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血小板


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血小板
ほ乳類に存在し、鳥類や爬虫類には存在しない


血小板は血液1_g中に30万個
  • (血小板が活性化し血栓へ)
  • 直径3µmで碁石のような円盤状の形をしている。がしかし、血管壁に損傷が発生して膠原線維などが露出すると、それに接触した血小板は長い突起を出し、それらが相互にからまって凝集塊を形成する(血小板の活性化)。こうして血栓ができる。
    1. 血小板は骨髄の巨核球という大きな細胞の破片のため、核を持っていない。
    2. 巨核球が成熟してくると、次第に細胞質に切り込みができて、そこから血小板がちぎれていく。
    3. 1個の巨核球から2000個もの血小板が生み出される。
    4. その後、巨核球の方は大食細胞のエサとなり、生み出された血小板は10日間ほど血液中を巡回し、こちらも脾臓で大食細胞に食われていく
    (山科正平著「細胞を読む」講談社)

骨髄巨核球に由来する。
  1. 生鮮標本を位相差顕微鏡で観察すると、暗緑色小体として見える。
    • 時間が経過すると、多数の長短の突起を出す
  2. 透過電顕では膜の内則にミクロチュブールが環状に走り、ミクロフィラメントが散在し、中央に濃染顆粒、α顆粒、ミトコンドリア、グリコーゲン粒子がかたまって見られる。
    • 細胞膜が深く張り込み開放小管系の盲管が所々に認められる。
  3. α顆粒にはβ-トロンボグロブリン、血小板第4因子、血小板由来増殖因子などが、濃染顆粒にはセロトニン、ADP、Caなどが含まれる。
  4. 血小板第3因子はリン脂質で、凝固反応の場を提供
  5. 血小板第1因子は血漿より吸着した第X因子、
    • 血小板第5因子は第T因子(フェブリノゲン)
  6. 血小板膜には糖タンパク(30種類以上)が分布、粘着・凝集反応にあずかる
  7. 血小板粘着
    • 血管が損傷し、血小板がコラーゲンに触れると、vWFを介して粘着、Ca、フィブリノゲンを要しない不可逆性変化。
  8. 血小板凝集
    • 血小板同士が免疫反応によらず凝集することを凝集aggregationと言う。コラーゲンなどにより可逆性の一次凝集をを起こし、血小板からセロトニン、ADPが放出されると、不可逆性の二次凝集を起こし、血栓として損傷部を補う
  9. 凝集惹起物質には
    1. 血小板のアラキドン酸代謝を活性化し、トロンボキサンA合成を介する
      1. コラーゲン
      2. アラキドン酸
      3. トロンビン
    2. 直接血小板に作用する
      1. セロトニン
      2. ADP(アデノシン二リン酸)
    3. 血小板活性化因子
      1. マクロファージなどから放出
  10. 放出反応:
    • 凝集反応に伴い血小板は変態し、α顆粒、濃染顆粒、ライソゾームから諸物質を放出する
  11. 凝集、トロンボキサンA合成、放出反応は相互に関連し、相乗効果を示す。
    • いずれもCaの存在下に起こり、エネルギーを消費する
  12. アクトマイオシン(トロンボステニン)により血餅は収縮
  13. セロトニン、トロンボキサンAにより血管収縮。
  14. 血小板のエネルギー源はグリコーゲンが供する






血小板数  (PLT)
血小板数の正常値(13〜40万/µl)
  1. トロンボポエチンにより調節されている。
    1. 食物摂取・運動・月経で増加する。
    2. 朝は午後に比べ低い。
    3. 抗凝固剤にEDTAを使った場合に、非特異的に見かけ上で低値を示すことがある         (偽性血小板減少症)。
      • ヘパリンもしくはクエン酸ソーダで再検するとよい
  2. 血小板は、
    1. 一次及び二次止血、血栓の形成に直接・間接に関与している最小の血球。
    2. 円〜楕円形の円盤で、直径は平均2µm、容積は6〜7fl
    3. 血小板の母細胞は巨核球で、巨核球は巨核芽球が成熟したもの。
    4. 巨核球1個から平均4000個の血小板が産生される。
  3. 血小板の機能には、粘着能・凝集能・放出能・収縮能などがあり、トロンボキサンA産生と結びついている。
    • トロンボキサンAなどの産生過程をアラキドン酸カスケードと呼ぶ
  4. カルシウムイオンを必要とするのは、
    • ・血小板の凝集、
      ・血小板の放出反応、
      ・血餅の収縮。
  5. 肝硬変から肝ガンへの進行マーカーである







