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潰瘍性大腸炎(UC)



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潰瘍性大腸炎に用いる漢方薬
  1. 温経湯
  2. おうごんとう
  3. きゅうききょうがいとう
  4. 桂枝加芍薬湯
  5. 桂枝湯
  6. 柴胡加竜骨牡蛎湯
  7. 柴胡桂枝湯
  8. 柴苓湯
  9. 小柴胡湯
  10. 小柴胡湯+四物湯
  11. 大黄牡丹皮湯
  12. 半夏瀉心湯
  13. 半夏瀉心湯+四物湯





ふん便微生物移植
便移植
  • 健康な人のふん便を移植する手法。
  • 臨床研究が進行中
  • (慶應義塾大学・千葉大学・順天堂大学)。

患者の腸内細菌叢を健全な状態に変えることで症状を改善する。 

キッカケは2013年、オランダのグループが発表した研究成果。 

院内感染による下痢で知られる「クロストリジウム・ディフィシル感染症」の再発患者の約9割が、1回のふん便移植で治癒したこと。 

便移植+抗生物質 

2016年、順天堂大学の石川大准教授らは、潰瘍性大腸炎の患者に対する臨床研究で、健康な人の腸内細菌を移植する「便移植」と抗生物質の併用が有効と報告。 

併用した患者の82%で症状が改善。 

抗生物質だけでは68%。 


臨床研究では3種類の抗生物質で患者の腸内細菌を大きく減らした後、健康な人の便を移植し、腸内細菌の再構築を狙った。 


抗生物質の投与で、腸内細菌の仲間である「バクテロイデス門」の割合が激減する。 

その後、便移植で効果があった患者ではバクテロイデス門の割合が回復し、効果が無かった患者では割合が低いままだった





潰瘍性大腸炎 クローン病 過敏性腸症候群
(原因)

免疫の過剰反応
炎症性腸疾患
(原因)

ストレスによる自律神経の乱れで発症
(症状)
・大腸がただれる
・腹痛と下痢
・下血・発熱・全身倦怠感
(症状)
・腹痛と下痢
・便秘と下痢を繰り返すことも。
・おなかにガスが溜まる
(治療)
・薬物投与
(5-アミノサリチル酸製剤)
・免疫調整
・手術

(大腸すべてを摘出し、小腸を袋状にして肛門に縫い合わせる)
(治療)
精神神経疾患との合併もあり。
ストレス軽減のために心療内科も
(鑑別)
CRP上昇する。
(鑑別)
CRP低下する





潰瘍性大腸炎
(UC)diopathic ulcerative colitis
大腸の粘膜に炎症が起きて腹痛・下痢・血便を繰り返す難病。
炎症性腸炎の一種。


大腸に原因不明の広範な非特異的潰瘍性炎症が発生する疾患
  1. 壮年者に多く、男女差は少ない。
  2. 下痢・発熱・粘液便・膿血便・栄養障害が発生する。
  3. 直腸・S状結腸に初発する。
  4. 連続性に上行性に波及する。
  5. 小腸に病変が波及することはない。
  6. 検査により・・・・・
    • 症状の悪化や穿孔、中毒性巨大結腸症を誘発することがあるので、検査時期に要注意







潰瘍性大腸炎の病態
原因不明の大腸の慢性非特異性炎症

自己免疫疾患の1つ。


潰瘍性大腸炎は、
  • 直腸に炎症がおこり、その範囲が広がっていく。

タイプ
  • 主に、炎症が直腸にとどまる「直腸炎型」
  • 半分近くまで広がった「左側大腸炎型」
  • 大腸全体に及ぶ「全大腸炎型」







潰瘍性大腸炎の特徴
  1. 炎症は直腸にあるが、腸管全体には及んでいない。
  2. 下痢 が1日に何回もある。
    • 軽症・・・4回以下
      重症・・・6回以上
    • 劇症・・・15回以上
  3. 重症の場合、
    • ・37.5℃以上の発熱
    • ・1分間に90回以上の頻脈
  1. 症状が収まる「寛解期」と悪化する「再燃期」がある。
  2. 1年の間でも軽症と重症を行き来することがある
  3. 壊疽性膿皮症や関節炎などの合併症に加えて、7年以上症状が続くと「大腸ガン」になることがある







