間質性肺炎 （IP） 肺臓炎、胞隔炎、肺線維症 |
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関連情報 |
「特発性間質性肺炎」「肺線維症（びまん性間質性肺炎）」「過敏性肺臓炎」「肺炎」「結節性多発動脈炎」「全身性強皮症」 |
| 同義語 | 肺臓炎（pneumonitis）、 胞隔炎（alveolitis）、 肺線維症（pulmonary fibrosis） |
| 間質性肺炎 とは |
肺胞の炎症で動脈中に酸素が取り込みにくくなるのが間質性肺炎。 （症状） 「階段を登ったり、少し無理をしたりすると息切れがする･息苦しくなる」、 「空咳からせきが出る」、 「発熱する」、などがみられ、これらの症状が急に出現したり、持続したりする 「肺胞を構成する上皮細胞、毛細血管など肺胞の壁部分(間質)を主体に炎症が起こっている肺炎。 肺胞の壁が厚くなる病気。 肺胞の周辺が炎症を起こし、発熱やタンを伴わない空咳のほか、階段を上るときに息切れなどの呼吸困難に陥る。 初期には空セキがあり、運動をすると酸素不足で息切れする。 症状が進むと、寝ていても息苦しく、食事も進まずやせていく。 呼吸の音を聞くとパチパチという音がし、肺のレントゲンやCTで[すりガラスのような曇り]が見られる。 急性間質性肺炎と剥離性間質性肺炎がある。  原因不明 |
| 症状 | ○息切れ（激しい） ○発熱＋セキ。 「呼吸困難」○タンなし。
「階段を登ったり、少し無理をしたりすると息切れがする・息苦しくなる」、 「空咳（からせき）が出る」、 「発熱する」、などがみられ、これらの症状が急に出現したり、持続したりする http://www.info.pmda.go.jp/juutoku/file/jfm0611006_01.pdf |
| 原因 | １．肺ガンなどの治療で照射した放射線 ２．ウイルスの感染 ３．ニューモシスチス・カリニ原虫の感染 ４．ブレオマイシンの投与 ５．金製剤の投与。 （副作用で間質性肺炎に）
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| カビ | 間質性肺炎で外来を訪れる患者さんの50％～80％は、原因不明で特発性と呼ばれています。５０歳以上の高齢者に多い。「特発性間質性肺炎」 一般の人が注意しなければならないのは過敏性の間質性肺炎です。古い湿った家や加湿器などにはびこるカビにアレルギーを持つ人は、カビを吸い込むことで発病します。 「過敏性肺臓炎」白血病や臓器移植で抵抗力が落ちた人が、サイトロメガロウイルスやカリニ原虫に感染して起きることもあります。漢方薬の小柴胡湯、リウマチ治療薬や抗ガン剤などを使っている人や塵肺の人、膠原病の患者にも見られます。 抗ガン剤はゲフィニチブに限らず、ブレオマイシンやジェムザール、イリノテカンでも副作用として間質性肺炎が報告されています。これらの抗ガン剤同士の併用や、放射線との併用は厳禁です。 |
| 喫煙 | 喫煙と関係、突発性多い ガンの化学療法を受けている５５歳男性が息苦しさを覚えて緊急入院してきた。医師は型どおり診察しＸ線写真をとって間質性肺炎を診断、治療に入った。ここでの疾病診断は経験が重視され、非常に迅速に処理されていた。 これに対し日本では、まず血液のガス分析をして、ＣＴ(断層撮影)を撮り、証拠固めをしてから確定診断し治療にかかる。同様に化学療法を受けていたＫさん(55)が３日前から急に息苦しさを覚えて外来を受診したときもそうだった。血液検査で低酸素血症が見られ、ＣＴ上で異常な陰影を証明し間質性肺炎と診断した。ステロイド治療と酸素療法を実施し、症状は１０日ほどで改善、無事退院した。 間質性肺炎は肺線維化が進行する病態で急性型と慢性型に分けられる。