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肝臓






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肝臓
肝臓は胃や脾臓とともに上腹部の大部分を占める
  • 肝臓は右上腹部を占める大きな臓器
    • 肝臓は横隔膜の直下に接して右上腹部を占める赤褐色の大きな臓器。
    • 重さは
      1. 成人:体重の1/40(♂1500g ♀1300g)
      2. 小児:体重に比べ肝臓が重い。小児の腹部が膨らんで突出いているのは肝臓(特に左葉)が相対的に大きいから。
      3. 新生児:体重の1/20
    • 右葉と左葉からなる。


多くの臓器が肝臓に隣接する
  1. 食道・・・
    • 肝左葉後面を走り、左葉臓側面で胃に移行する
  2. 十二指腸・・・
    • 右葉前方で肝臓に接し、胆嚢の下に位置する。
    • 十二指腸の大半は後腹壁に固定されている。
  3. 右結腸曲・・
    • 右葉臓素行面全部に接する
  4. 右腎ならびに右副腎・・
    • 右葉臓素行面後部に接する。


肝表面の大部分は腹膜で包まれる。

出入り
  • 門脈・肝動脈・胆管・・・肝門より出入り
    • 門脈、肝動脈、胆管は、肝右葉の臓側面後方に位置する肝門から肝臓に出入りする。
    • 肝門と肝動脈は共に肝門で左右の枝に分かれ、左葉と右葉に向かう。
  • 肝静脈・・・肝後面より
    • 肝臓からの静脈血は左・中・右の3本の肝静脈に集められ、肝臓の後面から出て直ぐに下大静脈に流入する。





(肝臓の血流)
肝臓は毛細血管の塊で、多量の血液を含む
  • 肝臓は、腸管で吸収された栄養素を取り込んでグリコーゲンとして貯えたり、アルブミンやリポタンパク質に合成し直して血中に放出する。(代謝機能)
  • アンモニア、エンドトキシン、薬物などを解毒・排泄して、全身の内部環境を維持する。


(門脈)
  • =機能血管とも呼ばれる。
  • 肝臓は門脈が作る膨大な毛細血管網の塊といえる。


  • 肝臓には、酸素や栄養を供給する栄養血管としての肝動脈が入る。
    1. 門脈の酸素含有量・・・・・75µM
    2. 肝動脈の酸素含有量・・135µM
  • 肝臓の血流量・・・平均1400ml/min
    • 心拍出量の25%以上に当たる。
  • 全肝血流量の供給
    1. 門脈から・・・・・70%
    2. 肝動脈から・・・30%
    肝循環は、静脈性の門脈血流が優位の低圧循環系で、門脈と肝静脈の二重支配を受ける。
  • 小さな血圧較差で大きな臓器である肝臓の血流を保つ。
    • ▽門脈圧は肝門部で・・・・10~15cmH2O
    • ▽肝静脈が下大静脈に開口する部位・・・2~4cmH2O
    1. 門脈は静脈の性質として小さな循環抵抗を持つ
    2. 類同の抵抗も小さい
    3. 肝外門脈は自動運動能を持ち、“第2の心臓”とも呼ばれる
    4. 肝内門脈系は特殊な構造を持つ

肝血流の調節機構
  • 肝血流は3つの因子により調節される
    • 「血管作動性物質」
    • 「buffer response」
    • 「自律神経」
1>血管作動性物質
  • 門脈前終末枝の遠位部は比較的広い範囲(長さ:約300µm)にわたって血中の血管作動性物質(エンドセリン・・)に反応して強く収縮し、肝実質への血流分配を調節する。

2>buffer response
  • 門脈血流量は腸管循環血液量によって決まり、腸管活動が盛んな消化・吸収時に増加し、体運動時に減少する。
  • 門脈血流量が減少すると肝局所でアデノシン が産生され、それを介して肝動脈血流量が増加して肝臓の総血液量が保たれる

