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筋ジストロフィー


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進行性筋ジストロフィー 広告





筋ジストロフィー
ジストロフィーdystrophia
  • =栄養失調(異栄養)
  • =形成異常


筋ジストロフィー
  • 遺伝性の筋の変性疾患。
  • 筋肉細胞が徐々に壊れて脂肪細胞に置き換わり、筋肉の機能が失われる難病。
    筋力の低下と萎縮を特徴とする。
    進行性で、子供の頃に発症し、20歳代になると呼吸や心臓の機能にも異常が出てきて死に至る。
    原因遺伝子の違いからタイプが分かれる。

  • 病態
    • 遺伝性進行性かつ原発性の骨格筋の障害

  • 検査
    • 血清クレアチンキナーゼ(CK)・・・・上昇(軽度〜著明)

  • 原因遺伝子
    • 2008年、京都大学の竹島浩教授らは米ニュージャージー州立大学と共同で、全身の筋肉が衰える病気である筋ジストロフィーの原因と考えられる遺伝子を発見した。
      この遺伝子を欠いたマウスは病気と同じ症状になった。
      成果は12/1のネイチャー・セルバイオロジー電子版に掲載

    • 筋ジストロフィーは筋肉が衰えて歩けなくなり、やがて呼吸障害を起こす難病。
    • 発見したのは『ミツグミン53』と呼ばれる遺伝子。
    • 筋肉の細胞で壊れた細胞膜を修復する働きがあり、マウスはこれがうまくいかず症状を起こすと見られている。
      病気の原因遺伝子はいくつかあるが、患者の約4割は原因が分からない。今後患者の遺伝子を調べていく。
      ミツグミン53は人でも同様の働きをするとみられ、東京所痔医科大学などと協力し原因が分からない患者の遺伝子解析を始める予定。





「筋緊張性ジストロフィー症のDNA診断」
  • で高度先進医療の認定を受けた病院:
  • 鳥取大学医学部附属病院





ES細胞を注射
  • 遺伝子操作した胚性幹細胞(ES細胞)を注射して、筋肉の機能を一部回復させた。と米テキサス大学のチームが、2008/1/20付けのネイチャーメディシン電子版に掲載。
    筋ジストロフィーのマウスを、あらゆる細胞に分化する能力を持つES細胞の移植で治療したのは初めて。
    筋ジストロフィーのうち患者数の多いディシェンヌ型は、筋細胞の形を保つタンパク質「ジストロフィン」が遺伝子変異のため作られず、筋力の低下や筋萎縮が起きる。

筋肉の破壊を抑える
  • 2009年、大阪バイオサイエンス研究所の裏出良博研究部長と大阪大学の毛利育子順境移住らは、筋ジストロフィーのモデルマウスに薬物を投与して、筋肉が壊れるのを防ぐ実験に成功した。
    デュエンヌ型は筋肉細胞の構造を維持するジストロフィンの遺伝子に異常があることが分かっている。
    デュエンヌ型患者の壊れかけた筋肉では炎症やアレルギーなどに関連する物質『プロスタグランジンD2』がたくさん作られ、炎症を悪化させていることから、プロスタグランジンD2を合成する酵素の働きをジャマする薬物を5日間与えた。その結果、体内のプロスタグランジンD2両が減少し、壊れた筋肉の体積が半分になり、マウスの筋力も3割以上増加した。

筋肉細胞の機能が修復
  • 2015年、京都大学iPS細胞研究所の桜井英俊特定拠点講師らは、デュシュンヌ型筋ジストロフィの患者で成功した。
  • デュシュンヌ型は遺伝子異常のためジストロフィンというたんぱく質が作れずに、筋肉が壊れてしまう先天性疾患。
  • 患者から提供された細胞でiPS細胞を作り、培養皿の中で筋肉に育て、途中で人工的に合成した遺伝情報物質の核酸を加えたところ、ジストロフィンが作れるようになった。







治療に月経血を利用
  • 2007年、「国立成育医療センター研究所の梅沢明弘・生殖医療研究部長らのグループは、細胞治療技術を使い、筋ジストロフィーの治療につながる基礎実験に成功した。
    女性の子宮内膜の細胞から筋肉組織を作り、欠損するとこの病気になるタンパク質をマウスの中で作り出した。患者への負担や倫理的問題が起きない技術。
    研究グループはまず、女性ボランティアに提供してもらった月経血を培養。この血液中には子宮内膜の組織が混ざっており、分化の機能を備えた間質細胞も含まれる。この中から薬12%の比率で骨格筋の細胞を分化、成長させた。
    筋ジストロフィーは、遺伝子異常によって筋肉の細胞膜にあるジストロフィンというタンパク質が作られないために発症する。生まれつきジストロフィンが作れないマウス免疫不全のモデルマウスの筋肉に、培養した筋肉細胞を注射した。すると注射した細胞とマウスに元々ある筋肉細胞が融合し、マウスの筋肉細胞から正常なジストロフィンが分泌されるようになった。