潰瘍性大腸炎の診断基準
1975年、厚生省特定疾患潰瘍性大腸炎調査研究班の下記の[A]の他、[B]のうちの1項目を満たすもの。

[A]持続性または反復性の粘血・
血便 またはその既往があること。

[B]
  • <1>内視鏡検査により、
    1. 粘膜は粗Yまたは細顆粒状を呈し、もろくて易出血性(接触出血)を伴い、粘血膿性の分泌物を付着しているか
    2. 多発性のビラン、潰瘍あるいは偽ポリポーシスを認める。
    <2>生検により、組織学的に主に粘膜に炎症性反応を認める。
    • 「この際、同時にビラン、陰窩膿瘍(crypt abscess)や腺の配列異常及び上皮の変化を認めることが多い。」
    <3>注腸X線検査により:
    1. 粗Yまたは細顆粒性の粘膜の表面の変化
    2. 多発性ビラン、潰瘍、あるいは
    3. 偽ポリポーシスを認める。
    4. この他、腸管の狭小や短縮を認めることもある。
    <4>切除手術または剖検により、肉眼的および組織的に潰瘍性大腸炎に特徴的な所見を認める。


[C]除外規定:
  細菌性赤痢
  ・アメーバ赤痢
  ・日本住血吸虫症
  ・大腸結核
  ・放射線照射性大腸炎
  ・虚血性大腸炎
  ・肉芽腫性大腸炎




潰瘍性大腸炎の検査
  1. 赤沈・・・・・上昇
  2. CRP ・・・・・上昇
  3. 白血球・・・・基準値以上
  4. 赤血球・・・・・基準値以上
  5. 血清総タンパク・・・・基準値以下


早期発見
  • 2010年、英のイースト・アンングリア大学のチームは、高解像度で蛍光色素を検出する内視鏡を開発した。先ず患者の大腸の壁を蛍光色素で染め、内視鏡で観察すると、細菌だけが染まり検出できる仕組み。
    研究チームは、163人の患者の大腸を調べ、大腸の壁に細菌感染がみられえることを確認した。


(血中アミノ酸の濃度で判定)


2012年、健康な人と炎症性腸疾患の患者では、血液中のアミノ酸濃度に違いがあることを発見。慶応義塾大学と味の素、味の素製薬は共同で開発した。
成果は米科学誌プロスワン(電子版)に掲載。

炎症性腸疾患は に分かれる

研究チームは165例のクローン病患者と222例の潰瘍性大腸炎患者の血液を調べた。
トリプトファンやヒスチジンなどのアミノ酸の血中濃度が下がっていた。
  • ヒスチジン・・・健康な人の平均値とクローン病患者の平均値を比べると、1割低下していた。
炎症性腸疾患は、炎症がひどくなる時期と炎症が治まる時期を繰り返す。血中アミノ酸濃度は、炎症がひどくなる時期に、より低下幅が大きいことが分かった。




