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血栓症






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血栓症(薬剤性の血栓)

おけつ

血行不良 

Dダイマー






血栓の漢方薬
  1. 桂枝茯苓丸
  2. 桂枝茯苓丸ぷらす霊芝
  3. 桂枝茯苓丸ぷらす紅参
  4. 桂枝茯苓丸ぷらす紅参ぷらすエラスチン
  5. 桂枝茯苓丸ぷらすコエンザイムQ10
  6. 桂枝茯苓丸ぷらす陳久散
  7. 桂枝茯苓丸ぷらす霊芝ぷらすスクアレン
  8. けっぷちくおがん
  9. 当帰芍薬湯
  10. 桃核承気湯




血栓
血液中の血小板などが集まって固まったもの。


傷ついた血管を修復して出血を止める働きをするが、血栓ができた場所から流されて毛細血管などをつまらせると塞栓症となる。

脚にできた血栓が移動して肺の血管を詰まらせるのがエコノミー症候群

通常は血栓ができてもその後、溶けて血流は回復するが、動脈硬化が進んでいたり、長時間座り続けて血流が滞ると、血栓がそのまま血中に残って細い血管を詰まらせ血流を遮断する



ストレスがかかると
  • →出血をおさえるために血管が縮む
  • →血栓ができやすい。・・・・・・→血栓症
    猛獣に襲われる(ストレス)→出血を最小限にしようとする。


(副作用で血栓ができる)
  • セレスタミン「プレドニン」「インデラル」







血栓症 thrombosis
血管内または心臓内に凝血が形成されるもの
塞栓症 embolism
血管内の異常な物理的な塊が発生場所から流れて他臓器の小さな血管に陥入した状態
血管内の塊を塞栓(embolus)と呼ぶ。→「肺塞栓
塞栓の発生源として最も多いのが血栓
梗塞症 ingfarction
塞栓症の結果、組織に限局性壊死がおこれば梗塞(infarct)を生じる
梗塞の発生した病態を梗塞症という




血液凝固に関する指標






緊急時にすぐ検査
シスメックスは2002年1/23、脳梗塞や心筋梗塞など緊急状態にある患者の血栓症の検査が現場で即座に出来る「全自動血液凝固測定装置CA-550」を発売したと発表した。

従来の血液凝固測定装置に、血液中で血栓が分解されていることを示すFDPの有無を測る機能や、FDPが血栓によることを示すD-Dダイマーを調べる機能を付加した。

新製品は54cm×48.7cm×47cmと比較的小型で、夜間用の緊急治療室などにも設置が可能。価格は780万円。
また、悪性腫瘍、感染症などから発症して全身の血管に微細な血栓が起きるDIC症状の診断など難しい検査にも対応する。




血管中の[気泡]と[血栓]
関西大学の大場謙吉教授らのグループは超音波を使い、血管中を流れる気泡と血栓を外部から識別する手法を開発した。
従来の検査法は気泡と血栓の区別が難しかった。

新手法は、超音波を当てたときに、血栓は血管中を流れ続けるが、気泡は減速するという反応の違いに着目。

直径3mmのゴム管に塩化カルシウムの水溶液を流し、その中に気泡とウシの血栓を流した、流れと逆方向から超音波を当てて、高速ビデオカメラで観察した。

超音波は微少な圧力を持つ。

気泡は周囲の水溶液に比密度が小さく軽いため、超音波に押されて減速。一方、血栓は密度が大きく重いため、超音波の影響を受けずに流れ続ける





グリーンランドの原住民イヌイット
グリーンランドの原住民イヌイットには、虚血性心疾患がきわめて稀であることが知られている。
たとえば、グリーンランドの北極圏にあるウマナク地方には約1400人の住民がいたが、1963年〜1967年の4年間でわずか3例の動脈硬化性心疾患が登録されているのみである。
しかも、その3例を詳しく調べると、1例はリウマチ性心臓疾患であり、他の2例は78歳の不整脈で2回の診療記録であった。

