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関節リウマチ


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関節が痛い

慢性関節リウマチ

線維筋痛症

膠原病
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関節リウマチの漢方薬
越婢加朮湯
  1. 実証
  2. むくみ、口渇、汗が出る、尿の出が悪い
  3. せき、喘鳴
  4. 手足の関節の腫れや痛みがある
  5. 急性関節リウマチで、発熱して悪寒があり、のどが渇いて発汗傾向があり、小水の出が悪い者。
  6. 活動性のもの
  7. 栄養状態良好
  8. 筋肉のしまりが良い。


葛根加朮附湯


葛根湯
  1. 実証
  2. 自然発汗がなく、頭痛、発熱、肩こり、下痢
  3. 高血圧・心臓病があると使用不可。


加工ブシ末


桂枝加朮附湯
  1. 虚証
  2. 手足に冷えがある人の朝の手指のこわばり。
  3. 手足の関節の痛み・むくみ
  4. 痛みは軽い
  5. 冷え症でヤセ型
  6. 胃腸虚弱
  7. 痛みが強いとき「+越婢加朮湯」


桂枝茯苓丸


桂芍知母湯
  1. 虚証
  2. 頭痛、めまい、悪心がある
  3. 関節の腫れ痛み


五積散


柴胡清肝湯


柴苓湯
  1. 虚実中間証
  2. 吐き気、食欲不振、ノドの渇き、むくみ


十全大補湯


真武湯


疎経活血湯
  1. 虚証
  2. 腰〜足にかけての筋肉・関節・神経の痛み


大防風湯
  1. 虚証
  2. 曲げたり伸ばしたりするのが困難な関節の腫れ・痛み
  3. 病歴が長い
  4. 栄養状態が悪い
  5. 冷え症


桃核承気湯


当帰芍薬散


二朮湯


防已黄蓍湯
  1. 虚証
  2. 水太り、むくみ、汗をかきやすい、全身倦怠感
  3. 肥満した色白、ブヨブヨの者で、膝関節が腫れて屈伸の不自由で、汗が出やすい者。


補中益気湯


麻黄湯


麻黄附子細辛湯


まきょうよっかんとう
  1. リウマチ様の疼痛で夕方に痛みが激しくなる者
  2. 急性関節「ロイマチス」、及びその類似疾患等。《奥田謙蔵》
  3. 風湿、痛風、発熱、激痛し、関節腫起する者に、朮、附を加えれば奇効あり。《類聚方広義》


  1. 実証
  2. 手足の関節や筋肉の慢性的な痛み・腫れ
  3. 熱っぽい、だるい
  4. 局所の関節炎、亜急性
  5. 活動性のもの
  6. 筋肉のしまりよく、栄養状態良好



関節リウマチの実力病院   
所在地 施設名 手術あり 手術
無し
北海道 北海道整形外科記念病院 44 84
北海道大病院 30 81
宮城 東北厚生年金病院 29 142
東北大病院 28 15
茨城 筑波学園病院 53
千葉 鎌ヶ谷総合病院 41
舟橋整形外科病院 29
東京 東京女子医科大病院 189 50
東邦大医療センター大森病院 91 42
都立多摩総合医療センター 58 101
都立墨東病院 43 75
東京大病院 47 66
昭和大病院 34
神奈川 相模原病院 62 37
横浜市立市民総合医療センター 60 37
聖マリアンナ医科大病院 33 72
横浜市東部病院 25
新潟 長岡赤十字病院 65 17
新潟大医歯学総合病院 30 22
山梨 山梨大病院 29 67
静岡 静岡厚生病院 25 33
愛知 名古屋医療センター 89 22
名古屋大病院 36 200
安城更正病院 28
豊橋市民病院 25 14
京都 京都大病院 47 25
大阪 大阪南医療センター 78 165
大阪労災病院 53 126
大阪厚生年金病院 45
大阪市立大病院 43 49
近畿大病院 32 53
大阪大病院 32 55
関西医科大枚方病院 27 48
兵庫 甲南病院加古川病院 35 661
岡山 岡山大病院 63 65
倉敷成人病センター 29 39
福岡 九州医療センター 87 235
佐賀 嬉野医療センター 44 38
熊本 熊本整形外科病院 55 18
大分 大分赤十字病院 29 151
鹿児島 鹿児島赤十字病院 60 540
沖縄 豊見城中央病院 45 45
2012.3.29日本経済新聞より