血小板・・高値を示す疾患
→血栓形成を促進する。
  • 血小板増加する原因・・・@腫瘍性と A反応性
  1. 腫瘍性
    1. 本態性血小板血症
    2. 慢性骨髄性白血病
    3. 巨血球性白血病
    4. 真性多血症
    5. 骨髄線維症
  2. 反応性
    1. 出血
    2. 摘脾
    3. 手術後
    4. 悪性腫瘍
    5. 激しい運動・興奮
    6. 貧血:
         「鉄欠乏性貧血」
         「溶血性貧血」
    7. 感染症(急性・慢性)
血小板・・低値を示す疾患
出血症状をきたす。
  • 血小板減少の機序:
      @産生の低下
      A破壊の亢進
      B脾の貯留
  1. 再生不良性貧血
  2. 急性白血病
  3. 慢性白血病の急転期
  4. 巨赤芽球性貧血
  5. 薬剤による骨髄抑制
  6. 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)
  7. 全身性エリテマトーデス
  8. 薬物投与:サルファ剤
           アミノピリン
           キニジン
           キニーネ
  9. 血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)
  10. 播種性血管内凝固症候群(DIC)
  11. 保存血大量輸血
  12. Banti症候群
  13. 悪性貧血
  14. 肝硬変症
  15. histiocytosisX
  16. Boeck's類肉腫
  17. 溶血性尿毒症症候群(HUS)





血小板機能を障害する薬物
・・・(検査の8日前から中止)
非ステロイド性消炎鎮痛剤
NSAIDs
[アスピリン]
[インドメタシン]
[イブプロフェン]
[スリンダック]
[スルフィンピラゾン]
[フェニルブタゾン]
[メフェナム酸]
降圧剤 [カルシウム拮抗剤]
[β遮断剤]
利尿剤 [アミノフィリン]
[フロセミド]
血管拡張剤 [ニトログリセリン]
[プロスラグランジン]
抗凝血薬 [デキストラン]
[ヘパリン]
冠循環増強薬 [ジピリダモール]
抗血小板薬 [シロスタゾール]
[チクロピジン]
血栓溶解剤 [ウロキナーゼ]
[組織型プラスミノゲンアクチベータ]
抗生物質 [セファロスポリン系薬剤]
[ペニシリン系薬剤]
化学療法剤 [ダウノマイシン]
抗精神薬 [アミノトリプチン]
[イミプラミン]
[クロルプロマジン]
[トリフルオペラジン]
局所麻酔薬 [プロカイン]
その他 [アルコール]
[タマネギ]
[ニンニク]








・生体の止血機能は
  • [血小板]
  • [凝固系]
  • [線溶系]および
  • [血管系]
  • の4大機能によって有機的に営まれている
・止血機能の低下によって出血傾向が
・止血機能の異常亢進によって [DIC]や[血栓症]が発現する









正常な血管内では血小板凝集は起こらない
  • 血小板の表面は糖タンパク質でおおわれ、血管内皮細胞は陰性荷電を帯びているため、両者はくっつかない。
  • すなわち、血管内皮が傷害されない限り、血小板の粘着と活性化は起こらない。