コレステロール(脂質の構成成分の1つであり、細胞膜の重要な構成成分でもあり、また、性ホルモンや副腎皮質ホルモンなどの原料の1つ)が高いと動脈硬化性虚血性心臓疾患にかかりやすいという事実が知られていたので、グリーンランドに暮らすイヌイットの血中脂質は、どのような状態であるかが興味を引いた。
そこで、1970年にウマナク地方の住民130人(男61人、女69人)について血中の脂質の分析が行われ、北欧デンマークの血中脂質との比較が行われた。

その結果、イヌイットのLDLコレステロール・中性脂肪(脂肪酸とグリセリンが結合したもので、脂肪の構成物の1つ)・プレベータリポタンパク(脂質と蛋白の複合体であるリポタンパクのうち、血清の電気泳動でベータ分画の前に位置するもの)は、いずれもデンマーク人に比べて著しく低い値を示した。

一方、HDLコレステロールは高い値だった。

LDL値は低くHDLが高い場合には、虚血性心臓疾患になりにくいという一般的に受け入れられている説と一致した。

さらに、脂質を構成する脂肪酸についてしらべると、デンマーク人に比べてイヌイットのアラキドン酸の血中含量はきわめて低く、その代わりにエイコサペンタエン酸(EPA)ドコサヘキサエン酸(DHA)の血中含量は高いことが分かった。

これらの差は人種的遺伝的な違いによるものなのか?、あるいは食習慣の違いによるものなのか?が問題になった。デンマークに居住してデンマーク人と同じ食事をしているイヌイット25人について調べると、その人たちの血中脂質はデンマーク人のものと差がなかった。
それでは、イヌイットが日常摂っている食事はどのようなものであろうか?この研究調査の対象になったイヌイットの大部分は猟師あるいは漁師とその家族である。摂取する食物は主としてアザラシ・クジラなどの海洋哺乳類と若干の魚である。穀類や野菜類を食する機会は極めて少ない。
(青木延雄著「血栓の話」p46〜




静脈に血の塊(血栓)が出きる仕組み
理化学研究所は、静脈に血の塊(血栓)が出きる仕組みを解明した。

血液の流れが遅くなると赤血球の細胞膜中にある酵素(エラスターゼ)が引き金となり、血液凝固因子が働き出すという。



飛行機に長時間座った乗客が、血行障害から呼吸困難に陥るエコノミークラス症候群との関連も指摘され、その診断や予防につながる成果という。

理研超分子科学研究室の貝原真副主任研究員らは、プラスチック製人工血管を使って実験した。
血液の流動性を計測する特殊な道具を使い、まず血液凝固に関係している成分が赤血球であることを突き止めた。
次ぎに血漿中のどの血液凝固因子が関与していりかそ調べたところ、13あるうちの第9因子が赤血球により活性化され、血液の流れを停滞させて血栓を作っていたという。

この因子を活性化する物質を赤血球膜から抽出して解析したところ、血管壁や細胞組織上にあるエラスチンと呼ぶタンパク質を分解する酵素、
エラスターゼであることが分かった。

今回解明した血液凝固の仕組みは体内の要因による反応。
血管の損傷などで血が固まる外部要因の反応に対して、作用するタンパク質や因子などはよく分かっていなかった






白色血栓
血栓には大きく分けて
“動脈に出来る血栓”と“静脈に出来る血栓”とがある


動脈系の血栓では、血小板の関与が大きい。


動脈に出来た血栓を取り出して見ると。血栓の大部分は白色をしていることが多い。
これを『白色血栓』という。
白色血栓を顕微鏡で調べてみると、フィブリンに絡まった血小板の凝集が主体になっていることが分かる。