唾液で検査
2014年、東京大学の服部正平教授らは、唾液で腸炎を判定する手法を考案した。

腸炎患者の唾液では、細菌の種類や数が大きく変化していた。

琉球大学病院などと協力し、クローン病や潰瘍性大腸炎あどの腸炎患者35人と健康な人24人の唾液2〜3_gから細菌を取り出し、DNA配列を解析した。

約200種類の細菌それぞれの数を調べると、「ストレプトコッカス」や「プレボテラ」といった数十種類で、健康な人と腸炎患者では菌数が違っていた。




潰瘍性大腸炎を引き起こす有害因子
  1. 水銀
  2. クロム
  3. ビスマス
  4. ヨード
  5. 砒素
  6. 虫歯菌
    • 2012年、虫歯の原因になる「ミュータンス菌」の一種に感染すると、潰瘍性大腸炎になる可能性が4倍以上になることを、大阪大学、横浜市立大学、浜松医科大学などのチームが突き止め、3/26のサイエンティフィック・リポーツ(電子版)に発表した。
    • 「コラーゲン結合タンパク質」を持つ特定タイプのミュータンス菌を、薬剤で軽度の炎症を発症させたマウスに注射した。すると、腸炎が悪化し、注射しない場合の生存率が約7割なのに対して、注射すると約2割に減少した。
    • 注射したマウスを調べると、肝臓に菌が取り込まれ炎症に関連する物質が作られていた。
    • 潰瘍性大腸炎の患者98人の調査では、56人がミュータンス菌に感染。うち約14%が特定タイプだった。発症リスクは健康な人の4.55倍になった。
    • 特定ミュータンス菌は口から与えても影響しないが、血中に入ると少量でも腸炎が悪化した


(潰瘍性大腸炎に要注意の医薬品)
  • 「ボルタレン」「ポンタール」「ロキソニン」





ビールの搾りカスから、潰瘍性大腸炎に効果がある成分
キリンビールと北海道大学、久留米大学の共同チームはビールの搾りカスから、激しい下利を起こす潰瘍性大腸炎に効果がある成分を発見した。

ビール製造に使った後の大麦に含まれる食物繊維を患者に与えたところ、約9割で症状が改善したという。

共同チームはキリンと北大獣医学部の岩永敏彦教授、久留米大医学部の光山慶一講師。研究成果を5月に米国で開く消化器病学会で発表する。

発酵させた大麦からうまみ成分を取り除いた後の搾りカスはセルロースやリグニンなどの食物繊維が豊富で、整腸作用が期待されていた。

マウスの実験で安全性と機能を確認した後、潰瘍性大腸炎の患者で効果をみた。8人の患者に十分な説明による同意を得てから1日30gずつ4週間にわたり食べてもらった。その結果、7人の患者で下利の症状が改善したうえ、潰瘍が縮小していたという。
潰瘍性大腸炎は腸内がただれて血便などの激しい下痢を伴う病気。人工肛門など日常生活で不便を強いられるケースもある。国内患者は30歳以下の若者層を中心に約50000人と推定されている。

海藻成分が

2014年、東京工科大学の佐藤巧己教授らは、九州地方に生息する海藻「シワヤハズ」がヒトデを追い払う、体内成分「テルペノイド・ゾナロール」(タンパク質)に着目。

潰瘍性大腸炎にかかったマウスに、テルペノイド・ゾナロールを経口投与。
その結果、潰瘍が最大5割減少した。

昆虫ワカメ に含まれる「ラミナリン」

2015年、東京理科大学と東京大学のチームは、昆布などに含まれる成分が腸内細菌を増やし、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の発症を防ぐことを発見。

昆虫やワカメに含まれる「ラミナリン」を経口投与すると、炎症を抑える免疫細胞を増やす乳酸桿菌が増え、腸内細菌の分布を整える効果があることをモデルマウスで確かめた。



体内で炎症が悪化する仕組み
2008年、京都大学の森泰生教授らは体内で炎症が悪化する仕組みをマウス実験で確認した。成果は6/9、ネイチャーメディシン(電子版)で発表。

炎症は病原菌が体内に侵入してきた時などに体を守るために働く機能の1つ。

正常範囲なら問題はないが、何らかの原因で炎症が悪化すると[潰瘍性大腸炎]や[クローン病]などに発展する。

研究チームは炎症が起きている場所では白血球の一種である『
好中球』が多く集まり腸管などの組織を傷つける物質を出すことに着目。

好中球を呼び寄せる仕組みをしらべた。

その結果、炎症個所にいて異物を食べる
マクロファージ の細胞表面にある『TRPM2』というタンパク質が働くと、好中球を呼び寄せる[ケモカイン]というタンパク質が作り出されることが分かった。

