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抗炎症薬


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副作用
副作用の種類
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
非ステロイド性抗炎症薬による蕁麻疹/血管性浮腫
非ステロイド性抗炎症薬による喘息発作




抗炎症薬(こうえんしょうやく)
(広義の抗炎症薬)
    1. 抗リウマチ薬
      • (抗炎症作用は明確ではない)
    2. 免疫抑制薬
      • (単核球を抑制し、抗炎症作用もある)
    3. 消炎酵素製剤
      • (作用不確実、局所療法に)
    4. 痛風治療薬
      • (消炎・鎮痛作用はない)
    5. 抗ヒスタミン薬
      • (反応部位でヒスタミンと拮抗)
    6. 化学伝達物質遊離抑制薬
      • (ヒスタミンの遊離を抑制)
(狭義の抗炎症薬)



非ステロイド性抗炎症薬
(エヌセイド)
【NSAIDs】
 
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug
  1. ステロイドホルモン以外の薬物で抗炎症作用を持つ薬剤。
    • 同時に解熱・鎮痛作用も持つ
  2. アラキドン酸代謝で、シクロオキシゲナーゼを阻害することで、プロスタグランジンの生合成を抑制する。
  3. この系統の薬剤を2種類併用しない
  4. 血漿タンパクと結合するので、経口糖尿病薬やワルファリン(抗凝固薬)などとの併用は要注意
  5. 長期連用で、消化性潰瘍や腎障害を誘発しやすい
  6. アスピリン喘息には禁忌
    • アスピリンや酸性非ステロイド抗炎症鎮痛剤でひどい喘息発作を起こすことがあり、一般にアスピリン喘息と呼ばれる。これらの薬は市販薬にも広く含まれており、飲み薬だけでなく張り薬や座薬などにも含まれている為、気付かずに使用してしまう恐れもある。
    • 又、『アスピリン喘息』の人は薬や食品の添加物として使用される「防腐剤」や「着色料」にも反応することがあり、以前にそのような既往歴がある人は十分用心することだ。
      この種の喘息は喘息患者の約1割に見られ、女性に多いと言われる。
      30〜40才代で罹患する。副鼻腔炎・臭覚低下など鼻の病気を伴うことが多い。発作はかなり重く、喘息による突然死の約4割をしめる。アスピリン以外に、インドメタシン・非ステロイド性坑炎症剤・一部の着色剤・一部の防腐剤でも誘発される。












アスピリン アスピリン




メフェナム酸 ポンタール
フルフェナム酸 オパイリン
トルフェナム酸 クロタム






アセメタシン ランツジール
アンフェナクナトリウム フェナゾックス
インドメタシン インテバン
インドメタシン ファルネシル インフリー
エトドラク オステラック
ジクロフェナクナトリウム ナポールSR・ボルタレン
スリンダク クリノリル
ナブトメン レリフェン
フェンブフェン ナパノール
マレイン酸プログルメタシン ミリダシン
モフェゾラク ジソペイン






アミノプロフェン ミナルフェン
イブプロフェン ブルフェン
オキサプロジン アルボ
ケトプロフェン オルデス
ザルトプロフェン ソレトン
チアプロフェン酸 スルガム
ナプロキセン ナイキサン
フルルビプロフェン フロベン
フルルビプロフェン アキセチル ロピオン
フェノプロフェンカルシウム フェノプロン
プラノプロフェン ニフラン
ロキソプロフェンナトリウム ロキソニン