関節リュウマチ

  • 急性関節リュウマチ(独)
    • =リュウマチ熱(米・英)
  • 慢性関節リュウマチ(独)
    • = リュウマチ様関節炎(米・英)

関節リウマチは全人口の約0.3%が罹患し、発症年齢のピークは30〜40歳。
女性は男性の5〜6倍多い。



(臨床症状)
  1. 朝のこわばり、倦怠感、食欲不振、体重減少がみられる→
  2. その後、手指の中指関節に炎症→
  3. 関節痛、関節の腫れ、こわばり→
  4. 関節の変形


関節リウマチで軟骨・骨が破壊される

パンヌス・・・炎症性肉芽のこと。

関節病変が進行すると滑液中にパンヌスが現れ、骨の破壊を行い変形がさらに進行する。




関節リュウマチ病態
原因不明であるが、自己免疫機序によると思われる慢性多発性関節炎を主体とする全身性疾患。

関節炎の主病変は関節滑膜にあり、その炎症と増殖が、[骨][軟骨]などを傷害し、関節の破壊と変形を起こす。

炎症性サイトカイン(THF-α、IL-6 、IL-1・・・)が疾患活動性維持に重要。

中年女性に多い。自己免疫疾患の1つ。




関節の症状:関節痛・関節腫脹・関節変形
  • 左右対称性がみられる
  • 関節変形には発病後1〜2年で急速に変形する。

関節以外の症状:
  1. 朝のこわばり
  2. 倦怠感
  3. 発熱(微熱)
  4. 間質性肺炎
  5. 貧血



活動性の分類・・・DASスコアが使われる
disease activity score

以下の4項目を組み合わせて総合評価を行う。
  1. 腫脹関節数
  2. 圧痛関節数
  3. 赤沈(ESR)/CRP
  4. 患者全般性評価


測定対象となる関節数・・・28関節


4項目を測定後、計算式で算出する。
  • DAS28
    = 0.56 * sqrt(tender28) + 0.28 * sqrt(swollen28) + 0.70 * ln(ESR) + 0.014 * GH
    1. >5.1・・・・・・高疾患活動性
    2. 3.2〜5.1・・・・中疾患活動性
    3. <3.2・・・・・・低疾患活動性
    4. <2.6・・・・・・寛解




膠原病の1つ
多数の関節を転々と移動する疼痛が主症状。


関節の炎症と骨の破壊が起こる。
炎症によって血管の中にある細胞やタンパク質が関節滑膜に染み出るため骨を壊す「破骨細胞」を活性化させるタンパク質が多く作られる。通常は、破骨細胞と骨を造る「骨芽細胞」がバランスを保ちながら働いているが、関節リウマチでは破骨細胞が働きすぎて、関節が破壊されてしまう

(検査)


リウマチ因子・・・・
 ・陽性が多い。陰性でも否定できない
 ・活動性判定IgG型RF
 ・治療効果判定IgG型RF
 ・発症時70%が陽性
 ・発症後2年以内に80〜85%が陽性
 ・陰性でも、MMP-3血中濃度or抗ガラクトース欠損IgG抗体が陽性になることがある。

CRP・・・増加が多い活動性の指標になる

赤沈・・・亢進活動性の指標になる

血小板・・・増加が多い炎症の程度

血清アルブミン・・・減少することが多い

血清総タンパク・・・・増加が多い

γ-グロブリン・・・増加が多い

18分で診断
  • 2010年、ロシュ・ダイアグノスティックスは、18分間で関節リウマチの有無を診断できる試薬を4/1に発売。
    関節リウマチを発症すると特異的に産生される抗体を検出し、早期発見につながる。
    15マイクロgの血清や血漿で測定できる。
    リウマチ性疾患は100種類以上あり、初期症状が似ているため診断が難しい。


軟骨を映すX線
  • 2011年、東京大学とコニカミノルタエムジーは、従来難しかった軟骨を映すX線装置を開発した。
  • X線が体内を透過する際に進行方向が1万分の1度ずれる特定に注目。このわずかなズレを検出する仕組みを作り実現した。11月から関節リウマチ患者を対象に臨床試験を実施する。
  • 開発には埼玉医科大学、国立病院機構名古屋医療センター、兵庫県立大学も参加した。



治療薬
TNF-αをねらい打ちにする関節リウマチ薬[エンブレル]と[レミケード]は痛みを起こす原因物質に作用するため治療効果は大きいるが、副作用から従来の薬が効かない患者への処方に限られている。