凝集惹起物質
  • (ADP・エピネフリン・コラゲン・アラキドン酸・リストセリン・.自然凝集)の正常範囲
[ADP]→最終濃度0.5〜1µMで一次凝集、2.5〜5µMで二次凝集を認める
[エピネフリン]→最終濃度0.2〜2µg/mlで二次凝集を認める
[コラゲン]
[アラキドン酸]→
[リストセリン]→
[自然凝集]→正常血小板では認められない
  • ○血小板数10万/µg以下では原則的に検査を行わない。
    ○検査前日の飲酒を避ける
    ○採血後30分〜3時間に行う。
    ○検体は室温(22℃〜24℃)でキャップを閉めて保存。


○血小板二次凝集を惹起させる物質のうち試験管内で測定可能なのは
  • [ADP]=アデノシン二リン酸
    [ATP]=アデノシン三リン酸
    [セロトニン]
    [α顆粒内のβTG]
    [PF4] =血小板第4因子
がある。











血小板をガラス板の上に薄く伸ばして塗り、細胞を染めて顕微鏡で観察すると、多数の赤血球と白血球が目にはいるが、そのほかに、小さな粒子状のものが散在し、時には塊を作っているのが見られる。この小さな粒子状のものが血小板である。
1874年、アメリカのウィリアム・オスラーが、血小板は血管内では散在しているが、血管外では突起(足のように動くので偽足と呼んでいる)を出してお互いにくっついて塊を作ると報告。
1878年、ジョルジュ・エイエムは、「血小板は両凸の円板形であり、採血されたばかりの時はお互いに分離しているが、採血後はその形態を変えて凝集しフィブリン糸(血液凝固で析出してくる糸状蛋白)と反応する傾向がある」と報告。
血液が凝固すると凝塊(血餅)は次第に収縮して液状の層(血清)を絞りだしてゆくが、この現象を血餅退縮という。この血餅の退縮は血小板がないと起こらない。
1953年、当時の東邦大学医学部化学科の浅田敏雄教授は、各種の体組織の酸素消費について調べていた。そのころ彼は、同大学の内科から血小板の生化学的研究の共同研究を依頼されていたが、ある日、ちょうど手元に血小板浮遊液の検体があったので、ほかの組織検体をしらべるついでに、試みにその血小板検体を組織の酸素消費計測器にかけた。検査には時間がかかるので、そのまま昼食に行き、すませて戻ってみると計器のメーターが異常に高い価を示していた。この意外な結果に驚き、再度検査をしてみたが結果は同じであった。なんと、血小板検体が同時に調べた他のいずれの組織検体よりも、より大量の酸素を消費していたのである。
血小板は死せる細胞断片ではなく、まさしく生きており、活発に酸素を消費して炭酸ガスを産出する細胞呼吸を営んでいることが判明したのである。 (青木延雄著「血栓の話」p14〜)





2003年、血小板の生成に女性ホルモンの一種が関与していることを科学技術振興機構と理化学研究所の研究グループが発見した
同機構の永田由香研究員らが血小板の生成に関わっていることを突き止めたのは女性ホルモンの一種である『エストラジオール』。性別に関係なく体内で合成・分泌されている。エストラジオールの分泌量が減少すると女性では更年期障害などを引き起こすことが報告されている。
血小板を生み出す働きがある巨核球をマウスの胚性幹細胞(ES細胞)をもとに作った。できあがった巨核球はエストラジオールの生成に重要な『3β-HSD』という遺伝子の働きが活発だった・この遺伝子が活性化すると、エストラジオールが合成され、それに伴って巨核球から血小板が放出されていた。

肝臓再生を促進
「筑波大学の大河内信弘教授らは、血小板が肝臓の再生を促進することを動物実験で確認。ガンなどで肝臓の一部を切り取った後に肝不全が起きることがあるのを、血小板の輸血などで防げるかもしれない。
マウスの肝臓を7割切除して、1〜2日後の肝臓の再生具合を調べた。血小板を通常の2倍増やすと、普通のマウスに比べて肝細胞の増殖が活発になり、肝臓の重量も大幅に回復した。逆に血小板を減らすと、肝臓の再生がほとんど進まなかった



