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自己免疫疾患



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SLE

RA
 

T細胞 

肺出血(肺胞出血)
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自己免疫疾患とは
免疫系が内因性抗原に対する自己抗体を作り出すことで起こる疾患。

  • 結合組織の疾患であり、結合組織(connective tissue)は人体を構成する4つの組織(=上皮組織・結合組織・筋組織・神経組織)の1つで、もっとも広範囲に分布しているので多様な系統に障害を引き起こす

  • 最も一般的な自己免疫疾患は関節リウマチで、関節の滑膜が損傷される






自己免疫疾患と考えられているもの
(五十音順)



おもな自己免疫疾患
(病名) (発生する組織)
1型糖尿病 膵臓のβ細胞
潰瘍性大腸炎 大腸
関節リウマチ 関節滑膜
乾癬 皮膚
クローン病 小腸、大腸など
自己免疫性溶血性貧血 赤血球
重症筋無力症 神経と筋肉の結合部
全身性エリテマトーデス
SLE
関節、腎臓、皮膚、肺、心臓、脳
天疱瘡 皮膚
バセドウ病 甲状腺







臓器特異的自己免疫疾患 自己免疫性溶血性貧血
グッドパスチャー症候群
(Goodpasture 症候群)
リウマチ熱
重症筋無力症
バセドウ病
橋本病







全身性自己免疫疾患 関節リウマチ
SLE(全身性エリテマトーデス)
皮膚筋炎
強皮症
多発性筋炎
顕微鏡的多発性動脈炎








「米スタンフォード大学の研究グループは、リウマチや1型糖尿病などの自己免疫疾患の診断や治療に役立つ「抗原マイクロアレイ」を開発した。患者の血液を調べると、特定の抗原に反応する抗体があるかが分かる。患者それぞれに適切な治療が可能になる。

自己免疫疾患では発症の数年前から抗体が出来るため、病気の早期診断や予防法の開発にもつながるとみている。
開発した抗原マイクロアレイは、自己免疫疾患で攻撃を受けるタンパク質など数千個の抗原分子をガラス基板上に並べてある。糖尿病患者では膵臓、リウマチ患者では関節のタンパク質など病気に固有の抗原に対する抗体を検出出来るという。






理化学研究所と慶応義塾大学、東海大学の研究グループは、11種類の自己免疫疾患を判定できる簡易診断チップを開発した。
患者の血液をチップにたらすことで、約40分後に分かる。
病院でも簡単に使える。
理研の伊藤嘉浩主任研究員らのチームが開発した。

自己免疫疾患では、抗体と呼ぶタンパク質ができて体の正常な組織を攻撃する。
原因は不明で、発熱などの全身症状に加えて、血管や軟骨、皮膚、腎臓、肺などに炎症反応が起きる。
治療はステロイド剤や免疫抑制剤による対症療法が主なもの。


判別できる疾患は
  「関節リウマチ」
  「全身性エリテマトーデス」
  「シェーグレン症候群」
  「強皮症」(全身性硬化症)
  「多発性筋炎」
  「皮膚筋炎」
  「混合性結合組織病」
  「膠原病重複症候群」
  「抗リン脂質抗体症候群」
  「ウェゲナー肉芽腫症」
  「顕微鏡的多発動脈炎」
  「アレルギー性肉芽腫性血管炎」
2006.5.19日本経済新聞












マーカー(LRG)
2009年、医療基盤研究所の沖哲治研究部長らは、「関節リウマチ」や「クローン病」など炎症性自己免疫疾患のマーカー物質(目印物質)を突き止めた。
成果は欧州リウマチ学会誌(電子版)に10/27発表

LRG』というタンパク質で、患者の血液を検査したところ、約9割で大幅に増えていた。
病気の発症を知る手掛かりになるほか、治療薬を選択する際にも活用できる。

関節リウマチなどの炎症が活発に起きて入るかどうかを知るマーカーとしては『CRP』というタンパク質が用いられている。このCRPは肝臓で作られるため、関節など局所だけで起こる炎症の場合には、判定が不十分なケースがある。

研究チームは、[関節リウマチ][クローン病][ベーチェット病]の患者の血液を詳しく調べ、炎症が起きていると通常より血液中の[LRLG]が大幅に増えることを確認した。
LRGは関節などで作られている可能性があるという。

関節リウマチ

クローン病
  • →LRG値が高いと、抗TNFα抗体の治療効果が出にくいことが分かった。






FcµR(受容体) ・・・免疫に必須の受容体
  • 2012年、理化学研究所は免疫機能の一端を解明した。
  • 成果は米科学アカデミー紀要(電子版)に発表。
  • 病原体が体内に侵入した際に作られる抗体の結合相手である「受容体」に異常が生じると、免疫機能が十分に働かなくなった。
  • 誤って自分自身を攻撃する自己免疫疾患につながことも分かった。

  • 病原体が体内に浸入すると、
    • 免疫細胞のB細胞から5種類の抗体が分泌される。

  • 抗体は病原体に結合してその働きを抑えるだけでなく、免疫細胞の表面にある受容体にもくっつき、病原体の取り込みや分解、免疫細胞の機能調節などを担っている。
  • 研究チームは、
  • 抗体の1つである「IgM」が結合する相手である「FcµR」という受容体に着目。
  • FcµRを持たない遺伝子欠損マウスを作製し、正常なマウスと比較した。
    • 欠損マウスの体内では、B細胞の活性化と増殖が著しく抑えられていた。
    • 欠損マウスは老化するにつれ、関節リウマチの原因となる物質あ増えた。
    • 腎炎の指標となるタンパク質も増加傾向。
  • FcµRは、自己免疫疾患を抑える機能を持ち、正常な免疫システムの維持に必須だった。