その中には実に１３０もの疾患が含まれ、喫煙歴が大いに関係することと、薬剤性・膠原病などが関係するものがあるものの、原因が明らかに出来るものはその内容の１/３に過ぎず、突発性のものが多い。治療法も確立しておらず、ストロイド療法が無効で、急速に死に至ることも少なくない。 厚生省の研究班が挙げる注意すべき症状としては、乾性咳、息切れ、聴診での異常音、血沈促進などで、Ｘ線写真でスリガラス様、ハチの巣あるいは風船様の陰影が見られることや、肺活量の減少、肺拡散能障害、低酸素値症の存在などである。 通常の細菌性肺炎と異なり、熱が無く、白血球数などが増加しないことも特徴といえ、決定的な検査法が無かった。ところが最近、診断に血清中のムチン抗原を特異的に把握できる簡易検査法が開発され、かなり確実な診断法となりそうである。 |
| 検査 | 間質性肺炎では、血中のタンパク質「ＫＬ-6」が増える。2008年○○が診断薬を発売。 「ＫＬ-6」・・・血液中のシアル化糖鎖抗原。肺胞の壁を形成する特定の細胞にある物質。 |
| 治療法 | 治療にはリンパ球を抑制するステロイドを使います。軽症の患者さんはステロイドで治りますが、白血病やエイズ、臓器移植を受けて免疫力が落ちている人や、塵肺、特発性の人には効果がありません。ただ、特発性の患者に少量のステロイドと免疫抑制剤を併用すると、延命効果があったという報告があります。ステロイドが効かない人は、肺移植の対象になります。 |
| 日常生活 で注意 |
○湿気の多い所に住まないこと。 ○加湿器はこまめに洗浄する。 ○薬剤（の副作用）が原因の人は、それを止める。 ○タバコを吸うと確実に悪くなるので、止めないとダメです。 間質性肺炎が治っても、線維症が残ると自宅で酸素吸入する必要が出てきます。 |
| 間質性肺炎 | |
| (厚生労働省) | 肺胞壁、細気管支、血管周囲結合組織などの間質に細胞浸潤、繊維化などを起こす肺炎をいう。肺の繊維化のため、呼吸による収縮が困難となりやすい。 |
| 症状 | 呼吸困難、チアノーゼ、捻髪音など |
| 原因となる主な薬剤 | 漢方製剤（小柴胡湯、半夏瀉心湯など）、 インターフェロン製剤、 抗悪性腫瘍剤（ペプロマイシン、マイトマイシンC など）、 抗生物質（セフェム系、ペニシリン系、テトラサイクリン系）、 合成抗菌剤（レボフロキサシン、シプロフロキサシンなど）、 抗結核剤（イソニアジドなど）、 免疫抑制剤（アザチオプリン、ミゾリビンなど）、 抗てんかん剤（フェニトイン、カルバマゼピンなど）、 不整脈用剤（アミオダロン）、 抗リウマチ剤（ブシラミン、金チオリンゴ酸ナトリウムなど）など |
| 間質性肺炎 （厚生労働省） 英語名：Interstitial pneumonia：IP 同義語：肺臓炎（pneumonitis）、胞隔炎（alveolitis）、肺線維症（pulmonary fibrosis） |
１．間質性肺炎とは？
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| ２．早期発見と早期対応のポイント |
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| 投与から間質性肺炎の発症までの期間は、一般的には、 抗悪性腫瘍薬など細胞傷害性薬剤では数週間から数年の慢性の経過で、免疫反応の関与が考えられるその他の製剤では1～2
週間で急速に発症するとされる。抗悪性腫瘍薬を用いる際、患者の全身状態が悪い場合や、肺に線維化などの障害がもともと見られる場合は、間質性肺炎発症のリスクが高いと考えて慎重な経過観察が必要である。 治療中、患者が予想外の発熱、息切れ・呼吸困難、乾性咳などを訴えた場合は、
（１）副作用の好発時期
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２．副作用の概要
咳（特に乾性咳、空咳）、息切れ、発熱などが見られる。 （２）身体所見