キリンファーマは血液を凝固する働きがある血小板を体内で効率よく増やす人工抗体を開発した。マウス実験で効果を確認。
成果は2007/12/24のネイチャー・バイオテクノロジーに掲載。
血小板は元になる細胞に特定の造血因子が結合してできる。研究グループは造血因子と同じ働きを持つ抗体を、ヒトを同じ抗体を作る能力をもつマウスに作らせた。複数の種類できたなかから、効果や安全性が高いものを選び、その遺伝子を組み合わせて動物細胞に入れ、人工抗体を合成した。
マウスに投与すると血小板が増え、造血因子と同等の効果があることが判明。効果は1ヶ月と造血因子の4倍持続した。
血小板は再生不良性貧血などの血液難病や、肝臓ガン、抗ガン剤治療の副作用によって減少する。こうなると小さなキズからも出血しやすくなる。現在は輸血による治療が中心で、より効果の高い薬が求められている。


2009年、東京大学の江藤浩之准教授と西村智助教らのグループは、血小板の動きを可視化する技術を開発した。iPS細胞から作った血小板が血中でどのような動きをするか1つずつ追跡できる。
開発した技術はマウスの血中にレーザーを当てて活性酸素を発生させ、血管内の細胞を傷つける。この傷を修復しようと血小板が集まるため、この様子を、血液の血清部分を色素で緑色に染めて特殊な顕微鏡で観察する。iPS細胞から作った血小板を入れたところ、1つずつが黒い影になって、血管内皮にくっつく様子が見られた。
直径5マイクロbの毛細血管から30マイクロbの動脈まで、20秒間にわたって血小板が動く様子がわかった。
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2010年、東京大学の江藤浩之准教授と高山直也博士研究員らはヒトの新型万能細胞(iPS細胞)から血小板を作製し、マウス実験で止血効果を確認した。
iPS細胞は培養して無限に増やせるため献血の変わりに使える。
2008年にヒトES細胞から血小板を作製することに成功。
2010年にヒトiPS細胞から作った血小板をマウスに投与し、きちんと働くことを確認した。
まずヒトの皮膚や臍帯血の細胞に遺伝子を入れてiPS細胞を作製。できたiPS細胞からヒトの血小板のもととなる「巨核球」細胞を作り、血小板も得られた。
血小板は凍結保存できず、室温で維持する。しかし培養した血小板はほとんど働かない。この不活性化する仕組みを解明した。









(TMEM16F)
2010年、京都大学の長田重一教授と鈴木淳助教らは、血小板が血液を固めるのに必要な遺伝子を突き止めた。
この遺伝子に異常があると、出血が止まれりにくい病気になることも分かった。
成果は11/25ネイチャー(電子版)に掲載
発見したのは、細胞膜にあるタンパク質を作る遺伝子。
血小板が活性化した際に細胞の外側にリン脂質が出てくる現象に深く関わっていた。
実験で、リン脂質のフォスファチジルセリン(PS)を外に出すマウス細胞を作製した。この細胞では「TMEM16F」という遺伝子が変異していた。
PSが外に出ないと、出血が止まらない「スコット症候群」という血友病に似た遺伝病が起こるのも分かった。
1人の患者の細胞を調べると、この遺伝子に異常があった。



関与遺伝子68個
2011年、理化学研究所などのチームは、血中に含まれる血小板の数や大きさを決める遺伝子を68個突き止めた。
約9万人の欧米人とアジア人のゲノムを比較して分かった。

















血小板が減って皮下出血のアザが出来やすくなる紫斑病には、いろんな原因があります。

・最も多いのは特発性血小板減少性紫斑病で、英語の頭文字をとって(ITP)と呼ばれています。特発性とは、特別な原因が見つからないとの意味です。ITPは大人にも子供にも起こり、6ヶ月以内で治るのを急性、それ以上続くと慢性と呼びます。子供では、ウイルス感染症の後で急性ITPになる例が大部分です。

