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非ステロイド性抗炎症薬によるジンマシン



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NSAIDsによるじんましん画像 NSAIDsじんましんの画像


非ステロイド性抗炎症薬による蕁麻疹
/血管性浮腫
  • 英語名
    • NSAIDs(Non-steroidial Anti-inflammatory Drug)-induced Urticaria/Angioedema

副作用で

じんましん/血管性浮腫は、皮ふが地図状に盛り上がり、かゆみをともなう、もしくは急にくちびるやまぶた、顔面がふくらむなどの症状がみられる病態です。


アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬(解熱消炎鎮痛薬)を服用していて、特に次のような症状がみられた場合には、緊急に医師・薬剤師に連絡して、すみやかに受診してください。

「急に、くちびる、まぶた、舌、口の中、顔、首が大きく腫れる」、
②「のど のつまり」、

息苦しい」、
「話しづらい」






1.非ステロイド性抗炎症薬によるじんましん/血管性浮腫とは?

アスピリンに代表される非ステロイド性抗炎症薬(解熱消炎鎮痛薬)を使用後、数分から半日して、地図状に盛り上がったかゆみをともなうじんましん、もしくはくちびるやまぶた、顔面がはれてしまう(血管性浮腫という)副作用があった場合、解熱消炎鎮痛薬によるじんま疹/血管性浮腫の可能性
があります。

じんましん/血管性浮腫の原因はさまざまですが、医薬品が原因となる場合があり、なかでも非ステロイド性抗炎症薬によるものが多いことが知られています。




慢性じんましんの患者さんの20~35%は、非ステロイド性抗炎症薬で悪化するとされていますが、普段まったく症状がなくて、非ステロイド性抗炎症薬を使用した時だけ、じんましん/血管性浮腫が出る場合もあります。
一般には、効き目の強い非ステロイド性抗炎症薬ほど、このような副作用がおきやすいことが知られています。
  • ①じんましんだけでなく、
  • ②のどが狭くなったり、
  • ③息苦しさ、
  • ④せき、
  • ⑤腹痛、
  • ⑥アナフィラキシー症状(血圧低下など)
なども現れることがあります。

2.早期発見と早期診断のポイント


非ステロイド性抗炎症薬を使用してから、数分から半日以内に、じんま疹、もしくはまぶた、くちびる、顔、口内のはれ(血管性浮腫)がおきた場合は、この副作用の可能性が十分あります。
「急に、くちびる、まぶた、舌、口の中、顔、首が大きくはれる」、「のどのつまり」、「息苦しい」、「話しづらい」など症状がみられる場合であって、医薬品を服用している場合には、緊急に医師・薬剤師に連絡して、すみやかに受診してください。
重い副作用の方ほど、原因医薬品の使用から副作用がでるまでの時間は短いことがわかっています。
  • じんましん 通常、24~48 時間以内で消えることが多い
    血管性浮腫 翌日にさらに悪化し、数日持続する場合がよくあります。


皮膚の副作用以外に、咳、息苦しさ、腹痛、吐き気、のどの狭くなる感じがおきる場合があり、このような場合は、重い副作用(ショックなどのアナフィラキシー)につながりやすく、緊急に医療施設を受診してください。その際は、使用した医薬品と服用時間を医療関係者に必ず伝えてください。

以前、非ステロイド性抗炎症薬でじんましん/血管性浮腫の経験がある方は、十分注意する必要があります。

また、以前に湿布薬(非ステロイド性抗炎症薬を通常含んでいます)で、かぶれたことのある患者さんは、同じ種類の非ステロイド性抗炎症薬の飲み薬や坐薬でも副作用が出る可能性があります。




患者側のリスク因子や素因:


慢性蕁麻疹患者の20~35%は、NSAIDsの使用により増悪する。慢性蕁麻疹患者では、皮膚症状が不安定な患者ほど、誘発されやすい。一方、基礎疾患の無い患者でも強い蕁麻疹/血管性浮腫を生じる場合もある。
過労なども誘因になりやすいことが知られている。したがって、使用時の患者の体調により、副作用の発現程度が異なり、同じ原因医薬品や量で必ず誘発されるわけではない。


