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血液脳関門


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血液脳関門 (BBB) blood brain barrier
=脳の働きに大切な神経細胞を有害物質から守るバリアー機能。

脳の働きに大切な神経細胞を有害物質から守るバリアー機能で、アミノ酸・糖・カフェイン・ニコチン・アルコールなど一部の物質しか通さない。

・・・脳組織を有害物質から守る

脳の毛細血管は一般の血管と異なり、内側の細胞がギッシリと並び、大きな分子やウイルスなどの異物が入り込めないようになっている。


脳以外の毛細血管では、内側にある細胞同士の間に大きなすき間があり、大きな分子も楽々と通過できる。


一方、脳の毛細血管は内側の細胞がギッシリ並んで間隙がなく、物質が入り込めない。


脳にとって必要な物質は、血管の内側の細胞の中を通り抜けて内部に入る。血液が流れる側の細胞の表面にあるタンパク質が物質を認識し、捕まえた物質と一緒に細胞を通過するといわれている。


「血液脳関門」と「血液髄液関門」
  • 血液と脳のあいだには「血液脳関門」と呼ばれる関所があって、血液中の物質を簡単には脳に通さないしくみになっている。
    本態は、まだよく分かっていない。
    脳以外の組織では、毛細血管の内壁を構成する内皮細胞と呼ばれる細胞を介したり、あるいは内皮細胞の間をぬって物質が運ばれる。
    ところが、脳内の毛細血管では内皮細胞の隙間がずっと狭く、ものが通りにくい。そのうえ、脳では血管の外側をグリア細胞と呼ばれる数多くの細胞が取り込んだ構造となっていて、物質の通過を防いでいる。
    分子量の小さい物質のほうが、血液脳関門を通りやすいように思われるが、必ずしもそうでない
    [インスリン]のような大きな分子でも、楽々関所を通るかと思えば、分子量が100以下の小さな物質でも簡単には通らないものもある。




血液と中枢神経系(脳と脊髄)の間の境界面
BBBは、血液と中枢神経系(脳と脊髄)の間の境界面であり、神経細胞が最高の機能を確実に発揮するために組織間液環境を維持している。

この関門は以下のもので構成されている

 l毛細血管内皮と基底膜
 mアストロサイト(星状神経膠細胞)の足突起

大きな分子や薬剤などの物質が血液から中枢神経系への組織間隙への移動はBBBによって制限される。



血液と髄液 との間にあるのが血液髄液関門(BBB)
血液から髄液への物質の移行は一定の制限を受けている。しかし、病的状態ではBBBは変化し、髄液は異常所見を示すよい例になる。







3つの関門
「血液から髄液、あるいは脳への物質の移動を選択的に行っている部位をそれぞれ血液髄液関門、血液脳関門と呼んでいる。

こういう関門が存在する部位には次の3つが知られている。
  • @脈絡叢毛細血管
  • A脳外表面の軟膜毛細血管
  • B脳組織内の毛細血管


以上の
@とAが
血液髄液関門であり、
Bが血液脳関門に当たる」

そして、血液髄液関門は脳脊髄液関門とも呼ばれる

髄膜炎の場合・・
  • 治療法をウイルス剤にするか、抗生物質にするか、非常に重要な指標となる





関所を通り抜ける
病的状態と関門
  • 病的状態の中でも、髄液に炎症があるときには、脈絡膜の透過性が亢進し、髄液量が増加すると同時に、この関門も障害されて広がり、全身的に投与された薬物が通過出来るようになる


自己免疫疾患の原因物質が関所を通る


2012年、大阪大学の村上正晃准教授と平野俊夫学長らは、自己免疫疾患の原因となる免疫細胞が脳や脊髄への異物の侵入を防ぐ関所となる「血液脳関門」をくぐり抜ける仕組みを解明した


足の筋肉の刺激などをキッカケに、血管のすき間をくぐり抜けていた。

自己免疫疾患は病原体などから身を守る免疫システムが暴走して起こる。


自己免疫疾患の1つである「多発性硬化症」のモデルマウスから、病気の原因となる免疫細胞を採取し、正常マウスに入れた。免疫細胞は約5日後に腰椎の特定部位の周囲にある血管に集まった。この近くにある神経は足のヒラメ筋につながっている。