肺の病理所見は主に
（６）発生機序・・・大きく2 種類に分けられる。
抗菌薬による間質性肺炎では、pulmonary infiltrates with eosinophilia いわゆるPIE 症候群の形をとるのが典型とされる。非ステロイド性抗炎症薬では、非心原性肺水腫ないし過敏性肺炎の形をとるとされる。 （８）副作用発現頻度 医薬品による間質性肺炎の頻度については不明である。その理由として、所見が非特異的で他のびまん性肺疾患との鑑別が難しいこと、複数の医薬品投与例が多く、肺病変の原因医薬品の同定が難しいことが挙げられる。個々の医薬品については、ブレオマイシンで8～10％、マイトマイシンCで2～12％、シクロホスファミドで1％未満、メトトレキサートで7％、アミオダロンで5％などの報告１）がある。 |
副作用の判別基準（判別方法）
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| 判別が必要な疾患と判別方法 （１）判別が必要な疾患
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治療方法
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| 【症例1】80 歳代の男性 ７年前に高血圧を指摘され、降圧薬を内服中である。喫煙歴は15 本/日× 67年間。2001 年5 月頃より体重減少がみられ、9 月に胸部Ｘ線写真で左中肺野に異常陰影を指摘され、検査・加療目的で9 月に入院した。超音波下経皮的生検で肺扁平上皮癌と診断。病期分類ではcT2N1M0、stage IIB で、heavysmoker、間質性肺炎、陳旧性肺結核、腎機能低下（24hrCcr. 38）であり、治療として放射線療法を選択した。胸部照射60Gy を施行し治療効果はpartialresponse（PR）であり、退院となった。 外来通院中に腫瘍が再増大し、2002 年8 月よりゲフィチニブの服用を開始した。しかし下痢による消化器症状が強く服用18 日目にはゲフィチニブの服用を中止していた。服用中止2 日目に朝方のトイレ歩行後に呼吸困難を自覚し、服用中止3 日目には呼吸困難が増悪し意識障害もみられ、救急車で来院し入院となった。 入院時の検査所見は、WBC 10,800 /μL（neut 87%、 eos 1%、 lymph 10%、mono 2%）、RBC 264X104 /μL、Hb 7.6 g/dL、PLT 246X103/μL、TP 4.7 g/dL、Alb 2.7 g/dL、AST 246 IU/L、ALT 245 IU/L、LDH 1408 IU/L、BUN 47 mg/dl、Cr 1.4 mg/dL、CRP 17.2 mg/dL、動脈血液ガス分析は酸素3L の吸入下でpH7.319、Pao2 74.0 Torr、Paco2 50.0 Torr、HCO3- 25.0 mmol/L、Sao2 91.5%で あり、低酸素血症を伴う多臓器障害が考えられた。また肺障害のパラメーターである血清KL-6 は、770 U/mL から1,488 U/mL へと、SP-D は362 ng/mLから705 ng/mL（いずれも7 月上旬、服用中止3 日目の採血結果）へとゲフィチニブの投与後に急激な上昇を示した。ゲフィチニブ投与前後の胸部Ｘ線 写真とCT 画像を図1 と図2 に示したが、投与前は正常と考えられた肺野を含めて、投与後には両側の全肺野にびまん性のスリガラス陰影が拡がっていた。ステロイドパルス療法を施行するも、呼吸不全が進行し入院3 日目に死亡した。剖検により得られた肺の病理組織では、右上葉肺にはびまん性肺胞 障害（DAD）の浸出期（図3A）、左上葉肺にはDAD の増殖期（図3B）が主にみられた。また両側下葉には蜂巣肺病変が散在していた。当症例は、肺線維症が既存にあり、ゲフィチニブによる肺障害を来したものである。病理的にはDAD が局所的にかつ経時的に発症したものと判断される。ゲフィチニブによる肺障害は、重篤な例はDAD が本態であるが、当症例のように臨床像はかならずしも典型的な急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を示さず、画像的にも間質性肺炎的なものがみられることも多い。 |