動脈内の血流は速く、血小板にゆがみを生じやすく、血小板は凝集しやすくなり、塊を作る。そこへ血液凝固反応が続いて起こり血栓が出来上がる。

最初に血小板の凝集を起こす引き金になるのは、血管内皮細胞が傷ついて変性・剥離し、その露出した内皮細胞へ血小板がくっつき、そこが芽になって血小板の凝集が起きる。

そして血液凝固からフィブリンの折出が起こって血栓が成長していく。
剥離した血管内皮細胞の数が少なく、内皮細胞の脱落面積が少ない時には、血栓の成長も限られ、やがて血栓の表面は血管内皮細胞で再び覆われて血管は修復される。

ところが、血管内皮細胞の脱落面積が大きいほど、そしてフィブリン溶解能が低いほど血栓の成長は大きく、完全に血管内腔をふさぐ閉塞性血栓へと発展する。

心筋梗塞・脳梗塞においては、動脈硬化が血管内皮細胞の変性・剥離の原因になっている。
  • (青木延雄著「血栓の話」から)



(1)白い血栓:
    1. 動脈系の血栓
    2. 血小板の関与が大きい
    3. 心筋梗塞・脳梗塞など


(2)赤い血栓:
    1. 静脈系の血栓
    2. 血液凝固の関与が大きい
    3. 下肢の深部静脈血栓症が代表てきなもの
    4. 先天的に血液凝固システムがうまく働かない体質(出血性素因)






静脈血栓塞栓症
ガイドラインがやっと出来た。

「日本血栓止血学会などは手術などで長時間動かせない時に、患者の脚などの静脈に出来た血栓が血流を止めたり、または、肺塞栓症を引き起こし死亡するケースのある静脈血栓塞栓症を予防するガイドラインをまとめた。欧米ではすでに1980年代に発症予防に取り組みガイドラインができあがっている。2004年1月に発表する予定。




超音波で破壊
帝京大学の丸山一雄教授、東京薬科大学の根岸洋一講師らは、脳梗塞や心筋梗塞の新しい治療法を開発した。
新手法は胎児のエコー診断や消化器系のガン診断などに使う超音波を応用した。

リン脂質膜に超音波を跳ね返すガスを閉じこめ、これを微小な泡にして血管に注射する。泡の表面には血栓にくっつく性質を持つアミノ酸分子をつけてある。

超音波を当てて跳ね返りの違いから血栓の位置を確認。

さらに治療用の超音波を送って泡を破壊させ、その勢いで血栓を壊す。防衛医科大学の菊池眞教授らのウサギを使った実験で人工的に作った血栓を治療できた。




血栓を分解・・・プラクチン
1996年、東京農工大農学部の遠藤章教授らは、血管の中に生じた血栓を溶かす働きを促進する新物質を発見、ネズミを使った動物実験などで作用を確認した。
新物質は分子が小さいので体内に吸収されやすいという長所があり、血栓溶解作用を持つ経口薬の開発につながる可能性もある。


発見した物質は「プラクチン」という名前。

5個のアミノ酸が環状につながった構造をしており、カビの一種から抽出した。



慶應義塾大学と○○は脳梗塞などの原因になる血栓(血の塊)が、血管の中で分解されて流れる様子を正確に再現できるモデルを開発した。患者の血圧や血小板数、薬のデーターを入力すると、血管の中にできた血栓がどれほどの大きさで流れるかを予測できる。
末松誠・慶応大学部教授と梶村真弓・慶応大講師と○○の成果。

共同チームは血栓の元になる血小板が血管壁にくっついて血栓を形成する過程を分析。どれくらいの強さの血流が流れると血栓がはがれるか?を計算し、モデルを作った。
このモデルに、血栓を溶かす代表的な薬である『アスピリン』と『シロスタゾール』の作用データーをそれぞれ入力し、血栓の流れ方を再現した。



アスピリン の場合は血栓が大きいまま流れ、シロスタゾールでは血栓が少しづつはがれて流れることが分かった。

さらに、人の血小板をラットに注射してアスピリンシロスタゾールを別々に投与したところ、モデル実験で再現した通りの血栓の分解現象が起きた。


血管の中に大きな血栓ができた場合は速やかに血栓を取り除かなければならないが、はがれた血栓が大きいまま血中を流れていくと、毛細血管がつまる可能性がある。病状や血栓のできた場所に応じて、作用の異なる薬を適切に使う必要がある。