3>自律神経
  • 交感神経が肝動脈および門脈の鱏勝菌に分布するが、門脈への収縮効果は弱い。
  • 肝循環量は立位で減少するが、これは交感神経の作用による。







肝臓で合成される血漿タンパク質









アルブミン
  1. 血漿膠質浸透圧の維持。
    血漿膠質浸透圧(20~30mmHg)の大部分はアルブミンによって形成される。
  2. 毛細血管からの血漿の漏出を防いでいる。
    • 血漿膠質浸透圧が低下すると、水を血管から間質へ移動させる力<=血管内圧と間質液の膠質浸透圧(6~8mmHg)>の和が、水を血管内に引き戻す力<=間質液圧(8mmHg)と血漿膠質浸透圧の和>を上回り、血漿中の水は間質へ漏出する。
  3. アミノ酸、遊離脂肪酸、ホルモン、薬物などと結合して運搬する。
    • タンパク質はHおよびOHに可逆的に結合できる性質がある。その溶液は一般に緩衝作用を示す。
    • アルブミンは血漿タンパク緩衝系の中心物質として血液のpHの恒常性の維持に役立っている。
  4. 血漿タンパク質の約60%を占める。
  5. 分子が小さい。
セルロプラスミン
  1. 銅の運搬
リポタンパク質
  1. 脂質の運搬
トランスフェリン
  1. 鉄イオンの運搬
  2. ヘモグロビンの合成に利用される。
サイロキシン結合グロブリン
  1. 甲状腺ホルモンT3、T4と結合
ステロイド結合グロブリン
  1. ステロイドホルモンと結合
トランスサイレチン
  1. 甲状腺ホルモンT4と結合
ハプトグロビン
  1. 血漿外ヘモグロビンと結合
  2. 肝細胞に取り込まれる



血液凝固因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ
  1. 血液凝固
フィブリノゲン
  1. フィブリンの前駆体
    • フィブリノゲンは血液凝固の中心的役割を担う。
  2. トロンビンで活性化される。
    • トロンビンの作用で重合してフィブリンになる。





アンチトロンビンⅢ
  1. トロンビンに結合して活性を阻害
  2. ヘパリンで結合が促進される。






α1-アンチトリプシン
  1. トリプシンなどのタンパク分解酵素に結合して活性を阻害。
α2-マクログロブリン
  1. プラスミンなどのタンパク分解酵素に結合して活性を阻害。







C反応性タンパク質(CRP)
  1. 炎症反応に関与。
  2. 炎症時に上昇する
オロソムコイド
  1. 炎症反応に関与。
  2. 炎症時に上昇する


アンジオテンシンノーゲン
  1. アンジオテンシンⅡ(昇圧ペプチド)の前駆体
α-フェトプロテイン(AFP)
  1. 胎児血中に存在
  2. 成人ではある種のガンで上昇する





肝細胞 (hepatocyte)
  • 代謝や胆汁産生など肝臓の主要な機能を担う肝実質細胞(hepatic parenchymail cell)のことを肝細胞と呼んでいる。
  1. 直径30~40µmの多面体の細胞で各小器官に分布する1000種以上の酵素によっていろいろな代謝j機能を営む。
  2. 細胞膜には極性があり、胆管側の細胞膜は直径0.5~2.5µmの毛細担管を形成し胆汁成分を分泌(外分泌)する。
  3. 類同側の細胞膜は血液からの物質の取り込みと肝細胞で合成された物質の血中へ分泌(内分泌)する。

  • 肝実質は肝細胞と4種類の類洞細胞からなる。

  • (類洞細胞)
    1. 内皮細胞(類洞内皮細胞)
    2. クッパー細胞
    3. 星細胞
    4. ピット細胞

  • 肝容積に占める比率
    • 肝細胞・・・・・78%
    • 類洞細胞・・・6%
    • 細胞外空間・16%




薬の副作用をチェック・・・
iPS細胞で本物並み肝臓
  • 2011年、大阪大学の水口裕之教授と医薬基盤研究所のチームは、ヒトの新型万能細胞(iPS細胞)を、本物の肝臓細胞と遜色のない細胞に成長させる技術を開発。
  • 特定の3個の遺伝子をiPS細胞に導入した。
  • 薬剤を分解する肝臓は新薬開発に欠かせない、
  • 製薬会社は現在、摘出した肝臓細胞を米国から購入して、薬の評価に使用しているが、高価で品質にバラツキがある。
  • 医薬基盤研はバイオベンチャーのリプロセルと組んで、肝臓細胞を使って薬の副作用を検査するサービスを2012年から始める。


体外肝細胞
  • 2011年、名古屋大学の小田祐昭准教授らは体外で培養した肝臓細胞を、実際の肝臓並みに高めることに成功した。
  • 研究チームは日本人から採取した実験用に市販している肝臓細胞「FLC-4」を用いた。培養血に細胞外マトリックスと呼ぶタンパク質などをのせ、細胞を積層化して培養した。この細胞内でタンパク質が作られる時に増える伝令リボ核酸(mRNA)量と、正常な肝臓細胞のmRNA量を測り、様々な能力を比べた。肝臓だけで作られるタンパク質のアルブミンを分泌する能力は、正常細胞と遜色なかった。
  • 脂質や薬物の分解でも一定の能力が認められた。
  • 薬の候補物質の安全性試験は現在、ラットやマウスなどの肝臓細胞を使うのが一般的。
  • この方法では、実際のヒト肝細胞が持つ薬物分解能力を正確に測れない。