| 【症例２】50 歳代の男性 2005 年4 月慢性C 型肝炎治療のため近医を受診した。肝機能障害は軽度で、ウイルスは遺伝子型Ⅰ型で低ウイルス量であったため、ペグインターフェロンアルファ-2a 180 μg 週1回皮下注、48 週の予定で治療を開始された。2005年7 月にはHCV 量も正常化した。2006 年1 月頃から咳嗽と労作時の呼吸困難が出現した。 2 月6 日近医にて胸部Ｘ線および胸部CT の撮影を施行され、異常影がありインターフェロンによる間質性肺炎を疑われて同剤を中止され、 2 月20 日受診した。喫煙 40 本/日、20 歳から発症3 ヶ月前まで。身長166cm、体重 61 kg、体温36.0℃。両側肺底部にfine crackles を聴取した。検査所見では、WBC 7,200/μL (neut61.7%, eos 1.5%, lymph 21.7%, mono 14.4%)、RBC 397×104/μL、Hb 12.7g/dL、Plt 26×104/μL、TP 7.8 g/dL、AST 38 IU/L、ALT 25 IU/L、LDH 332 IU/L、BUN 13 mg/dL、Cr 0.80 mg/dL、CRP <0.10 mg/dL、KL-6 1,550 U/mL。動脈血ガス（室内気吸入下）Pao2 65.4 Torr、Paco2 38.6 Torr、pH 7.41。呼吸機能検査 VC 2.24 L、%VC 64%、FEV1 1.92 L、FEV1% 86%、%FEV1 69%、DLco8.10 mL/min/Torr、%DLco 43%。気管支肺胞洗浄 総細胞数45×105/mL、マクロファージ 64.7%、リンパ球30.6%、好中球 0.3%、CD4/CD8 比 1.60。 受診時の胸部Ｘ線写真（図４A)では、肺野の容積は減少し、両側下肺野・胸膜直下優位に網状もしくは線状の間質性陰影を認めた。胸部CT 像(図５)では胸膜直下に優位の網状影を認めたが、明らかな蜂巣肺や牽引性気管支拡張所見は認めなかった。臨床経過と検査所見からインターフェロンによる間質性 肺炎と診断して医薬品の中止のみで経過を見た。次第に咳嗽は収まり、それに伴って陰影も次第に消失し、労作時の呼吸困難も軽快した。図４B はインターフェロン中止後4 ヶ月の胸部Ｘ線写真で、肺容積の減少を残すものの、胸膜直下優位に見られた間質性陰影はほぼ消失した。また早い時期に聴診所見も軽快した。 |
| 【症例３】70 歳代男性5) 使用薬剤：小柴胡湯 使用量・期間：7.5 g/日、27 日間概要：肝硬変の患者（小柴胡湯の服薬歴あり）に小柴胡湯の投与開始。投与22 日後に咽頭痛、23 日後には発熱（37～38℃）を認め、食欲低下を来す。投与26 日後自力歩行にて来院。咽頭痛、発熱の改善がみられないため、小柴胡湯の投与を中止した。ただし咳嗽、喀痰、呼吸困難は認めなかった。投与27 日後早朝５時頃より、自宅にて強い呼吸困難があらわれた。来院途中、タクシー内で意識消失し、呼吸停止した。救急車にて最寄りの病院へ搬送され、一時蘇生するも，同日夕刻死亡した。 【症例４】70 歳代男性 1991 年から洞不全症候群、心房細動のため加療開始した。 心不全や発作性心房細動のため入退院を繰り返していた。2003 年３月より難治性の発作性心房細動に対してアミオダロン1 日200 mg の内服を開始し、不整脈が減少していた。