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インスリン



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インスリンは
@膵臓で分泌された後、肝臓を経由して血中に流れる。

A肝臓の表面にある受容体とインスリンが結合すると分解される。

B(ブドウ糖⇒グリコーゲン)の代謝を促すホルモン。

C血糖の降下側に作用する唯一の生体内ホルモン 

D血糖値の上昇を感知すると、膵臓のランゲルハンス島β細胞から分泌される






インスリンの働き
  • インスリンは、標的細胞のインスリン受容体と結合することで、その作用を発現する。

筋肉では・・
  • 取り込んだブドウ糖のグリコーゲンへの合成を促進しエネルギー源として備え必要なときに利用する。


タンパク質の合成を促す 


肝臓では・・
  • ブドウ糖の放出を抑制してグリコーゲンを合成促進する。
  • 脂肪酸合成の促進


脂肪組織では・・・・
  • トリグリセリド合成を促進する。
  • 血糖を取り込みエネルギー源として利用する。
  • また、脂肪の分解を抑制して合成も促進する。


ナトリウムの調節 


体液量の調節 


細胞の増殖作用 


交感神経系の活性に関与 


酸化ストレスの発生に関与 


記憶に作用する
  • 2014年、東京大学の飯野雄一教授らは糖尿病の治療薬であるインスリンが記憶や学習の仕組みに関わるメカニズムを突き止めた。
  • 線虫を使った実験でわかった。
  • インスリンを受け取るタンパク質が情報伝達を担うシナプス領域に運ばれ、機能を高めていた
  • 成果は米科学誌サイエンスに掲載
  • 実験では体長約1_の線虫「C・エレガンス」を使った。線虫を構成する約1000個の細胞のうち3割が神経細胞で、細胞間の働きを観察するモデルとなる。線虫はエサを得られず飢餓状態になると、それを記憶する。
  • このときに脳の神経細胞にあるインスリンが関ることが知られていたが、詳細は不明だった。
  • 研究チームはインスリンを受け取るタンパク質に大小2つのタイプがあることを見つけた。大きいタンパク質はシナプス領域に運ばれ、「PI3キナーゼ」というタンパク質の働きを強めて饑餓の記憶を促していた。


運動によってインスリン分泌量が下がる。
  • インスリンは細胞を分裂させる作用もあり、インスリンが過剰に働くと、ガン化を促進してしまう。




脂肪に炎症を引き起こすタンパク質
2015年、大阪大学の石井優教授らのチームは、脂肪に炎症を引き起こすタンパク質を発見した。 


脂肪の炎症は糖尿病の引き金となる。 


肥満すると脂肪組織で炎症が起こり、TNFαなどの炎症物質が生じる。 

体内に炎症物質が増えると、血糖値を下げるインスリン の効きが悪くなる 

実験でマウスに高脂肪食を1週間与えたところ、体重が増える前から、脂肪組織に炎症に関連するタンパク質「S100A8」が増えた。 

又、試験管内で免疫細胞の一種であるマクロファージ にこのタンパク質を加えたところ、マクロファージがいろいろな炎症物質を出すことが判明。 

そこで、マウスに高脂肪食を与えると同時に、S100A8の働きを抑えるタンパク質を、注射で8週間投与した。その結果。インスリンの効果が落ちにくかった 

成果は4/7の米科学アカデミー紀要(電子版)。




インスリンの働きが低下するのは
田村好史・順天堂大学大学院医学研究科准教授。 

以下の場合に、筋肉の質が低下し(脂肪筋)、インスリンの働きが低下する 


@体力の低下 
A活動量が低下 
B脂質の多い食事 
C脂肪肝 
DGPT値が異常を示す 


脂肪筋 

脂肪筋は筋肉の細胞の中に脂肪が過剰に溜まった状態。 

脂肪筋は運動の効果が表れやすく、内臓脂肪や皮下脂肪より早く減る。 

通常は、脂肪は皮下や内臓などの脂肪組織に蓄積される。
筋肉や肝臓など別の場所にたまるのを「
異所性脂肪」と呼ばれ、毒性を発揮し、インスリンの働きを阻害する。 

ところが、長距離ランナーにも脂肪筋が多いが、持続的な運動で脂肪の質が変わり、毒性を発揮しにくい

(アスリートパラドックス)という。 






(水に溶けるインスリン)
2012年、東京大学の石原一彦教授らは、水に溶けにくいタンパク質を水になじみやすくする化合物を開発した。

細胞の膜を構成するリン脂質によく似た組成の分子を作り、インスリンが水に溶けることを確かめた。 

成果は、5月の高分子学会で発表。 

体内の細胞膜はリン脂質と呼ぶ特殊な脂質でできており、タンパク質と水になじむ部分がある。
(リン脂質) 