実験ではある化学物質をマウスに与えると潰瘍性大腸炎を発症し[血便]や[体重減少]などが起きたが、TRPM2を欠損した遺伝子改変マウスに与えても潰瘍は起きなかった。
人でも同様の仕組みが働いていると見られている。
TRPM2を一時的に抑える薬剤を開発できれば炎症の悪化や慢性化を防げると考えられている」





粘膜細胞が死ぬと、症状が悪化する
2016年、筑波大学の渋谷彰教授らが突き止めた。

成果はネイチャー・イミュノロジー(電子版)

粘膜を覆う上皮細胞は、内部で新しい細胞ができると同時に表面の古い細胞が「アポトーシス」と呼ばれる自死を起こして剥がれ落ちる。

死んだ細胞は便や皮膚の垢として体外へ排泄される。

これまで死んだ細胞は、何もせずに、単に捨てられるとみられていた。

研究チームは、上皮細胞は死ぬと表面にリン脂質があらわれ、腸や気管、皮膚にある免疫細胞の表面にあるCD300aという受容体タンパク質に結合することを見つけた。

潰瘍性大腸炎やアトピー性皮膚炎、ゼンソクなどを発症したマウスに、死んだ上皮細胞がCD300aに結合するのを阻害する薬剤を注射したところ、免疫を抑える制御性T細胞が増えた。

体重減少や皮膚炎などの症状の悪化も軽減した。




潰瘍性大腸炎の発症リスクを高める
3種類の遺伝子

2009年、潰瘍性大腸炎の発症リスクを高める3種類の遺伝子が見つかった。理化学研究所と札幌医科大、東北大、九州大などのチームが見つけネイチャー・ジェネティクス電子版に11/16発表した。
潰瘍性大腸炎は自己免疫疾患に近いと分かった。
日本人患者1384人と健康な3057人のゲノムを解析して比較し見つけた。
その結果
  • @免疫反応を促す「FCGR2A」遺伝子
    A13番染色体上の未知の遺伝子
    B消化物から水を吸収する「SLC26A3」遺伝子

の変異が発症に関与していることが分かった







「STAT3」を欠損させたマウスは自然免疫系が異常に活発になる
タンパク質「STAT3」を欠損させたマウスは自然免疫系が異常に活発になり、潰瘍性大腸炎などを引き起こすことを、竹田潔・大阪大学教授が発見した。→腸管免疫




原因遺伝子「Uhrf1」と制御性T細胞
2014年、慶應義塾大学の長谷耕二教授らは、潰瘍性大腸炎やクローン病など腸の難病を引き起こす遺伝子をマウス実験でみつけた。

この遺伝子が働かないと、病原菌から身を守る免疫が過剰に反応するのを抑える細胞が減り、炎症が起きていた。

潰瘍性大腸炎とクローン病は腸の粘膜に潰瘍ができる難病。

無害な腸内細菌を免疫が過剰に攻撃することで発症するとみられている。

研究チームは無菌状態で育てたマウスを使い、過剰な免疫反応を抑える「制御性T細胞」と呼ぶ細胞の遺伝子を詳しく調べた。

マウスの腸に腸内細菌を入れると、制御性T細胞の中で増殖に関係しいている「Uhrf1」という遺伝子の働きが高まった。

Uhrf1が働かないようにマウスを遺伝子操作したところ、制御性T細胞は通常の1/3に減っていた。

腸内細菌を入れると、免疫が過剰に働いて炎症を起こす物質が増えた。




腸内細菌によって過剰に放出された
ATP(アデノシン三リン酸)

大阪大学の研究チームは、難病の潰瘍性大腸炎やクローン病が発症する仕組みをマウス実験で突き止めた。
腸内細菌によって過剰に放出されたATP(アデノシン三リン酸)が免疫細胞の分化を促し、炎症を誘発する物質を多く作り出していた。
成果は2008年8/21ネイチャー電子版に発表。