約6割の患者には、[メトトレキサート]などが使われている。
  • メトトレキサートは「人によって効き方が全く違う」(鎌谷直之・糖巨言う徐痔医科大学付属膠原病リウマチ痛風センター所長)
    2mg/週で効く人もいれば、15mgでも効かない人がいる。


2010年、早期に強い薬を使う治療法に
・・・骨の破壊を抑えるため。

抗リウマチ薬「メトトレキサート
生物学的製剤をメトトレキサートと併用または単独で使用。
生物学的製剤には

レミケード」:
破骨細胞の分化を誘導する「T-NFα」の働きを妨げる。
  • T-NFαは、本来は感染症などの防御に役立っているが、過剰に生産されることで関節などに炎症を引き起こす
「アクテムラ」:
破骨細胞を活性化するIL-6(インターロイキン6)の受容体を標的にする


(アクテムラ)とヒスチジン
2011年、ヒスチジンというアミノ酸をアクテムラに埋め込んだ医薬品の臨床試験に入った。ヒスチジンにより、中性の血液中でIL6(インターロイキン6)受容体と強く結びついていた抗体が、酸性の細胞内の袋「エンドソーム」に入ると、IL6受容体を離す。その後、再びIL6受容体と結合できる状態で血中に戻っていく。切り離されたIL6受容体は細胞内の消化器官である「ライソソーム」で分解されるので、血液中に戻って悪影響を与えることはない。


関節の破壊は最初の2年間で急激に進行するとの報告を受けて、免疫抑制剤を初期から使う治療法が確立された。2011年2月から免疫抑制剤MTX(メトトレキサート)が治療の早い段階での使用が認められた。

シンポニー :
2011年、田辺三菱製薬はシンポニーの製造販売承認を取得。皮下注射型の抗体薬。
関節リウマチは免疫細胞が分泌するタンパク質「TNFα」が過剰になって炎症を引き起こす自己免疫疾患。シンンポニーがTNFαの働きを抑えることでリウマチの痛みや腫れをおさえる




バイオ医薬品
商品名 一般名 作用
エンブレル エタネルセプト TNFα阻害薬
シムジア セルトリズマブ
シンポニー ゴリムマブ
ヒュムラ アダリムマブ
レミケード インフリキシマブ
アクテムラ トシリズマブ IL6受容体阻害薬
オレンシア アバタセプト T細胞賦活抑制薬



バイオ医薬品の効果を予測
2016年、DNAチップ研究所が検査サービスを始める。
  • 慶応義塾大学、埼玉医科大学と共同開発した。
  • バイオ医薬品は、どれが効くかは患者によって異なり選択が難しい。
  • しかも、高額。
  • DNAチップ診断サービス「リュウマチェック3」は1回の血液検査で「レミケード」「アクテムラ」「オレンシア」の効果を予測する。
  • 2016年度に先進医療として厚労省に申請する。



人工RNA
2010年、東京大学医科学研究所の中村義一教授らは、関節リウマチなどの症状を抑える人工RNA(リボ核酸)を開発した。

炎症を起こすタンパク質にRNAが結合して働きを抑える。
マウス実験で症状の改善を確認した。

リウマチや神経難病の多発性硬化症では、「インターロイキン17」(IL-17)と呼ばれるタンパク質が炎症を引き起こしていることが知られている。
中村教授らは、IL-17に結合して働きを抑えるRNAを人工的に設計、合成した、
人工RNAは「RNAアプタマー」と呼ばれ、核酸医療の1つ。




白血球除去療法は
活性化した白血球をフィルターで体内からこしとることで、症状を軽減する。
  • @まず、ひじなどから血液を採りだし、体外循環させる。
    A特殊なフィルターで活性化した白血球だけを取り除く
    B反対側のひじなどから、処理後の血液を再び体内に戻す。
白血球は血液中からと取りだしても、体内で作られすぐに元の量に戻るため、目立った副作用はないという。
1回の治療時間は約1時間。
週に1回ベースで5回続けて受ける。
治療後、3ヵ月程度は効果の持続が見込める。
この療法は、痛みや腫れを抑える効果は生物製剤(レミケード・エンブレムなど)には及ばないが、目立った副作用が出ないのが特徴。
2004年4月から、医療保険の適用が認められるようになった。週1回の治療を5回受けると3割負担分で約23万円。高額療養費制度を利用して払い戻しを受ければ、最終的な負担額は7〜14万ぐらいになる。
保険適用の条件は6ヶ所以上の関節が腫れているなど中程度以上の症状があることなど