体の中の細胞膜を作っている脂質。 

おもに脂肪酸でできており、化学構造の中に水になじみやすい部分と油になじみやすい部分を持っている。 


石原教授らは、両方の性質を持つ分子が数珠つなぎとなったポリマーを作った。この高分子(ポリマー)を水に混ぜたうえで、インスリンを加えたところ透明な液体になった。 

タンパク質となじむ部分がインスリンとくっつき、水になじむ部分が外側を覆って、水に溶けやすくなったと見られる。 

通常、水にインスリンを入れると、集まって塊になり、水は白く濁る。 

溶けたインスリンを特殊な光を使って分子構造を調べると、本来の立体的な構造が残っていることが分かった。開発したポリマーをラットに体重1kg当たり100mgとかなり多く与えたが、中毒症状などは現れなかった。 





ためらい
天理よろづ相談所病院の石井均副院長が糖尿病の治療に当たっている全国の医師約200人に、インスリン治療を始める目安を調査した。

その結果、医師自身が糖尿病患者になった場合にインスリン治療を開始する目安はへモグロビンA1c値が8.1%(平均)だった。

だが実際に自分の患者にインスリン治療をすすめる値は9.6%(平均)だった。





ヒトインスリン(遺伝子組み換え)
ヒトインスリン(遺伝子組み換え)治療を受けている糖尿病患者に の発生リスクが認められた(厚労省 







(小腸細胞が変化してインスリンを作る)
2012年、群馬大学の北村忠弘教授らは小腸の細胞で特定の遺伝子の働きを止めると、血糖値を下げるインスリンをつくり出すことを突き止めた。
マウス実験で効果を確認した。
3/12ネイチャー・ジェネティクス(電子版)に発表

通常、インスリンは膵臓細胞でつくられる。
糖尿病の場合は細胞が壊れてインスリンをつくる能力が衰えて、血糖値が下がらなくなる。

研究チームは
肝臓などで糖の分解に関わる遺伝子「Foxo1」に着目。 


マウスの腸管にある未熟な消化管ホルモン分泌細胞で、Foxo1の働きを抑えたところ、インスリンをつくり出すベータ細胞に変わった。
膵臓のベータ細胞と同じ特徴を持ち、血糖値が高いときにだけインスリンを多く作り、糖尿病マウスの血糖値が正常値近くまで下がった。 


米コロンビア大学などとの共同成果。 





インスリン分泌細胞の増殖を促進するホルモンを見つけた
2013年4月、ダグラス・メルトンハーバード幹細胞研究所長のチームは、マウス実験で膵臓のインスリン分泌細胞(膵β細胞)の増殖を促すベータトロフィンといホルモンを発見した。 

成果はセル(電子版)に発表。 

ベータトロフィンは肝臓から分泌される。

ベータトロフィンを8週齢のマウスの肝臓に発現させると、インスリンを分泌する膵β細胞の増殖が17倍(平均)上昇した。




膵島B細胞
膵臓のランゲルハンス島(膵島)には
  1. A細胞(グルカゴン分泌)、
  2. D細胞(ソマトスタチン分泌)と
  3. B細胞
がある。

B細胞は、
@生命に必須のホルモン「インスリン」を出す。
A下垂体前葉の支配を受けない。
B自律神経の影響を受けるが、支配とまでいかない。


B細胞の支配者は・・・
血液中のグルコース(ぶどう糖)の濃度(血糖値)である。
 

これに絶対服従することに疲れ果てて復元困難になると糖尿病(2型糖尿病)が起こる。 

B細胞の忠実で迅速な仕事ぶりは、この細胞をガラス容器に取りだして、グルコースを振りかければ、ただちにインスリンが放出される。このとき細胞に電極を刺しておけば、活動電位のスパイクが針の山のように振れる。B細胞はニューロンのように「感じて出す」細胞。
(岩波新書「細胞紳士録」p196〜) 




他の細胞から作製
2008年、米ハーバード大学のダグラス・メルトン教授らはマウス実験で、膵臓の大部分を占め様々な酵素を出している細胞を、インスリンを製造する『ベーター細胞』に変えることに成功した。マウスの血糖値が下がることも確認した。