その機序は、アレルギー機序に基づくのではなく、NSAIDs がプロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害することにより生じる、 いわゆるイントレランス(intolerance、不耐症)とされる


この
NSAIDs 不耐症は、小児には少なく、成人に多い後天的過敏体質である。

類似病態であるIgE を介するNSAIDs アレルギーと異なり、原因NSAIDs を初めて使用した場合でも起こりうる。遺伝的な体質は証明されていない。NSAIDs アレルギーでも全身皮疹やアナフィラキシーが生じることがあるが、症状からは両者の鑑別はむずかしく、救急対応にも大きな差はない。


投薬上のリスク因子:


  1. 薬剤による誘発力:NSAIDs 不耐症は、シクロオキシゲナーゼ阻害により生じる薬理学的変調現象であるため、原因NSAIDs のもつシクロオキシゲナーゼ阻害力で誘発症状の強弱が決まる。すなわち解熱鎮痛効果の強い薬剤ほど、誘発されやすく、またその誘発症状も強い。
  2. 原因薬の剤型:NSAIDs は、使用頻度に応じて、内服薬>坐薬>注射薬の順で原因になることが多い。坐薬や注射薬は急速な症状をきたしやすい。時にNSAIDs を含んだ貼付薬、まれに塗布薬や点眼薬でも生じるが、使用された皮膚局所に皮疹が出やすいわけではない。
  3. 誘発症状の発現と持続:坐剤や注射剤は、薬剤の吸収が早いことから、誘発症状は、30 分以内に生じることが多いが、内服薬では、1-2 時間以内に生じやすい。一方、貼付剤では、数時間から半日後に症状が出現することが多い。ただし、軽度の皮疹の場合は、症状発現に気づくのが遅れる場合もある。効果が持続する薬剤(たとえば1 日1 回投与のNSAIDs)では、誘発症状も1 日以上続く。

患者もしくは家族などが早期に認識しうる症状:

①早期に認識しうる症状:
  • 主に顔面や頚部、四肢に軽度の蕁麻疹から始まることが多いが、口唇や眼瞼、顔面の軽度浮腫から始まるケースもある。

②重篤な症状に進行する可能性のある(前駆)症状:
  • 頚部狭窄感、
  • 咳、
  • 息苦しさ、
  • 腹痛、
  • 嘔吐は、アナフィラキシー症状に先行して認めやすいため、早急な対応を要する。
  • 同様に、広範な蕁麻疹や急速な血管性浮腫の出現も、全身症状を生じやすい。





副作用の概要
(1)概要
  • 原因となるNSAIDs 使用後、数分から数時間を経て、頚部、顔面、四肢などに蕁麻疹が出現する。血管性浮腫は、口唇と眼瞼に生じやすく、蕁麻疹よりも通常遅れて出現し、数日持続する。広範囲な皮疹、ならびに気道症状や消化器症状は、重篤な症状の始まりであることが多く、早急な処置が必要である。原因となるNSAIDs は内服薬や坐剤が多いが、全ての剤型(注射剤、貼付剤、塗布剤)で起こりうる。NSAIDs 不耐症は、NSAIDsのもつCOX-1 阻害作用(≒解熱鎮痛効果)に応じて生じる非アレルギー学的過敏症状であるため、その構造を問わず、COX-1 阻害作用を有する
    全てのNSAIDs が原因となりうる。いまだその機序や診断法は無いため、適切な問診と(専門施設で行う)負荷試験で診断するしかない。


(2)自覚症状
  • 原因となるNSAIDs 使用後、数分から数時間を経て、頚部、顔面、四肢などに蕁麻疹が出現する。血管性浮腫は、蕁麻疹を伴う場合と、単独の場合があるが、蕁麻疹よりも通常遅れて出現し、数日持続する。薬剤使用から、症状発現までの時間が短いケースほど、症状は強いことが多い。
    広範囲な皮疹、ならびに皮膚以外の症状(頚部の狭窄感、咳、息苦しさ、腹痛、嘔気など)は、重篤な症状やアナフィラキシーの始まりであることが多いので、緊急な処置が必要である。