ブコローム パラミジン




アンピロキシカム フルカム
テノキシカム チルコチル
ピロキシカム バキソ
メロキシカム モービック
ロルノキシカム ロルカム






エピリゾール メブロン
塩酸チアラミド ソランタール
エモルファゾン


ワクシニアウイルス接種
家兎炎症皮膚抽出液
ノイロトロピン





NSAIDsによるプロスタグランジン合成阻害の仕組み






(1)熱感
(2)疼痛
(3)発赤
(4)腫脹
(5)機能障害

「消炎」
「解熱」
「鎮痛」


1996年、スイスのローザンヌ大学の研究グループは、組織が炎症を起こして収まるまでの仕組みを解明した。それによると、組織の炎症は「ロイコトリエンB4」と いう物質によって引き起こされるが、ロイコトリエンB4は細胞内で[PPAR α]というタンパク質に結合する。
ロイコトリエンB4が結合すると、PPARαはロイコトリエンB4を分解する作用を持つようになる。炎症を誘発していたロイコトリエンB4が除去されて炎症が鎮まる
2008年、理化学研究所の斉藤隆グループディレクターらのチームはウイルス感染や壊死などで、体の組織が損傷したときに炎症が起きる仕組みを解明した。白血球の一種が持つ特殊なタンパク質が死んだ細胞から出る成分を検知し、炎症の原因物質が分泌されるのを促していた。
成果はネイチャー・イミュノロジーに掲載。
通常、体の細胞が寿命を終えて死ぬと、マクロファージと呼ぶ白血球が細胞を取り込んで消化し炎症は起きない。
一方、壊死などで大量の細胞が死ぬとマクロファージはサイトカインと呼ぶ物質を放出して炎症反応を引き起こすが、詳しい仕組みは不明だった。
研究チームは、外からストレスがあるとマクロファージで活性化するタンパク質『Minc1e 』に着目。
Minc1e は周囲に栄養不足などで死んだ細胞が多くなると活発に働くと分かった。詳しい解析で、死んだ細胞の核からもれ出すタンパク質をMinc1e が検出、サイトカインの分泌を助けることを突き止めた。



2010年、東京理科大学の椎名勇教授と中田健也助教らは、役の有効成分を高い純度で生産する技術を開発した。
取り除くのが難しかった不純物を独自開発の「不斉触媒」で除去できる。
効果が高く副作用の少ない薬剤の生産が可能になる。
新技術はNSAIDsの生産に用いた。NSAIDsの分子には左手と右手の関係に似た2種類のタイプがあり、それぞれ「左型」と「右型」とい呼ばれている。
有効成分として働くのは左型だが、通常の合成方法では左型と右型が同じ量できる。
右型だけをより分けるのが難しく、市販の薬剤には不純物である右型が混ざっている。
椎名教授らは、左型と右型のうち一方の化学反応だけを促進する不斉触媒を開発。
左型と右型が混じったNSAIDsにこの触媒を入れ、右型にのみ化学反応を起こして別の物質に変え、取り除くことに成功した。
また、左型だけを反応させる触媒を使い、いったん、左AG多を別の物質に変えて取りだした後に、精製して純粋な左型にすることもできた。
代表的な「イブプロフェン」など数種類のNSAIDsで実験に成功した。



胃粘膜にある生理活性物資のプロスタグランジンには、
  • 胃酸分泌抑制作用
  • 胃粘液分泌促進作用
  • 胃粘膜血流増加作用
などがあり、胃粘膜を保護する役割を担っています。
プロスタグランジンは酵素のシクロオキシゲナーゼ(COXー1、COX-2)の働きによって作られる物質で、
  • COX-1は胃粘膜や血管の恒常性の維持に
  • COX-2は痛みや炎症に関与しています。
解熱鎮痛薬(非ステロイド性抗炎症薬)はCOX-2だけでなく、COX-1の働きも抑えてしまうため、プロスタグランジンの合成が阻害されて、胃酸の分泌が増えたり胃粘膜血流量が低下するなどして、胃炎や胃潰瘍を引き起こす原因になることがあります。





消化性潰瘍厚生労働省
英語名:peptic ulcer
同義語:胃潰瘍 (gastric ulcer)、
     十二指腸潰瘍 (duodenal ulcer)、
     急性胃粘膜病変 (acute gastric mucosal lesion)、
    
 NSAIDs 潰瘍 (NSAIDs ulcer)
  • 胃や十二指腸の粘膜があれる「消化性潰瘍」は、医薬品によって引き起こされる場合があります。
    総合感冒薬(かぜ薬)、痛み止め、解熱消炎鎮痛薬あるいは、ステロイド剤、骨粗鬆症治療薬でもみられることがあるので、何らかのお薬を服用していて、次のような症状がみられた場合には、放置せずに医師・薬剤師に連絡してください。
    • 胃のもたれ」、
    • 「食欲低下」、
    • 「胸やけ」、
    • 「吐き気」、
    • 胃が痛い」、
    • 「空腹時にみぞおちが痛い」、
    • 「便が黒くなる」、
    • 吐血