特定の組織に分化した細胞を別の種類の細胞に、直接生まれ変わらせた画期的成果。
成果は6/21からのフィラデルフィアで開催された国際幹細胞研究学会で発表。

これまで分化後の細胞を別の細胞に変えるには、成長の時計の針を戻す「初期化」をした後、分化させる方法が研究されていた。
新型万能細胞『iPS細胞』も皮膚細胞などを初期化したものだ。

メルトン教授らの研究はこの作業を経ないで「エクソクリン細胞」と呼ばれる細胞を、性質が異なるベーター細胞(β細胞)に変えた。
遺伝子の働きを制御する3つの「転写因子」をアデノウイルスを使ってマウスの脾臓に注射で入れた。すると、ウイルス感染したエクソクリン細胞の約2割がβ細胞になり、実際にインスリンを生成した。
高血糖マウスでテストすると、転写因子を入れた場合に明らかに血糖値が下がった。 





cAMPセンサー
千葉大学医学部の研究チームは糖尿病に深く関わるホルモンであるインスリンが膵臓の細胞から分泌される際に、深く関わっている物質を突き止めた。

消化管のホルモンに反応する情報伝達物質を検知するセンサーの役目を担うタンパク質で、このタンパク質が無いとインスリンの分泌が抑制されることが動物実験で分かった。
新しいメカニズムを発見したのは清野進教授らの研究チーム。

膵臓でインスリンを分泌するβ細胞の中にあって、消化管ホルモンに反応する情報伝達物質『サイクリックAMP(cAMP)』という化学物質に着目した。
食事をとると消化管から大量に消化を促進させるためのホルモンが分泌され、これに反応して「cAMP」がβ細胞の中で増える。清野教授らは増えた、「cAMP」を検知して結合する『cAMPセンサー』を発見した。

このセンサーはすでに知られているインスリン分泌の最終シグナルとなる「カルシウムイオンセンサー」と複合体を作り、β細胞からインスリン顆粒を細胞外へ分泌させる役割を果たすことを突き止めた。
マウスの膵臓のβ細胞でcAMPセンサーが出来ないようにしたところ、正常なβ細胞を持つマウスに比べてインスリンの分泌量が半分程度に下がったという。
現在、糖尿病の治療に最も広く使われている薬剤は、ブドウ糖がインスリンの分泌を促すメカニズムを利用している。清野教授らの発見したメカニズムを使えば、従来の薬では効果が出ない患者向けの新しい治療薬の開発が可能になる。
厚生省に調査によると日本の糖尿病患者数は現在約690万人、40歳以上の成人の10人に1人が糖尿病にかかっている 





TBP-2には飢餓に備えてエネルギー消費を抑える働き
(TBP-2)


2010年、京都大学の増谷弘准教授と大学院生の吉原栄治氏らは「TBP-2」というタンパク質の働きを妨げると、インスリンの分泌能力が高まることを動物実験で突き止めた。

TBP-2を働かないようにすると、インスリン分泌が促され血糖値も正常になった。

ヒトでもこのタンパク質の働きを調節できれば、糖尿病を予防したり進行を送らせることができるかも。
成果はネイチャーコミュニケーションンズ(電子版)に掲載
TBP-2には飢餓に備えてエネルギー消費を抑える働きがあるとされる。研究チームはTBP-2の遺伝子を欠いたマウスと糖尿病のモデルマウス(肥満マウス)を交配したところ、生まれたマウスの子どもは肥満にはなったが、インスリン分泌が促されたり、インスリンが効きやすくなった。もとの肥満マウスは高血糖だが、交配マウスの血糖値は正常型と同程度になった。
糖尿病患者の筋肉ではTBP-2が増えているという報告もある。




記憶に関連する
血糖を調節するホルモンであるインスリンが、記憶の機能にも必要なことを、東京大学の飯野雄一助教授らが突き止めた。
線虫の実験でインスリンが無いと体験したことを覚えなくなった。2006年9/7の米科学誌ニューロンに掲載。

神経細胞が300個しかなく、神経系が単純で研究がしやすい線虫を使い実験した。線虫は『INS-1』という人のインスリンとよく似たタンパク質を持っている。このタンパク質を作れない線虫でテストした。

線虫は食塩があると近づく性質があるが、エサが見つからないとその後30分〜1時間は食塩に近づかなくなる。だが、INS-1が無い線虫は何度でも食塩に近寄った。
記憶に障害が起きるためと考えられる。