(3)他覚症状
  • 典型的な蕁麻疹/血管性浮腫であり、NSAIDs 不耐症に特有の皮疹や部位はない。典型的な蕁麻疹は、頸部や顔面、四肢などに認めやすい。血管性浮腫は口唇と眼瞼に認めやすい。蕁麻疹と血管性浮腫は、それぞれ単独の場合も、併発する場合もある。喘鳴、喉頭浮腫症状、血圧低下傾向は、アナフィラキシーの前駆症状としてとらえる。時にNSAIDs 過敏喘息/鼻炎症状を併発する場合がある。


(4)臨床検査所見
  • 急性期
    • 血圧と酸素飽和度の確認は必須であるが、診断に有用な検査法はない。マスト細胞の活性化によりシスティニルロイコトリエン(Cys-LTs)とヒスタミンの過剰産生が生じるため、研究室レベルでは、それらの活性化マーカーや尿中代謝産物の増加を確認することができる。
  • 原因診断法
    • 通常のアレルギー学的検査は、皮膚テストを含め全て陰性である。IgE 抗体やヒスタミン遊離テストも陰性で、問診と負荷試験による診断しかない。


(5)発症機序
  • NSAIDs 不耐症は、厳密な意味ではアレルギー反応ではなく、イントレランスとされ、NSAIDs のもつシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害作用により、内因性のプロスタグランジン(PG)E2 が減少し、過敏症状が生じる薬理学的な変調体質である。
  • 近年このCOX には、定常的に発現しているCOX-1 と、炎症時に誘導されるCOX-2 が存在することが判明しているが、NSAIDs 不耐症患者は、このCOX-1 阻害に強く反応する。したがって、COX-1 阻害作用の強いNSAIDs、具体的にはアスピリン、インドメタシンなどに対し過敏反応が強く現れ、アセトアミノフェンや近年開発された選択的COX-2 阻害剤(セレコキシブ)では、副作用が生じにくい。
  • この過敏体質は、成人後に後天的に獲得され、家族内発症はほとんどなく、不耐症獲得の機序は不明である。試験管内の特異的反応は見つかっておらず、動物モデルもない。


(6)薬剤ごとの特徴
  • ① NSAIDs のCOX-1 阻害作用の強さに応じて誘発症状の強度が影響される。このCOX 阻害作用は、おおむね解熱消炎鎮痛効果と相関するため、強いNSAIDs(アスピリンやインドメタシンなど)はより危険である。アセトアミノフェンはCOX-1 阻害作用をほとんど有さないため、原因となりにくいが、高用量(1 回500mg)で誘発する場合がある。
    ② 剤型により、過敏症状発現のタイミングが異なる。すなわち、坐薬や注射剤では、数分から数10 分以内に過敏症状が現れ、内服薬では、数10 分から数時間後に、貼付薬では、数時間後からゆっくり現れる。
    ただし、内服薬でも、腸溶剤の場合は、その発現は数時間以降になりやすい。過敏症状の持続時間は、その医薬品がもつ解熱消炎鎮痛効果の持続時間とおおむね相関する。




副作用の判別基準(判別方法)
  • 急速に生じた典型的な蕁麻疹/血管性浮腫を認めた場合、原因となりうるNSAIDs の使用の有無を確認する。その際、数時間以内に使用したNSAIDsの可能性が高いが、前日に使用したNSAIDs も否定できない。






鑑別が必要な疾患と鑑別方法
  • 急性の蕁麻疹/血管性浮腫
      ⇓(+)
    NSAIDs 使用あり
      ⇓(+)
    使用したNSAIDs と誘発症状との時間的関連あり
      ⇓(+)
    FDEIA(運動や原因食物の摂取、若年者、アトピー体質)やNSAID アレルギー(原因NSAID の頻回使用歴、アトピー体質など)との鑑別
      ⇓
    既往歴で判断できなければ、後日、専門施設における負荷試験で確定