血栓縮小・・・インターフェロンγ
2011年、和歌山県立医科大と金沢大のグループは生理活性物質「インターフェロンγ」の働きを体内で抑えると、血管内の血栓が溶けやすくなることを動物実験で突き止めた。

成果は米医学誌ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション7月号に掲載。

炎症などに関わるインンターフェロンγを作る遺伝子を欠いた欠損マウスと通常マウスの腹部静脈に血栓を作って比べた。
どちらのマウスも血栓は徐々に縮小したが、欠損マウスの血栓は通常マウスの半分の大きさになった。

インターフェロンγには血栓を溶かす酵素「MMP-9」を抑える働きがあり、欠損マウスではMMP-9が機能して血栓がはやく縮小したという。

通常マウスに血栓を作り、インターフェロンγを抑える抗体を投与した場合でも、血栓が溶ける速度が上がった。血が固まりにくくなる副作用は見られなかった。




蚊の唾液に含まれている・・・(AAPP)
蚊の唾液に含まれている血液を固まらせにくくするタンパク質を、自治医科大学の吉田栄人講師らが突き止めた。○○製薬との共同研究。

血管が傷つくと、血管の内壁から露出したコラーゲン血小板が集まる。

血小板には血液を固める働きがあり、傷口をふさぐように血栓ができて血が止まる。

蚊は人の血を吸う際に、皮膚に何度も口を突き刺して血管を探すが、傷つけるごとに血小板が集まると吸血しにくくなる。このため、蚊の唾液に何らかの仕掛けが有るとされていた。
吉田講師らのチームは、ハマダラカのメスを解剖し、唾液腺を詳しく分析。

その結果、唾液腺で特別に作られるタンパク質『AAPP』を発見した。
このタンパク質を抽出し、濃度に応じて血小板がコラーゲンに集まる様子がどのように変化するかを調べた。

AAPPの濃度が高いほど血小板は集まりにくく、凝集を抑えることが分かった。

コラーゲンに直接結合し、血小板がくっつくのをジャマしていた。
AAPPをラットの静脈に注射して血液の流れを調べると、投与量に応じて血小板の凝集をコントロールできることが分かった。




血栓を増やすタンパク質・・・(hnRNPA3)
2010年、産業技術総合研究所などのチームは、加齢と共に血液中に血栓を作りやすくするタンパク質を発見した。
産総研と北海道大学大学院のチームは血液が固まらない血友病Bの原因となるFIX遺伝子に注目した。

血友病Bの患者はFIX遺伝子を持っていないために、血液凝固が起きず異常に出血する。

FIX遺伝子が作るタンパク質は血液を固める作用があることが知られているが、どうしたら遺伝子が働き出すのかが不明だった。

FIX遺伝子のメッセンジャーRNAを人工的に作り、これにくっつくタンパク質を探し、「hnRNPA3」が見つかった。

人の肝臓細胞などを使って遺伝子操作して実験した結果、hnRNPA3がFIX遺伝子にくっつくことで遺伝子のスイッチが切り替わり、タンパク質生成を制御していた。
hnRNPA3は加齢と共に増えてくるタンパク質

現在、加齢による血栓の発生を防止するために、ビタミンKの阻害剤(ワーファリン)が使われている




手術中に血管センサーで検出
2009年、弘前大学の巻の英司教授、峯田貴准教授らは手術後に血中にできやすい血栓(血の塊)を検出できる微少センサーを開発した。

手術時に調べたい血管に巻きつけておきて、血栓ができることで生じる微少なゆがみを感知する仕組み。

形状記憶合金を使って感度を高めた。
センサーは弘前大学医学部の藤鉄教授、豊橋技術科学大学の柴田貴之教授と共同開発した。長さ1.2cm幅4.3mm厚さ20マイクロbのリボン状。