ASERという感覚神経が食塩を感じたときに信号を送る介在神経の1つであるAIA神経がINS-1を分泌することが分かった。さらにINS-1が感覚神経に働くと神経の性質が変わり、食塩を感じても信号を出さなくなった。
これまでアルツハイマー病の患者にインスリンを投与すると症状が改善したり、糖尿病だと記憶力が落ちたりすることから、インスリンが記憶と関係しているらしいことは分かっていたが、詳しい仕組みは不明だった。 





インスリン分泌の新ルート
環状ADPリボース 

血糖値が上がると膵臓の細胞がインスリンを分泌するメカニズムに新たな発見があった。自然科学研究機構・岡崎統合バイオサイエンスセンターの富永真琴教授(分子細胞生物学)らの成果で、2006年5/2、欧州分子生物学雑誌に発表した。

インスリンを分泌する膵臓のベーター細胞で、ブドウ糖からできる『環状ADPリボース』という物質が、細胞膜の“扉”の役目をするタンパク質に体温下で結びつくと扉が開き、インスリン分泌が始まる仕組み。

ベーター細胞はこれまで『
カリウムチャネル』という仕組みがスイッチとなってカルシウムイオンが取り込まれるとインスリンを分泌することが分かっていた。ところが、遺伝子操作をしたマウスを使って、このカリウムチャネルを働かないようにしても深刻な糖尿病にはならず、別の仕組みがあると考えられていた。

富永教授らはカリウムチャネルとは別に、ベーター細胞の膜に『
TRPチャネル』というタンパク質の一種『M2』があることを発見。 

M2は温度が35℃以上で環状ADPリボースと結合すると開き、細胞内にカルシウムイオンを通してインスリンの分泌を促すことが分かった。 





分泌細胞
2002年、京都大学再生医科学研究所の井上一知教授らは、様々な組織に分化するマウスの胚性幹細胞から血糖値を下げる働きがある酵素であるインスリンを分泌する細胞を作ることに成功した。

糖尿病のマウスに移植したところ、血糖値が約半分に下がった。埋め込み型の人工膵臓の開発につながる成果という。
井上教授らはマウスの胚性幹細胞(ES細胞)をビタミンの一種と組み合わせて培養したところ、約3週間で細胞の約6割がインスリン分泌細胞に成長した。この細胞を糖尿病のマウスに移植したところ、血糖値は数日後に半減し正常レベルに下がった。

2010年、東京大学疾患生命工学センターの高橋倫子特任講師、河西春郎教授らのグループは、血糖値を調節するホルモンであるインスリンがすい臓で分泌されるときに働くタンパク質の様子を、マウスの組織で観察することに成功した。
成果はセル・メタボリズムに発表。インスリンはすい臓のランゲルハンス島にある「β細胞」から分泌される。研究グループはマウスのランゲルハンス島の組織を採取し、「2光子励起画像法」というパルスレーザーを利用する特殊な方法を使って顕微鏡で観察した。

ランゲルハンス島にはインスリン分泌に関わる「SNAREタンパク」と呼ばれる3種類のタンパク質のグループがある。
観察では、β細胞の中には複数のSNAREタンパク質が結合して複合化している領域と、複合していない領域が存在することが判明。複合化していないインスリン分泌の直前に複合化して分泌を誘発し、あらかじめ複合化している領域からはより素早いインスリン分泌が起こっている事などが分かった。
SNAREタンパクがインスリン分泌に関与していることは以前から知られていたが、実際にどのように働いているのかを観察できたのは初めて 




(TFE3)インスリンの働きを強める
筑波大学大学院人間総合科学研究科内分泌代謝・糖尿病内科などの研究グループは、血糖値を制御するホルモンであるインスリンの働きを強めるタンパク質を発見。
マウスによる動物実験で効果を確認した。

発見したのは『TFE3』と呼ばれ、遺伝子の働きを調節する転写因子というグループに属するタンパク質。
 

従来、免疫関連の因子として知られていた。
糖尿病になったマウスに、このタンパク質を作り出す遺伝子を導入、肝臓で働かせたところ、血糖値は正常に近い水準まで下がった。
糖尿病にはインスリンが欠乏して起こるタイプと、インスリンがあまり効かないタイプがあるが、TFE3は両方のタイプに効果があった。また、血液中の脂質が高くなる高脂血症にも期待できる。 