    などがみられ、これらの症状が持続する


1.消化性潰瘍とは?
  • 消化性潰瘍とは胃や十二指腸の粘膜があれることをいいます。消化性潰瘍の一番大きな原因はピロリ菌という菌が胃の中に感染していることですが、その次に多い原因が医薬品、特に解熱消炎鎮痛薬の服用です。この他、ステロイド剤、骨粗鬆症治療薬、市販の総合感冒薬(かぜ薬)でもおこることがあります。解熱消炎鎮痛薬には熱を下げたり痛みを和らげたりする作用があり、大変良く使われるお薬です。しかしながら副作用として消化性潰瘍になる場合があります。消化性潰瘍になると胃のもたれ、食欲低下、胸やけ、吐き気、胃が痛い、空腹時にみぞおちが痛い、便が黒くなるなどの症状が現れます。便が黒くなるのは潰瘍から出血するためで、出血の量が多いと吐血することもあります。解熱消炎鎮痛薬(非ステロイド性抗炎症薬など)服用中の消化性潰瘍は必ずしも痛みを伴うわけではなく、突然吐血や下血する事もあるために注意が必要です。潰瘍が深い場合は胃が破れる(穿孔:穴があく)こともあり、この場合は強い腹痛が続きます。
2.早期発見と早期対応のポイント
  • 痛み止め、総合感冒薬(かぜ薬)、解熱消炎鎮痛薬などの服用中に、「胃のもたれ」、「食欲低下」、「胸やけ」、「吐き気」、「胃が痛い」、「空腹時にみぞおちが痛い」、「便が黒くなる」などの症状に気づいた場合で、医薬品を服用している場合には、放置せずに医師・薬剤師に連絡してください。
  • 潰瘍によって出血が起こった場合は、吐血や便が黒くなるなどの症状が現れます。
  • 出血による貧血によっておこる症状としては、労作時息切れめまい立ちくらみなどがあります。
  • 強い腹痛がおこった場合は、穿孔の可能性があるため、早急に医療機関を受診する必要があります。
    解熱消炎鎮痛薬による消化性潰瘍は、痛みなどの自覚症状が出現しないことが多く、突然の吐血や下血あるいは貧血症状の検査で発見されることもあります。
  • 貧血症状が現れた場合や血液検査で貧血を指摘された場合には、積極的に上部消化管内視鏡検査を受ける必要があります。特に解熱消炎鎮痛薬は高齢者を含め幅広く使用される医薬品ですので、早期に消化性潰瘍を発見することが重要であり、上記の初期症状に気づいたら医師、薬剤師に連絡してください。患者さんご自身も大便の観察を行い、黒色便に気づいたら速やかに医師、薬剤師に相談してください。

(1)副作用の好発時期
  • 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)では、服用初期に多く発生し、特に最初の1 週間の間が高率とされている。
  • 3ヵ月以上NSAIDs を服用している関節リウマチの患者では上部消化管内視鏡検査を行うと15.5%に胃潰瘍が発見されたと報告されているが、NSAIDs 長期投与時での発生時期は様々である。
  • 副腎皮質ステロイド薬でも、投与開始から潰瘍形成までの期間は比較的短く、潰瘍を発症した症例の25%が服用開始後1 ヵ月以内、50%は3 ヶ月以内であった。
  • カリウム製剤では、服用後10 日、また、1〜2 ヶ月で発症したという報告がある

(2)患者側のリスク因子
  • NSAIDs では、高齢(65 才以上)、消化性潰瘍の既往、抗凝固薬と抗血小板薬の併用などが患者側の主なリスク因子である。
  • ビスフォスフォネート系などの骨粗鬆症治療薬やカリウム製剤では、服用後上体を起こしていることができなかったり、心肥大による食道への圧迫や狭窄などがあると医薬品が停留し、消化性潰瘍発症のリスクが高まったりする。

(3)投薬上のリスク因子
  • NSAIDs では、抗凝固薬と抗血小板薬の併用、ステロイド薬の併用、高用量、複数のNSAIDs の併用は、消化性潰瘍発症のリスクを高める。
  • アスピリンもNSAIDs であり、低用量でも消化管出血のリスクを高めることが報告されているので、他のNSAIDs との併用には注意を要する。なお、患者側のリスク因子や投薬上のリスク因子を勘案し、消化性潰瘍発症の可能性が考えられる場合は、プロトンポンプ阻害薬を中心とした抗潰瘍薬の予防投与が有効との報告もある。


