人工的に合成しようとすると左手型と右手型が一対一の割合でできる為、効率が悪い。このため、どちらか一方の型だけを選択的に合成する製造プロセスに導入されている。
 現在の不斉合成法は触媒や酵素を使った熱反応が主流(熱不斉合成)。
触媒を使った熱反応は反応工程が7、8段階必要なうえ、反応温度の制約も受ける。一方、酵素反応は生物が必要とする物質しか合成できず、光学異性体のどちらをつくるかという選択の余地もなくなってしまう。
 この為、大阪大学工学部の井上桂久教授を総括責任者とする光不斉合成反応プロジェクトの研究グループは光を物質に照射して光学異性体の一方を選択的に作る不斉合成法の開発に乗り出した。光は熱よりも活性化させる力が強い為、熱反応では合成できない化合物を選択的に合成できる可能性があるという。
 一方の型の光学異性体を組み込んだ光増感剤を使って、目的とする光学異性体を増殖させる方法を開発する。さらに、ある分子の一方の光学異性体が整然と並んだ中に光学活性を持っていない分子を導いて光を照射し、そのまわりの光学異性体と同じ分子に変えることができるかも調べる。

2009年、東京理科大学の合憲三教授のチームは、右手と左手の関係のように鏡に映すと同じ姿になる『光学異性体』の生成に、炭素の同位体が関与する化学反応を発見した。
試薬の反応に「ジメチルフェニルメタノール」という有機化合物を作用させ、ピリミジルアルコールを合成する実験でテストした。





医薬品の合成に・・・・ペプチドで不斉合成
  • 2014年、東京大学の工藤一秋教授らは、医薬品の合成に金属を使わずに、必要とする有用物質だけを作り分ける技術を開発した。
  • 医薬品を化学合成すると、多くの場合、原子の種類や数が全く同じでも、左手と右手のように立体構造が違う物質(光学異性体)がほぼ半分づつできる。片方は薬としての効果があるが、もう一方は有害なことが多い。
  • 開発した触媒は、アミノ酸が10個ほどつながったペプチドを使う。ペプチドには、有機物の分子構造の左右を識別する働きがあり、有用物質だけを合成できる。



医薬品の合成に使う
触媒 立体
構造に
大量
合成
機能を
(自由にコントロール)
安全性
ペプチド ×
酵素
金属(錯体) ×
低分子








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