潰瘍性大腸炎やクローン病は炎症性腸疾患と呼ばれ、体の免疫システムの異常が発症の引き金と考えられている。欧米では多い病気だが、日本でも増えつつある。
阪大の竹田教授と本田賢也准教授らは、これらの病気発症との関連性が指摘されている『Th17細胞』という免疫細胞に着目し、マウスを使って働く仕組みを詳しく調べた。

腸管にTh17細胞の分化に関わる樹上細胞が存在し、樹状細胞が活性化すると炎症性サイトカインが放出され、Th17細胞も数多く作られることが分かった。

樹状細胞を活性化するのが[ATP]で、腸内の常在菌によって放出されることも分かった。

ATPは細胞内のエネルギー源として知られているが、免疫にも深く関係していた。ヒトでも同様の仕組みがあると見られている。


細胞内のエネルギー源として知られるアデノシン三リン酸(ATP)を腸内の細菌が過剰に放出すると、腸管に存在する免疫細胞の樹上細胞を刺激し、炎症を誘発する物質が増えることを突き止めた。




善玉細菌で腸炎を抑制する
2013年、慶應義塾大学医学部の金井隆典准教授らぼグループは、体内に有益な作用を及ぼす善玉細菌を使って腸炎を抑える効果を確認した。

研究チームは薬剤で腸炎を誘導したマウスに、体に有用な効果を及ぼすことが知られている「クロストリジウム属」と呼ぶ細菌株を口から投与した。その結果、マウスの体内で免疫に関わる炎症を抑える機能を持つ特殊なタンパク質が増え、大腸の炎症が抑えられた。

さらに詳しく調べると、腸管の粘膜にいた免疫細胞「マクロファージ」が炎症を抑制するタンパク質を作り出していることが分かった。

遺伝子操作でマクロファージの働きを阻害したマウスでは、細菌株を投与しても炎症が抑制されなかった。このことから、腸管内にいるマクロファージが炎症を抑制していることが判明。

さらに善玉細菌であるクロストリジウム属の細菌株がマクロファージによる免疫反応を促すことも分かった。

腸内に有用な善玉細菌を使った医薬品や健康食品はプロバイオティクスと呼ばれている。






腸内環境を整える抗体を発見
2016年、大腸菌などの悪玉菌だけを捕まえて増殖を抑える「抗体」を、奈良先端科学技術大学院大学の新蔵礼子教授らがマウスで発見した。

マウスの腸内にある抗体のうち、多くの種類の腸内細菌に結合する「W27IgA抗体」と呼ばれるタイプに注目した。この抗体は大腸菌などの悪玉菌と強く結合して増殖を抑えるが、一方、ビフィズス菌や乳酸菌などの善玉菌にはほとんど結合しなかった。

この抗体を水に混ぜ、潰瘍性大腸炎と似た炎症を人工的に起こしたマウスに4週間飲ませると、体重減少が抑えられ、腸の損傷も少なくなった。












血液を体外循環させる新しい治療法
日本抗体研究所(高崎市)は、潰瘍性大腸炎の新しい治療法を開発した。

人工透析の要領で血液を体外循環させ手、炎症を引き起こす原因となる血液中の顆粒球を取り除く。

現在はステロイドを使う治療が主にとられているが、ステロイドを大量に投与するため副作用を起こす心配があった。同社は新しい治療法に使う専用医療用具「アダカラム(商品名)」の認可を厚生省からすでに取得しており、12月にも発売する予定だ。

アダカラムは直径6cm、高さ薬20cmの筒状をしており、筒の中には酢酸セルロール製で直径2mmのビーズが35000個詰まっている。

ここに患者の血液を流し込んで、活性化した顆粒球を吸着させる。
1回の治療時間は約1時間で、これを定期的に繰り返すことによって治療を進める。

臨床試験を担当した兵庫医科大学の下山孝教授は「副作用はほとんどない」としている。逆にステロイドの投与量を大幅に減らせるため、ステロイドによる副作用を抑えることが出来る。