治療方法


(通常の蕁麻疹/血管性浮腫と同様の対応法であるが、急速な浮腫が生じるため、早期にアドレナリンを用いる)
  • 軽症例
    • 通常の蕁麻疹/血管性浮腫と同様の対応。ただし、翌日に悪化する可能性あり
  • 中等症
    • 抗ヒスタミン薬と全身ステロイド。ロイコトリエン拮抗薬を考慮(ただし適応外)。
  • 重症例、気道もしくは消化器症状合併例
    • 2 次救急施設へ搬送す
      るのを原則とする。血圧低下に対し、下肢を挙上するセミファーラー体位をとらせる。搬送する前に、できるだけ酸素とアドレナリン筋肉注射(0.1-0.3ml)は、開始しておく。さらに抗ヒスタミン薬と全身ステロイドの点滴投与を開始する。急速な進行例ではアドレナリンの筋肉注射だけでなく、点滴静注も考慮する。

典型的症例概要 【症例】30 歳代、女性
  • 既往:生来健康。アレルギー疾患や薬剤アレルギーの既往なし。2 年前、頭痛の際に、市販のアスピリンを初めて内服し、3 時間後に口唇の腫れに気づくも、2~3 日で自然消失。その2 ヵ月後に、同じアスピリンを内服し、口唇と眼瞼の浮腫、頸部の蕁麻疹、および軽度の咳が出現したが、自然消失。以後、アスピリンなどの内服は避けていた。今回、感冒様症状で近医を受診した際、ロキソプロフェンと抗菌薬の処方を受けた。内服30 分後から、蕁麻疹と口唇浮腫に気づき、さらに1 時間後に全身蕁麻疹、血管性浮腫、呼吸困難、嘔気をきたしたため、救急車で搬送される。
  • 来院時の理学所見:意識清明。体格中等度。SpO2 95%、血圧76/38、脈拍112/分、整。心音:純。口唇、眼瞼に特に強い血管性浮腫と全身の広範囲な蕁麻疹を認める。喉頭の発赤と腫脹あり。胸部では、軽度の喘鳴を聴取。
  • 経過:NSAIDs 不耐症による蕁麻疹/血管性浮腫、アナフィラキシーと判断し、経鼻酸素2L 開始し、下肢挙上の後、アドレナリン0.2 mL(0.2 mg)筋肉内注射施行。その後、末梢ルートの確保に時間を要したため、マレイン酸クロルフェニラミン5 mg を先に筋肉内注射した。これにより、血圧は96/50 まで上昇し、呼吸困難と喘鳴、皮疹は改善した。次に、ベタメタゾン10 mg+アミノフィリン250 mg+マレイン酸クロルフェニラミン5 mg+ヒスタミンH2 拮抗薬を乳酸加リンゲル液500 mL に溶解し、2 時間で点滴静注。その後、再び息苦しさと血管性浮腫が増悪したため、2 回目のアドレナリン0.2 mg を投与し、奏効した。再燃や遷延化のリスクがあるため、その後は病棟で、補液を続けながら、経過観察としたが、血管性浮腫、蕁麻疹はゆっくり消退し、全身状態も安定したため、NSAIDs 不耐症の説明を十分に行い、患者カードを携帯させ翌日退院となった。
  • 解説:30 歳代にアスピリン内服で発症した典型的NSAIDs 不耐症(皮疹型)である。このようなケースは、アスピリンのみに対するアレルギーと誤解されやすいが、頻度からいっても、NSAIDs 不耐症のほうが多く、使用歴がなくてアスピリンで蕁麻疹/血管性浮腫を生じていることは、強くNSAIDs 不耐症を疑う。したがって、NSAIDs 全般が禁忌となる。誘発症状は、アナフィラキシーまでいたっており、アドレナリンが第1 選択薬であり、奏効する。
  • 静注ステロイドは、NSAIDs 過敏喘息例で、コハク酸エステル型ステロイドの急速投与で、悪化することが確認されており、NSAIDs 過敏皮疹でも、悪化の可能性を考え、リン酸エステル型ステロイドを点滴で用いることが望ましい。遷延化症例も多いため、1 日は経過観察入院が必要であり、今後のNSAIDs 誤使用を防ぐための、指導と患者カードも大切である。



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