人工血管のつまりを阻止するペプチド
2011年、名古屋大学工学部の加藤竜司助教らは同大医学部や帝人と共同で、体内に埋め込んで使用する医療機器に細胞が付着するのを制御するペプチドを見つけた。
実際にペプチドを入れて作った細い人工血管では、必要な細胞だけが内面に付着し、血管のつまりを阻止した。
ペプチドは簡単に合成できる。

研究チームはまず正常な生体内の血管が傷ついた時に細胞増殖と傷口再生の仕組みを考え、血管内皮細胞と平滑筋細胞に着目。

生体内の血管では内皮細胞は付着して傷口を治すが、平滑筋細胞が内皮にまでつまらせることは無いという。

また、細胞と細胞の間には、細胞外マトリックスという細胞自身が作るタンパク質がある。この細胞外マトリックスが付着する細胞と付着しない細胞を選択しているという。

タンパク質をまるごと合成するのは難しいため、ペプチドに分解し、最も効果を発揮するアミノ酸3つからできたペプチド配列をコンピューターで解析。
さらに内皮細胞のみ付着させ、平滑筋細胞を排除する「CAGペプチド」を選んだ。
CAGペプチドを含むプラスチックを溶かし、繊維状のシートにして、直径3mmの血管に加工してラットの首の動脈に移植した。1週間後には内皮細胞が血管の内側をカバーしたうえに、平滑筋細胞が人工血管に入り込むのを抑える効果が確認できた。
研究チームはCAGペプチド以外にも、100種類の機能性ペプチドを見つけている。