白血球除去療法
活性化して炎症などを起こす原因となる白血球などの血液・血漿を一度体外に出し、フィルターなどを通して有害物質を濾過・吸着させてから、再び体内に戻す手法。

1回の治療は約1〜2時間の治療を週1回、5週続けるのが1クールで、保険適用は2クールまで。

LCAPのほかに、白血球の顆粒球に特殊ビーズを吸着させる「顆粒球除去療法」(GCAP)もある。





潰瘍性大腸炎の治療
  1. 薬剤
    1. アミノサリチル酸製剤
    2. タクロスリムス
    3. 抗TNFα抗体
    4. ステロイド剤の投与
  2. 3種類の既存薬の服用で『バリウム菌』を除去する手法
    • 3種類の既存薬の服用で『バリウム菌』を除去する手法を、大草敏史・順天堂大学准教授が開発した。患者の3/4がバリウム菌を腸内に持っている。
  3. 血液中の白血球を除いて炎症を抑える方法。
    • 血液を体外の装置に循環させて過剰に働く白血球だけを除く
  4. 手術で大腸を切除する方法







薬の種類 商品名 効果
抗炎症薬 「サラゾピリン」
「ペンタサ」
「アサコール」
炎症を抑える
ステロイド薬 プレドニン 炎症を抑える
免疫調整薬 「イムラン」
「サンディミュン」
「プログラフ」
「ロイケミン」
症状の緩和
抗THFα受容体拮抗薬 レミケード
「ヒュムラ」
症状の緩和
抗体医薬品 「ベドリズマブ」 消化管内にある特定のタンパク質と、外敵を攻撃するT細胞表面にあるα4β7インテグリンとの結合を阻害






潰瘍性大腸炎の治療薬「アサコール」
  • ゼリア新薬が2013年に申請を目指している
「エンティヴィオ」・・・・
   潰瘍性大腸炎/クローン病の治療薬
  • 2014年、6月米国で発売、欧州では5月に販売許可取得。
  • 消化管内壁の炎症を抑える薬

「シンポニー」(抗リウマチ薬)
  • 2016年、ヤンセンファーマは発売中の抗リウマチ薬「シンポニー」について、潰瘍性大腸炎の適応追加を申請した。
  • シンポニーは抗体医薬で、TNFαと呼ばれる分子と結合することで関節リウマチの炎症を抑える。同じ作用を持つ抗体医薬には「レミケード」「ヒュミラ」がある。
  • 潰瘍性大腸炎もTNFαが原因で起きる疾患。
  • レミケードやヒュミラはすでに、潰瘍性大腸炎の適応を取得している。
マクロファージが関係する
2017年、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の起きる仕組みを、東京医科歯科大学の木村彰方教授と安健博助教らのグループが解明した。

「MKL1」という遺伝子が活発に働き、免疫細胞であるマクロファージが異常になった。
グループは薬剤で腸に炎症を起こしたマウスのマクロファージを調べた。
すると、MKL1が活発に働いていた。
マクロファージの持つMKL1が通常よりも活発に働くマウスを作成したところ、薬剤を投与しなくても腸の炎症が起きた。
マクロファージには炎症を起こすタイプと炎症を抑えるタイプがある。
MKL1の働きが活発なマクロファージでは炎症を起こすタイプが増え、抑えるタイプが減少していた。
サイエンティフィック・リポーツ(電子版)に掲載。





関連情報 虚血性大腸炎
偽膜性大腸炎
出血性大腸炎
大腸炎」
過敏性腸症候群
「下血
大腸カタル
自己免疫疾患
大腸ポリープ
急性下痢
慢性下痢
下痢
腹痛
ベーチェット病
バチ指
クル病
ストレス
CRP








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