(4)患者若しくは家族等が早期に認識しうる症状
  • 胃のもたれ、不快感および上腹部痛などが主要症状である。
  • 潰瘍によって出血が起こった場合は吐血や便が黒くなるなどの症状が現れる。
  • 出血による貧血症状としては、労作時息切れ、めまい、立ちくらみなどがある。
  • 強い腹痛がおこった場合は穿孔の可能性があるため、早急に医療機関を受診する必要がある。


(5)医療関係者が早期に認識しうる症状
  • 他覚的所見として、心窩部や上腹部の圧痛、貧血をきたした場合は顔面の蒼白、眼瞼結膜の貧血、頻脈などの貧血の所見が、穿孔を合併した場合は筋性防御や反跳痛などが出現する。

(6)早期発見に必要な検査と実施時期血液検査では
  • 出血が合併した場合には血算で貧血を呈し、生化学ではBUN/クレアチニン比が上昇する事がある。消化性潰瘍の早期発見には、何
    らかの消化器症状や上記の血液検査所見がある場合には積極的に、またリスクの高い患者では無症状であっても定期的に、上部消化管内視鏡検査を行う事が重要である




副作用の概要
  • NSAIDs は、わが国において主に胃潰瘍を惹起することが示されている。
    胃潰瘍の症状は心窩部や上腹部の疼痛である。NSAIDs 潰瘍では疼痛の訴えがHelicobacter pylori(H. pylori)関連潰瘍より少ないとされている)。
  • 吐血や下血などの消化管出血を来すことも多い。NSAIDs 潰瘍の発症頻度は予防薬を併用しない場合、4〜43%と報告されている。
  • NSAIDs を3 ヵ月以上継続的に投与されている症例で上部消化管内視鏡検査を行うと、15.5%に胃潰瘍が発見される。十二指腸潰瘍の発症頻度は1.9%と低い。NSAIDs 投与が中止可能であれば中止し、通常の消化性潰瘍の治療を行えば潰瘍は比較的容易に治癒する。
  • NSAIDs が中止出来ないときは、プロトンポンプ阻害薬やプロスタグランジン製剤を中心とした治療および予防を行う。出血例では内視鏡的止血術を行い、止血不能である場合はカテーテルによる動脈塞栓術、または手術を行う。
  • 穿孔例では手術を行う。なお、NSAIDs 以外の医薬品の場合でも、原則的に投与が中止可能であれば中止し、通常の消化性潰瘍の治療を行う。


(1)自覚症状
  • 胃潰瘍では、一般的に胃内容が排出される食後60〜90 分後に上腹部を中心とした疼痛を来すとされている。鈍い、疼くような、焼けるような痛みであり、一般に持続的である。疼痛は2/3 以上の症例で認められるとされているが、NSAIDs 潰瘍では約半数に留まり、頻度は低い。これはNSAIDs の鎮痛作用によることが推定されている。
  • 上部消化管出血を合併した場合は、吐血、黒色便が出現する。
  • 出血による自覚症状としては労作時の息切れ、めまい、立ちくらみがある。穿孔を合併した場合は、強い持続的な腹痛が認められる。

(2)他覚症状
  • NSAIDs を服用中の場合には、上腹部の圧痛を伴わないことがある。出血を合併した場合は、眼瞼結膜の貧血や頻脈が出現することがある。
  • 出血が大量である場合は、血圧低下、頻脈、乏尿となる。穿孔を合併した場合は、筋性防御や反跳痛などが出現する。但し、副腎皮質ステロイド薬服用中は発熱や腹膜刺激兆候がマスクされやすいので注意を要する。

(3)臨床検査
  • 血液検査ではNSAIDs 潰瘍に特徴的な所見はない。消化管出血を来した場合は貧血を呈し、BUN/クレアチニン比が上昇する場合が多い。
  • H. pylori の陽性率は7 割程度である。

(4)画像検査所見
  • 内視鏡検査でのNSAIDs 潰瘍は非NSAIDs 潰瘍と異なり、胃角部には少なく、長期投与では幽門部に多く出現するが、短期投与では体部にも出現する。
  • 約半数は多発性で、不整形を呈するものが多い(図1)。
  • NSAIDs を継続した場合、極めて難治の慢性潰瘍が発症することがある(図2)




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