病原菌のペプチドが自己免疫疾患を発症
  • 2015年、東京大学と東京理科大学のグループは、自己免疫疾患の新たな発症メカニズムを突き止めた。
  • ウイルスの病原菌が体内に持ち込むペプチド(タンパク質断片)の働きが、自分を攻撃する免疫細胞の数を決めていた。
  • ペプチドの形を変えると、免疫細胞の暴走を防げるとみられる。

  • ウイルスや病原菌が体に入ると、体内にある「MHC」と呼ぶ分子がペプチドと結合して免疫反応を起こす。
  • ペプチドの種類によって結合の強さや動きに違いがあると知られていたが、症状への影響や病気との関連性は不明だった。
  • 研究グループはエックス線でペプチドの動きを調べた。
  • マウスのMHCと、長さの異なる2種類の鶏のペプチドを、混ぜて観察すると、短いペプチドの動きが大きかった。
  • 短いペプチドは長いペプチドより自己免疫反応を起こすT細胞の数が多く、ペプチドの動きが大きくなると、自己免疫反応が激しくなることが分かった。







制御性T細胞・・・免疫を抑える
  • 2013年、慶応義塾大学の関谷高史助教、吉村昭彦教授らは、病原体などから身を守る免疫機構で、過剰な免疫反応を抑える働きを持つ「制御性T細胞 」づくりに欠かせないタンパク質を突き止めた。
  • 成果は1/21のネイチャー・イミュノドジー(電子版)に掲載
  • リンパ球の一種であるT細胞は、免疫機構の司令塔の役割を果たしている。
  • 免疫を強めるタイプだけでなく、過剰な免疫反応を抑えるブレーキ役の制御性T細胞も存在する。

  • 制御性T細胞は体内の胸腺で作られるのは知られていたが、詳しい仕組みは不明だった。
  • 研究チームは、「Nr4a」というタンパク質を作れないマウスを作った。
    • このマウスは制御性T細胞がほとんど無く、全身性の自己免疫疾患で生後3週間以内に死亡した。

  • タンパク質が制御性T細胞の必須であると判断。
  • このタンパク質を適度に活性化すると、通常は制御性T細胞にならない細胞が制御性T細胞に成長することも分かった。
  • 人でもNr4aを利用して制御性T細胞の量をコントロールできれば自己免疫疾患やアレルギー疾患の治療に役立つ。






Ⅰカッパ-Bゼータ
  • 2010年、東京医科歯科大学の高柳広教授らのチームは、免疫細胞の活性化に関連する「Ⅰカッパ-Bゼータ」という遺伝子を壊したマウスでテストした。
    攻撃型のT細胞が1/5に減少した。

PI3キナーゼ(K)
  • 2012年、慶応義塾大学の永井重徳助教らは、関節リウマチなどの自己免疫疾患を引き起こす新しい仕組みを突き止めた。
    細胞増殖の制御にかかわる酵素の一種「PI3キナーゼ(K)」が免疫細胞を増やしていた。この働きをジャマする薬を自己免疫性の大腸炎のマウスに与えたところ、症状が改善した。

  • 自己免疫疾患には、免疫細胞の一種、ヘルパーT細胞「Th17」が関与していることが知られているが、その仕組みは不明だった。
    研究グループは、培養細胞を使って、Th17とPI3Kの関係を調べた。

  • PI3Kの働きを抑えたところ、Th17がうまく機能しなかった。

  • 一方、PI3Kと一緒に働くタンパク質の1つを人為的に活性化させたところ、Th17の働きが強くなった。
    これらの酵素やタンパク質の刺激が免疫細胞に伝わることで自己免疫疾患を引き起こすと考え、この仕組みが働かないようにしたところ、自己免疫疾患の大陵炎のマウスで症状が緩和した。

発症を防ぐ遺伝子を発見
  • 2015年、東京大学の高柳広教授と高場啓之特任研究員の成果。
  • 胸腺では攻撃を担う多種多様なT細胞がランダムに作られるが、自分の体を攻撃するT細胞はあらかじめ除去され、体内に出て行かない。
  • グループは、胸腺の上皮細胞で特に強く働いている遺伝子「Fezf2」に注目した。この遺伝子(Fezf2)を作れないマウスを作製したところ、
    • 加齢とともに肺や肝臓などに炎症が起きた。
    • 体内に自分の体を攻撃する自己抗体が生じた。







なぜ女性に多いのか?
  • 女性に多い
    1. 関節リウマチ・・・・・・・・・・男性の約4倍
    2. 自己免疫性肝炎・・・・・・・      6倍
    3. シェーグレン症候群・・・・・     14倍
    4. 全身性エリテマトーデス・・      9倍
    5. 多発性筋炎・・・・・・・・・・・      2倍
    6. バセドウ病・・・・・・・          4倍
    7. 橋本病・・・・・・・・・・         20倍
    8. 皮膚筋炎・・・・・・・・          2倍

  • ホルモン
    • 多発性硬化症の動物実験で、男性ホルモンには免疫が自身に向かうのを抑える働きがあったが、女性ホルモンには無かった。

  • 性染色体
    • 性染色体にある自己免疫に関係する遺伝子の影響が疑われている。










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