免疫器官として
クッパー細胞 Kupffer cell
  1. (星状大食細胞)
  2. 肝類洞内に常在するマクロファージで、肝局所で生まれ成熟する。
  3. 門脈血には腸管から侵入した抗原やエンドトキシンなどの細菌成分が含まれる。クッパー細胞は、これらのが心臓に入って全身をめぐる前に肝臓で取り除くスカベンジャー機能を発揮する。
  4. 老齢赤血球の処理にもあたる。
  5. クッパー細胞は細胞質突起で異物をとらえる。来素そー無の水解酵素で細胞内消化する。
  6. 異物を捕食するたびに、強い炎症反応を生じないように、クッパー細胞の抗原提示能は低く、
  7. 肝臓は免疫寛容を誘導する臓器である。肝移植は多臓器の移植に比べ拒絶されにくい。



ピット細胞 pit cell
  1. 肝臓に常在するナチュラルキラー細胞(NK細胞)。
  2. 骨髄に由来し、肝類洞に定着して分化する。
  3. 末梢血や脾臓のNK細胞よりも活性が高く、大腸癌細胞のようなNK非感受性の細胞に対しても傷害作用を示す。
  4. NKT細胞(NK細胞とT細胞の両方の性質を持つ)も肝臓に多く存在する。


樹状細胞
  1. 主としてグリソン鞘に分布する抗原提示細胞で、クラスⅡ抗原を強く発現する。
  2. 細胞質突起がよく発達する
  3. 骨髄に由来し、末梢血を流れ類洞でディッセ腔に出て、肝リンパの流れに乗ってグリソン鞘に達して成熟する。
  4. 抗原を取り込んだ樹状細胞はリンパ管に入り、肝臓を出て腹腔動脈周囲の所属リンパ節に入り、免疫応答に関わる




肝細胞を増やす遺伝子・・・Wnt9a(ウィント9a)
  • 2008年、熊本大学の横内祐二教授らは、肝臓の細胞(肝芽細胞)が増殖するのに重要な遺伝子(Wnt9 a)を発見した。ニワトリの胚実験ではWnt9 aの働きを強めると肝臓重量が1.4倍に増え、肝芽細胞の分裂頻度も1.7倍になった。この遺伝子からタンパク質が作れないように操作してテストすると、肝臓の成長は妨げられ、正常な場合より4割程度軽くなった。
    血管内皮細胞の遺伝子ウィント9aは分泌型のタンパク質を作り出し、これが肝芽細胞の増殖に重要であることが分かった。





羊膜に肝臓機能を確認
  • 「国立精神・神経センター神経研究所の桜川宣男部長らの研究チームは人間の胎児を包む羊膜の細胞が肝臓細胞の機能を果たすことを確認した。羊膜の細胞を培養血の中で培養したところ、肝臓細胞が分泌するアルブミンを合成していた。また、培養した細胞をマウスの肝臓に移植したところ、ほかの肝臓細胞に混じって定着していた。羊膜が肝臓病の治療のための移植用組織として利用できる可能性を示す成果であるとしている。
    桜川部長らは国立小児病院小児医療研究センターの絵野沢伸実験外科研究室室長の研究チームと共同で研究を進めた。インフォームドコンセントを得た上で人間の胎児の羊膜を採取、培養した。

  • 肝臓の主要機能の1つは血清中のタンパク質の50%を占めるアルブミンを合成・分泌すること。

  • 羊膜細胞を培養皿の上で培養していくとアルブミンを合成することを確認した。
    さらに培養した細胞を注射による門脈から免疫不全にしたマウスの肝臓に注入して移植したところ2週間後には周囲の肝臓細胞と区別無く生着していた。肝臓の中でもアルブミンを合成していることを確認したほか、人間の胎児の肝臓が合成することが分かっているαセトプロテインなどのタンパク質を作っていた。
    羊膜は人手が比較的容易な上、移植時に拒絶反応がほとんどないことが知られている。桜川部長のチームはこのほかにもマウスのパーキンソン病の移植細胞を作ることに成功している。」









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