遺伝子
  • PADI4
    • 2003年、体を守る免役システムが、逆に体の組織を攻撃して起こる関節リウマチの原因となる遺伝子の1つを、理化学研究所の山田亮研究員らが特定し、2003年6/30付けのネイチャー・ジェネティクスに掲載。
      この遺伝子は、PADI4と呼ばれ、体内にあるアミノ酸のアルギニンをシトルリンに変える酵素を作る働きがある。患者の血液中では、シトルリンを含んだタンパク質を攻撃する抗体が見つかっており、この遺伝子の働きを抑えたり、酵素の作用を阻害出来ればあたらな治療法になる。
      山田研究員らは、関節リウマチ患者830人と、健常者736人の遺伝子を解析。患者が特徴的に持つ遺伝子を探した結果、PADI4が高率で見つかった。
      この遺伝子には2タイプがあり、患者では酵素を作りやすいタイプを持つ人が多かった。
  • REL
    • 2009年、米ファインスタイン医学研究所などのチームが特定した遺伝子は、NFカッパーB(NFκB)という転写に大きな役割を果たしている遺伝子群の1つで『REL』という遺伝子。
      RELは、抗体を作るB細胞の活性化を制御する遺伝子として知られている。4000人のリウマチ患者と健康なヒトの遺伝子を比較して、RELが変異していることを突き止めた。
  • DSIF
    • 2012年、山口雄輝・東京工業大学准教授らは、関節リウマチなどの原因となる過剰な炎症を抑えるメカニズムを解明した。
      「DSIF」というタンパク質が、炎症を抑える別のタンパク質の働きを促していた。
      成果は米科学誌セル・リポーツ(電子版)に掲載。
      体内で起こる炎症反応には「NFκB」という物質が深く関わっているが、この物質が働くのは約1時間にとどまる。別のタンパク質が活性化し、NFκBの活動を抑えているためだ。
      研究チームは、この抑制役のタンパク質をDSIFが活性化することを見つけた。
      抑制役が正常に働かず炎症反応が過剰になると、関節リウマチや全身性エリテマトーデス、クローン病などを引き起こすことが知られている
  • CCK6
    • 2010年、理化学研究所と東京大学などは、関節リウマチの発症に関係する遺伝子を発見した。発見したのは「CCR6」という遺伝子で、リンパ球の動きに関わるタンパク質を作る働きを持つ。
      CCR6の遺伝情報の並び方は個人によってわずかに異なり、3つのタイプが存在する。
      成果は5/10のネイチャー・ジェティクスに掲載。
  • CTRP3
    • 2014年、東京理科大学の岩倉洋一郎教授らは、遺伝子改変マウスで炎症部分に共通する遺伝子を調べた。
    • 細胞の増殖に関わるCTRP3という遺伝子が盛んに働いていた。
    • CTRP3の遺伝子を壊すと、関節炎がひどくなった。
    • 実際に炎症を起こしたマウスの足の関節に、この遺伝子からできているタンパク質を7日間連続で注射すると、次第に炎症がおさまって腫れがひいた。




関節リウマチの原因菌を発見
バイオベンチャーのエムバイテックは関節リウマチの原因菌を発見した。
特殊な炎症物質を作る菌で、4割近い患者の関節から見つかった。協和発酵の子会社である協和メディックスと炎症物質の検出試薬を開発中で、2006年2月にも試作品が完成する。
臨床診断薬として承認申請する予定。

関節リウマチは自己免疫疾患の一種。患者に特定の抗生物質を投与すると「約4割が快方に向かう」と米リウマチ学会などが指摘し、原因菌探しが始まっている。
エムバイテックは患者の関節組織に含まれる遺伝子を解析し、『マイコプラズマ・ファーメンタス』という細菌を発見。この細菌が作る『GGPL3』と呼ぶ特殊な炎症性の脂質を見つけ、名古屋大学と共同でこの脂質の人工合成に成功した。
人工合成した脂質を鋳型に抗体を作製。抗体を使って患者の関節を調べ、4割近くの症例で関節組織中に炎症性脂質があることを突き止めた。



関節リウマチの原因とされる酵素(PAD4)
横浜市立大学」国際総合科学研究科の佐藤衛教授の研究チームは、関節リウマチの原因とされる酵素が、他のタンパク質と結合する仕組みを解明した。この酵素は結合相手を「改造」して、病気を引き起こすとされる。