ヒラメ筋が刺激されると、腰椎近くの神経が活発化し免疫細胞を呼び寄せる物質を出していた。


免疫細胞は通常、血液脳関門を通れない

だが、自己免疫疾患になると、免疫細胞が脊髄内の物質に結合しようと、血管のすき間をくぐり抜けて脊髄に入っていた。

免疫細胞は自己免疫疾患の原因となるだけでなく、、脳腫瘍やウイルス感染では疾病を抑える役目を果たしている。




麻薬
体内に存在するアドレナリンやノルアドレナリンは交感神経興奮作用とともに中枢神経興奮作用を持つが、これらは血液ー脳関門を通過できない。

それゆえ、経口投与や静脈注射で投与しても中枢神経興奮作用は示さない。


アンフェタミン(商品名:ゼドリン)や
メタンフェタミン(商品名:ヒロポン)などは、
血液-脳関門を容易に通過する。
そして、大脳皮質だけでなく、脳幹にも作用する。
  • (船山信次著「毒と薬の世界史」p188)









中枢神経に有効成分を届ける
2010年、バイオベンチャーのイムノフューチャーは、医薬品の有効成分を脳や脊髄になどの中枢神経に効率良く届ける技術開発を目指す。


中枢神経は有害物質が入り込まないように異物を排除しつつ必要な栄養を取り込む「血液脳関門」と呼ぶ仕組みがある。
  • 異物がそこを通過するには「受容体」と呼ぶ物質と結びつく必要がある

異物を通さない強固なシステムを持つ中枢神経にポリオ(急性灰白髄炎)のウイルスが到達していることに着目した。
ポリオウイルスが特定の受容体に結びつくペプチドを特定。遺伝子組み換え技術でこのペプチドを作製し、医薬品の有効成分を輸送する技術の開発をめざす。                   


めざすのは、受容体の1つ「トランスセリンレセプター」に結びつくペプチドを開発する。この受容体は鉄の分子を中枢神経に送る際に働くとされ、動物など細胞実験では効果を確認。イムノフューチャーは野本明男・東京大学名誉教授など4人の教授が事業化した。




抗体を脳に届ける
2014年、東京大学の片岡一則教授や安楽泰孝特別助教らは、アルツハイマー病などの治療に使う抗体と呼ぶタンパク質を脳に届ける技術を開発した。

神経細胞の栄養分に似せた高分子をつけることで血液脳関門をすり抜けさせる。

血液脳関門が脳神経細胞の活動に欠かせないアミノ酸などを通すことに着目。




ミクログリア細胞
名古屋大学の沢田教授らは、細菌などを殺すミクログリア細胞が血液脳関門にある錠前を開けて通り道を作り、脳内に入り込むことに着目。

錠前の役目を果たすタンパク質の遺伝子を特定し人工合成した。
  • 小型のサルやラットに注射。
  • PETで確認すると脳に届いていた。




乳がんの脳への転移
国立がん研究センターの落合孝広・分子細胞治療研究分野長は、エクソソームが乳がんの脳転移に関わっていることを解明。


脳の血管は通常、お互いにしっかりつながって壁を作り、ウイルスや異物が脳内に入るのを防いでいる。

バリアーになっている細胞の壁を実験的に作り、転移した乳がん細胞を加えて変化を調べた。その結果、乳がん細胞が出すエクソソームに入っているマイクロRNAが細胞の間にすき間を作り、バリアー機能を失わせることが分かった。

乳がんは比較的治りやすいガンとされてきた。ところが、通常なら異物が侵入するはずがない脳への転移の比率が全体の4割を占める。なぜか?
脳には血液脳関門という強固なバリアーがある。ところが、ガン細胞は脳関門を突破できるのである。
その答えが、乳がんが出すエクソソームだった。
乳がん発のエクソソームに由来するマイクロRNAが強固な血液脳関門に穴を開けていた。




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