血栓症(薬剤性の血栓)
血小板数の増加、アンチトロンビンVの低下、血中免疫複合体の関与など、何らかの要因により凝固経が亢進し、血栓が形成される状態。


主に脳血栓症、肺血栓症。

脳血栓症では言語障害や後遺症が認められる症例や死亡例も報告されている







症状
血栓が塞栓を起こした部位により、頭痛、胸痛、腹痛を生じる。


頭蓋内血栓では、激しい頭痛、頭蓋内圧亢進による嘔吐、

視神経乳頭浮腫による視覚障害を合わせて訴える場合もある。





原因となる主な薬剤
  • ダナゾール、
  • 副腎皮質ホルモン剤(プレドニゾロン)
  • など





抗血栓剤
経口抗凝固剤
(クマリン系)
クマリン誘導体
ワルファリンカリウム

ワーファリン






乾燥濃縮アンチトロンビンV

「アンスロビンP」
「献血ノンスロン」
「ノイアート」
乾燥濃縮人活性プロテインC

「アナクトC」
ダナバロイドナトリウム

「オルガラン」
輸血用クエン酸ナトリウム

「輸血用チトラミン







アスピリン

バイアスピリン
イコサペント酸エチル

エパデール
「ソルラミン」
塩酸サルボグレラート

「アンプラーグ」
塩酸チクロピジン

パナルジン
オザグレルナトリウム

「オアグレルNa[MEEK]」
「オキリコン」
「カタクロット」
「キサンボン」
合剤

「バファリン」
シロスタゾール

「プレタール」
リマプロストアルファデスク

「オパルモン」
「プロレナール」














|




アルテプラーゼ

アクチバシン
「グルトパ」
ウロキナーゼ

ウロキナーゼ
チソキナーゼ

「ハパーゼ」
「プラスベータ」
ナサルプラーゼ

「トロンボリーゼ」
ナテプラーゼ

「ミライザー」
バトロキソビン

「デフィブラーゼ」
パミテプラーゼ

「ソリナーゼ」
モンテプラーゼ

「クリアクター」






アルガトロパン

スロンノン
「ノバスタン」















ダルテパリンナトリウム

「フラグミン」
パルナパリンナトリウム

「ローヘパ」
ヘパリンカルシウム

カプロシン
「ヘパリンカルシウム」
「ノパカリン」
ヘパリンナトリウム

「ノボ・ヘパリン」
「ヘパリンアトリウム」
硫酸プロタミン

「ノボ・硫酸プロタミン」
レビパリンナトリウム

「クリバリン」
「ローモリン」





ヘパリンの副作用
厚生労働省は2008年3/10、米国内で副作用が疑われる事例が相次いだため、国内メーカー3社が自主回収を始めたと発表。

ヘパリン製剤は一般的な手術や透析治療に欠かせない。
  1. ヘパリンを投与された血液透析患者54例において、抗PF4-ヘパリン複合体抗体の上昇と心血管系死亡率及び全原因死亡率のリスク増加のあいだに相関が見られた
  2. ヘパリンカルシウムの使用により「頭蓋内出血」を発症し、死亡した可能性がある症例が3症例認められた。(厚労省





フラグミン
フラグミンは
1994年にFDA(米食品医薬品局)が承認した静脈血栓塞栓症の予防薬。

エーザイがワーファリンナトリウム(静脈血栓塞栓症の標準的な予防薬)との比較試験を実施。

患者を2グループに分け、それぞれの薬を6ヶ月間投与した。その結果、フラグミン投与群の発症率は、ワーファリン投与群の約52%に抑えられた。

静脈血栓塞栓症はガンになると起こりやすく、入院して体を動かす機会が減ると発症しやすくなる。




アンチトロンピンの活性が低下すると
血液が固まって血栓ができ、臓器の障害を起こす
従来、
血液製剤などから製造していたが、協和発酵キリンはアンチトロンピンを動物細胞で作らせて人間と同じように遺伝子組み換えるバイオ医薬品を臨床試験中。


アンチトロンピンの活性が低下すると、血液が固まって血栓ができ、臓器の障害を起こす。

DIC(汎発性血管内凝固症候群)に対する治療薬となる。

アンチトロンピンを通常の方法で作成すると、タンパク質を形成する糖鎖に「フコース」という糖が入り、血栓を防ぐ効果が低下する。




変異型プロトロンビン
2012年、ケガなどで出血した際に血液を凝固させるタンパク質の異常で、血液の凝固にブレーキがかからず、血栓症の原因になることを名古屋大大学院医学系研究科のグループが突き止め、米科学誌に発表した。


ケガなどで出血すると、プロトロンビンと呼ぶ血液を凝固するタンパク質がトロンビンと呼ばれる酵素に変化し、そのトロンビンの作用により血管内で血液が固まる。


一方、トロンビンはアンチトロンビンと呼ばれる血液の凝固を抑制するタンパク質と結合して凝固を止め、血液が固まりすぎないようにする。

今回、グループの小嶋哲人教授らが発見した遺伝子に異常を持つ変異型のプロトロンビンは、トロンビンに変化してもアンチトロンビンとほとんど結合せず、血液が凝固し続けて血栓症につながる。




野菜/果物の抗血栓に・・・・品種差
2009年、神戸学院大学の山本純一郎教授らは、野菜や果物に血液の塊である血栓ができるのを防ぐ効果があるかを簡単に調べられる手法を開発した。

野菜などの搾り汁をマウスの血液とともに測定機器に入れて判定する。


血液内で受ける摩擦力(ずり応力)が大きいと血小板が変化し、血栓を起こしやすい。

円すい形を逆にしたような容器に大小2つの鉄球を入れておき、その上から、ラットやヒトの血液を少しづつ垂らし、落下するまでの時間を測定して血栓のできやすさや、できた血栓の溶けやすさを評価する。
ニンジンなど3品種の絞り汁を血液と共に測定装置に入れて比べてみると、品種によって血栓のできやすさに差があることが分かった。

加熱すると血栓を作りやすくなる品種もあった。
イチゴやトマト・ジャガイモなどでも品種ごとに抗血栓作用に優劣があることが分かった。
この結果は、マウスに汁を飲ませて血栓のできやすさを判定する実験結果ともほぼ同じだった








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