関節リウマチの原因とされる『ペプチジルアルギニン。デイミナーゼ(PAD4)』という酵素が、ヒストンというタンパク質と結合する仕組みを調べた。
大型放射光施設「Spring-8」の強力なX線などを使うと、酵素とタンパク質の結合部分を詳しく観測できた。酵素がヒストンを構成するアミノ酸の1つを他のアミノ酸に置き換え、改造している様子も分かった。

関節リウマチの患者の患部ではこの酵素が過剰に働き、本来は改造しては行けないタンパク質まで改造する。その結果、本来は病原体などを攻撃する免疫システムが誤って患者自身を攻撃してしまう。今回の成果をもとに結合を阻止する化合物を見つけられれば、関節リウマチの治療薬となる可能性がある。


(脊髄酵素が慢性痛の原因)
(カプテシンB)
2012年、九州大学の中西博教授らは、関節リウマチなどの慢性的な疼痛を引き起こす原因の1つを突き止めた。
成果は米科学誌ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(電子版)に発表。

慢性的な痛みは、炎症を起こしたときに発生するタンパク質が中枢神経細胞を興奮させることで、痛みのシグナルを強めるために起こる。
中西教授らは、
脊髄の中にあるミクログリアという細胞でカプテシンBと呼ぶ酵素がよく働くことに着目。刺激すると足に痛みが起きるマウスの遺伝子を操作し、カプテシンBができないようにしたところ、触っても痛がらなくなった。

ミクログリア細胞から痛みを増すタンパク質の働きを高めるサイトカインが出なくなっていた。
カプテシンBには、不要になったミトコンドリアなどのタンパク質を分解する役目がある



自己抗体を抑えるタンパク質を発見
「DAP12」と「MAIR-U」

2011年、筑波大学の渋谷彰教授らのグループは、関節リウマチなど自己免疫病の原因となっている自己抗体ができるのを抑えるタンパク質をマウス実験で発見した。
抗体を作るBリンパ球の細胞膜上にあり、これに異常があると自己抗体が多くできる。
米カリフォルニア大学サンフランシスコ校、東北大学、大阪大学との共同研究で、成果はジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン(電子版)に掲載。
発見したのは「DAP12」と「MAIR-U」という2つのタンパク質の複合体で、細胞外からの刺激を受けて、細胞内に信号物質を伝える役目を担っている。
これまで別の細胞で見つかっていたが、Bリンパ球で見つけたのは初めて。
これらのタンパク質のいずれかに異常があるマウスは、自己抗体ができる量が5倍多くなった



発症に関わるタンパク質(RPL23A)
  • 2014年、大阪大学の坂口志文教授と京都大学の伊藤能永助教らは、関節リウマチの発症に関わるタンパク質を突き止めた。
    研究チームは遺伝子操作で自己免疫性の関節炎を患ったモデルマウスを使い実験した。その結果、タンパク質の「RPL23A」が存在すると、T細胞が活性化して関節組織が破壊されることが分かった。
    人でも同様の仕組みがあるかを調べた。
    374人の患者と7人の健常者の血液を調べた。
    患者の約17%がRPL23Aと結合する抗体を持っていた。
    健常者からは1人しか見つからなかった。
    10/17サイエンスに掲載。



リウマチ発症のタンパク質「Arid5a」を発見
2013年、関節リウマチなどの自己免疫疾患を引き起こす物質の過剰生産に関与するタンパク質を、大阪大学・京都大学などのチームが発見し、米科学アカデミー紀要(電子版)5/13に発表した。

自己免疫疾患の患者の血液中ではインターロイキン6(IL6)という物質が著しく増えている。

研究チームは、タンパク質「Arid5 a」が、細胞内でIL6を作るのにh実用名メッセンジャーRNA(mRNA)と結合し、mRNAが分解されないようにしていることを突き止めた。

Arid5a が分解酵素の作用を阻害し、IL6が過剰に作られる異常が起きていた。
マウス実験でArid5a が働かないようにすると、IL6の生産を促す毒素を投与しても、IL6のクは普通のマウスより少なくなった。



3種類のマイクロRNAで診断出来る?
2013年、吉富啓之・京都大学特定准教授らは、関節リウマチを診断する新しい生体物質を見つけた。
  • 成果は米科学誌「プロスワン」に掲載
  • 研究グループは、血液中に含まれる「マイクロRNA」という物質に着目。
  • 関節リウマチ患者102人と健康な人104人から血液を採取して調べた。
  • その結果、3種類のマイクロRNAの量が患者と健常者では大きく異なっており、診断に使えると判断した。






関連情報 関節リウマチの漢方薬」「関節が痛い慢性関節リウマチ線維筋痛症」「膠原病






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