・血小板が減って紫斑を生じる先天的な病気に、[ウィルコット・アルドリッチ症候群]や[ベルナール・スーリエ症候群]があります。これらは普通2才までに分かりますが、軽い症状なら4才くらいまで気づかないこともあります。

他に[白血病]などで血小板が減ることもあります。

ITPの症状は、あざが出来やすく、鼻や歯茎からの出血も止まりにくくなる。
ひどくなると、血尿・血便・吐血・頭の中の出血が起こり、時には命にかかわります。
血小板は健康人で、1立方mm中に15万〜40万個。
10万以下でITPと診断される。
慢性ITPの治療には、副腎皮質ホルモンと免疫グロブリンがあります。又脾臓の摘出手術をすることもあります





Aさん(67)は、訪れた病院で検査し血小板数が増加していることが分かった。血小板は通常、血液1立方メートルあたりに15万〜40万個程度存在する。1万〜5万個以下に減少すると出血しやすく、時に歯肉出血や鼻血・血尿を起こす。脳出血・内臓出血といった重症な場合もありえる。
逆に血小板が増えることはあまり多くなく、一般には注目されていない。
血小板は、赤血球や白血球といった血球と同等に骨の内側にある骨髄で作られ、血液に放出される。7〜10日間の寿命で体内を循環し、主に脾臓で壊される。血小板が増加する仕組みは骨髄での産出量が増えているか、脾臓から蓄積された血小板が過剰に流出しているかによる。多くの場合は骨髄での過剰産生である。血小板数が40万以上になった場合を血小板増加というが、60万〜70万くらいの増加では無症状のことが多い。100万を超えるようになると血液が凝固しやすくなり、小さな血管が詰まる血栓症状や出血症状を示すようになる。
血小板の増加は肺ガンなどの悪性腫瘍や慢性感染症などで知られているが、中高年に見られる血小板が増加する病気として本態性血小板症がある。Oさんの場合はこの病気が疑われた。本態性血小板症は血球など元になる造血幹細胞の異常増殖が原因で、骨髄で血小板の産生が促進され、しばしば100万個以上となる。
似たような病気に慢性骨髄性白血病真性多血症・特発性慢性骨髄線維症があるが、増殖の中心になる細胞が白血球であれば慢性骨髄性白血病、赤血球であれば真性多血症、骨髄の線維化が顕著であれば特発性慢性骨髄線維症と区別されるが、困難なこともある。

血小板増多症・・・・・
血液中の血小板が異常に増える病気だが、日本国内の患者数は4000人程度と少ない。医薬品には、「アグリリン」(米国の商品名)がある。


血小板及び赤血球を増加する薬物。
・阿膠
・何首烏
・亀板膠
・熟地黄
・生黄蓍
・桑椹子
・大棗
・当帰
・鹿角膠

○紅参・・・・血小板凝集抑制作用






経口抗血小板薬


























パナルジン ・アデニレートシクラーゼの活性化
・cAMP(↑)
++ @ASOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
ATAOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
B虚血性脳血管障害に伴う
血栓・塞栓の治療
Cくも膜下出血後の脳血管れん縮の改善
バファリン81mg ・シクロオキシゲナーゼの阻害
・TXA2(↓)
プレタール ・ホスホジエステラーゼの阻害

・cAMP(↑)
アリ @ASOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
ATAOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
ペルサンチンL @ワルファリンとの併用による心臓弁置換後の血栓・塞栓の抑制
A慢性糸球体腎炎における尿蛋白減少




エパデール ・アラキドン酸代謝の阻害

・TXA2(↓)
@高脂血症
ATAOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善



1


[オパルモン]
[プロレナール]
・アデニレートシクラーゼの活性化

・cAMP(↑)
アリ TAOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善


l2

[ドルナー]
[プロサイリン]
アリ @ASOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
ATAOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
5
H
T
2




アンプラーグ 5-HT2受容体の拮抗阻害 ナシ @ASOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
ATAOに伴う潰瘍・疼痛・冷感の改善
[ASO]:閉塞性動脈硬化症
[TAO]:閉塞性血栓血管炎





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