経口薬
2005年、大分大学工学部の通坂栄一助手らの研究グループは、血糖値を下げるペプチドホルモンであるインスリンの経口薬剤を開発した。

100ナノbの多孔性粒子のインスリンを封入し、胃では消化されないようにした。

新しい薬剤は胃を模擬した環境では安全で、腸を模擬した環境で初めてインスリンを放出することを確認。経口投与により、糖尿病患者の負担を軽減できる可能性が出てきた 




吸入型
米医薬品最大手ファイザーは2006年1/27、糖尿病の治療に使う世界初の吸入型インスリンをFDA(米食品医薬品局)から承認された。これまでインスリンは注射器などで体内に注入するしかなかった。

吸入型のインスリン「エクスベラ」は粉末状で、専用の吸入器を使い肺へ送り込む。

FDAは肺機能へ与える影響を懸念し,喘息患者や喫煙者は使用すべきで無いとしている。 






アピドラ:超速効タイプ
2009年、食事の直前に投与できる「アピドラ」が承認された。

発売中の「ランタス」は効果の持続力が長く、1日1回投与タイプだが、食後のインスリン量をコントロールするのにむいている。 





注射不要
2009年、東レと星薬科大学はインスリン製剤を注射ではなく、手法で投与する技術を開発した。

点鼻薬のように鼻に噴霧する。

飲み薬に
2014年、神戸学院大学の武田真莉子教授らは、ノボノルディスクと共同で、特殊なタンパク質の断片と結合させることで、胃を通り抜けて腸から吸収できるインスリンを開発。

「細胞膜透過性ペプチド」(CPP)とよぶタンパク質の断片をインスリンと混ぜて使う。
  • CPPはアミノ酸の分子が16個つながっている。





インスリン製剤
@超速効型
  1. インスリンリスプロ(遺伝子組換え)
    • 「ヒューマログ」
  2. インスリンアスパルト(遺伝子組換え)
    • 「ノボラピッド」

A速効型
  1. 中性インスリン注射液
    • 「ノボリンR注40・100」
      「ヴェロスリン注100」
      「ペンフィルR注」
      「ノボレットR注」
      「イノレットR注」
  2. インスリン注射液
    • 「イスジリン」
      「ヒューマンR注Uー40・U-100」
      「ヒューマカートR」

B準速効型
  1. 無晶性インスリン亜鉛水性懸濁注射液
    • 「セミレンティスジリン」

C中間型
  1. インスリン亜鉛水性懸濁注射液
    • 「モノタード注40・100」
      「レンティスジリン」
  2. イソフェンインスリン水性懸濁注射液
    • 「NPHイスリジン」
      「ノボリンN注40・100」
      「ノボレットN注」
      「ヒューマカートN注」
      「ヒューマリンN注」
      「ペンフィルN注」

D混合型
  1. 生合成ヒト二相性イソフェンインスリン水性懸濁注射液
    • 「イノレット10R,20R,30R,40R,50R注」
      「ノボリン10R,20R,30R,40R,50R注」
      「ノボレット10R,20R,30R,40R,50R注」
      「ペンフィル10R,20R,30R,40R,50R注」
      「ヒューマカート3/7注」
      「ヒューマリン3/7注U-40・U-100」

E遅効型
  1. 結晶性インスリン亜鉛水性懸濁注射液
    • 「ウルトラレンテイスジリン」
      「ノボリン注40・100」
      「ヒューマリンU注U-40・U-100」
  2. プロタミンインスリン亜鉛水性懸濁注射液
    • 「プロタミン亜鉛イスリジン」




トレシーバ(一般名:インスリン デグルデグ)
持続タイプ。1日1回の注射で24時間。 

鎖状につながった分子が体内の毛細血管に吸収される。
そして、インスリンの受容体と結合して血糖値を下げる。
分子が大きいために、血管に吸収されるのに時間がかかる。





発ガン性
ランタスの疑惑はれる 

2012年6月、米国糖尿病学会でランタスの安全性を示す研究成果が発表された。 

ランタスはインスリンのアミノ酸配列を改変して徐放性を高め、1日1回で血糖コントロールができる。 

2008年ごろ、日本の学術雑誌で発ガン性を示す論文が発表され、2009年欧州糖尿病学会で4つの論文が発表された。 

国際共同治験である「OROGIN」」がカナダのマクマスター大学を中心に世界の医師51人で構成する独立運営委員会で6,2ヵ月間追跡調査した。その結果、発ガン性が否定された。





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