遺伝子治療
  • 米ペンシルベニア医科大学などのグループは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモデルマウスで筋肉の働きを回復させることに成功した。研究グループは遺伝子を読み間違えさせることで、異常な遺伝子から正常なジストロフィンを作れるようになる薬を開発した。薬を筋ジストロフィーのモデルマウスに投与したところ、筋肉中でジストロフィンが作られ蓄積した


iPS細胞で筋肉細胞
  • 2013年、京都大学iPS細胞研究絮の桜井英俊講師らは、筋肉が萎縮し動けなくなる筋ジストロフィー患者の皮膚からiPS細胞を作り、筋肉細胞に育てる実験に成功した。
  • 研究グループは、ふくらはぎの筋肉がやせ細る「三好型筋ジストロフィー」患者のiPS細胞に、筋肉細胞の成長を促すタンパク質を数日間連続で与え続けた。
  • 患者の筋肉細胞はいったん傷つくと健康な人に比べて治りにくく、細胞表面の修復を助ける「ジスフェリン」というタンパク質を補うと健康な状態に近づいた。
  • 2014年、京都大学の堀田秋津助教らは「デュシェンヌ型筋ジストロフィー」という難病で原因となる遺伝子を修復すると症状が改善できる可能性を確認。患者のiPS細胞を作製して遺伝子を整えると、健康な人と同じような筋肉細胞ができた。

G-CSFを注射
  • 2015年、湯浅慎介・慶應義塾大学専任講師らは、「G−CSF」というタンパク質が主成分の薬剤で、抗がん剤投与や放射線治療によって白血球が減少した患者に使われている。
  • このタンパク質が筋肉を再生する働きがあることを見つけ、マウス実験した。
  • 遺伝子操作でデュシェンヌ型の筋ジスを発症させたマウスで実験。GーCSFを注射したマウスは280日生き延びた。
デュシェンヌ型ジストロフィー
  • 男児が発症する。
  • 国内で患者数が最も多い。
  • 2016年、日本新薬が開発した核酸医薬の治験をFDAに申請。





新治療法
  • 2014年、東京大学医科学研究所の山梨祐司教授らは筋ジストロフィーなど神経や筋疾患の新しい治療法をマウス実験で確認した。
  • 成果はサイエンス9/19に掲載。
  • 手足を動かしたり呼吸をしたりする指示は脳から出た後、「神経筋接合部」と呼ぶ中間地点を解して骨格筋に伝わる。
  • 筋無力症や筋ジストロフィー、ALSでは神経筋接合部が不完全な異常が知られている。
  • 研究チームは2006年に発見したタンパク質「Dok-7」は神経筋接合部を作るのに関わっている。
  • 今回、Dok-7の異常で筋無力症を発症したマウスにDok-7を作る遺伝子を入れて、1年以上の延命や運時脳の回復に成功した。
  • 別の遺伝子で発症する筋ジストロフィーのマウスも運動機能が改善した。ただ、心不全などの合併症までは防げなかった。






筋強直性ジストロフィー1型
ASO(アンチセンスオリゴヌクレオチド)
  • nature2012,8,2
    遺伝性神経筋疾患で一般的な筋強直性ジストロフィー1型は、主に骨格筋で発現するプロテインキナーゼをコードするDMPK遺伝子に変異が生じ、その転写物が毒性のRNA分子として核内にとどまることで生じるRNA機能獲得性疾患である。
    C.Thorntonらは、モデルマウスを使って、骨格筋で、毒性をもったRNAをすばやく発現低下させるASOを用いた治療を行い、徴候の軽減に成功した。


マニュマイシンA
  • 2013年、東京大学の石浦章一教授らは、筋肉量が低下する遺伝性疾患「筋強直性ジストロフィー1型」の症状を改善できる治療薬候補を既存薬の中から見つけた。
  • 効果をマウス実験で確認した。
  • 成果は英科学誌サイエンティフィック・リポーツ(電子版)に掲載。
  • 筋強直性ジストロフィー1型は、白内障や心筋障害、知能低下など全身にさまざまな障害を及ぼす。遺伝子からつくられる「スプライシンング」という過程で異常が発生するのが原因とみられている。
  • 研究チームはこのスプライシングの異常を引き起こすメカニズムに着目。約400種類の薬剤で効果をテスト。その結果、FDAの承認を受けている「マニュマイシンA」という抗がん作用のある酵素阻害剤が、スプライシングの異常を正常に戻す効果があることが分かった。
  • 筋強直性ジストロフィー1型の症状を持つモデルマウスの足に投与したところ、足の筋肉異常が改善された。副作用は見られなかった。


超音波で薬を投入
  • 2013年、東京大学の石浦章一教授と東京薬科大学の根岸洋一准教授らのグループは、超音波を使って薬剤を細胞内に送り込ませることで、筋ジストロフィーの症状を改善させることにマウス実験で成功した。
  • 「筋強直性ジストロフィー1型」という難病は2万人に1人が発症する。
  • 細胞の内外の塩化物イオンのやりとりに関わる「CLCN1」というタンパク質が正常に作られないために起き、収縮した筋肉が思い通りに緩まなくなる病気。
  • ドアノブなどからすぐに手を離せず、日常生活に支障を来す。
  • フッ素系の気体を脂質膜で包んだ泡と、新たに開発した核酸医薬を注射する実験で確認した。
  • 成果は英科学誌サイエンティフィック・リポーツに掲載。
  • 石浦教授らは核酸医薬と泡を混合して、病気のマウスの筋肉組織に注射した。患部に超音波を当てると、泡がはじけた勢いで薬剤が細胞内に届き、症状が改善した。





筋ジスのモデルマウス作製
  • 2014年、東京大学の山内啓太郎准教授と大学院生の中村克行さんのチームが筋ジストロフィーの多様な症状を再現したラットを開発した。
  • 軽度〜重度まで観察できる。
  • 遺伝子の異常と重症度の関係や悪化の仕組みが解明できる。
  • 研究チームはDNAの狙った配列を切る酵素などを使って壊し、変異させる「ゲノム編集技術」を使って重症度が様々な筋ジストロフィーのラットを作った。


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