2004 年３月頃より乾性咳漱が出現し、鎮咳薬の内服を開始されたが、咳漱は持続し、同年９月にはKL-6 が982 IU/L と上昇したため、内服を中止した。アミオダロンの総量は110 g であった。11 月頃より、労作時息切れも出現し、12 月下旬にはさらに増悪したため入院した。 既往歴として40 歳十二指腸潰瘍、61 歳洞不全症候群、64 歳ペースメーカー植え込み術を受けた。入院時アミオダロン以外の内服薬は塩酸ベプリジル、シンバスタチン、ワルファリンカリウム、アロプリノール、アルプラゾラム、テプレノン、スクラルファートであった。喫煙歴は30～60 歳まで1 日20 本×30 年であった。 入院時現症では、身長169 cm、体重66 kg、体温37.1 度、脈拍80/分・整、呼吸数25/分・整、血圧136/86 mmHg、Spo2 93%(room air)、意識清明、貧血黄疸なし。頭頸部：異常所見なし。胸部；心音異常なし。呼吸音：両側下肺野に捻髪音聴取。腹部：平坦、軟、圧痛なし。頸静脈怒張・下腿浮腫なし。神経学的異常なし。 入院時検査所見では、血液検査; WBC 8600/μL(neut 75.7%、eos 0.7%、baso 0.3%、mono 8.3%、lymph 15.0%)、RBC 424×104/μL、Hb 13.9 g/dL、PLT 24×104/μL、AST 39 IU/L、ALT 27 IU/L、LDH 337 IU/L、CRP 11.4 g/dL、CK 96 IU/L、PT INR 3.39、APTT 86.4 sec、KL-6 1710 IU/L、β-D-グルカン 2.7pg/mL。アミオダロンに対するDLST は施行していない。動脈血液ガス分析（室内気吸入下） PH 7.442、Paco2 37.5 Torr、Pao2 63.6 Torr、HCO3- 25.3mmol/L、BE 1.1 mmol/L、AaDo2 38.7 Torr、Sao2 93%。 入院時胸部Ｘ線写真（図６）ではCTR56%、両中下肺野のスリガラス状陰影、両側心横隔膜角鈍化、入院10 ヶ月前のレントゲンに比し横隔膜挙上・両肺の収縮傾向を認める。入院時胸部ＣＴ所見（図７）では両下肺野背側に蜂巣状変化とその周囲に濃度上昇あり、両肺野気腫性変化著明。 入院時画像所見と血液検査、臨床症状より、肺炎、心不全の診断で治療を開始した。市中肺炎および異型肺炎を念頭に抗菌薬（トシル酸スルタミシリンの点滴投与、クラリスロマイシン内服の２剤併用）と心不全に対して利尿剤（フロセミド静脈注射）による治療を行った。その後、炎症反応は低下するも自覚症状や画像上スリガラス陰影改善せず、高濃度酸素吸入が必要になった。入院前病歴、画像所見、KL-6（1710 IU/L）の上昇から、アミオダロンによる薬剤性間質性肺炎を疑い、ステロイドパルス療法を開始した。メチルプレドニゾロン1000 mg/日×3 日間、その後同薬500 mg/日×3 日間、以降同薬80 mg/日の点滴投与を行った。治療開始後10 日程で画像上改善が見られ始め、動脈血液ガスも改善を認めた。気腫性病変と両下肺野の蜂巣肺様の所見を認めたが、スリガラス陰影は消退傾向であった (図８)。点滴投与のステロイドを漸減し、プレドニゾロンの内服に変更した。離床開始後、労作時の息切れ（H-J２度程度）を認め、慢性心不全の存在も考慮し在宅酸素療法を導入（安静時酸素0.5 L/min、労作時1.0 L/min）した。2005 年3 月中旬にはプレドニゾロン20 mg/日まで漸減し退院した。2006 年3 月現在外来においてプレドニゾロン2 mg/日で経過観察中であるが、再燃は認めていない。 |
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