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マウス
(ハツカネズミ)






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ネズミ

ワーファリン

レニン活性

マウス遺伝情報




マウス(ハツカネズミ)
マウス(ハツカネズミ)
  • =Mus(ムス)属のネズミの総称。




マウスの種類
Mus M.musculus
(ムルクルス)
M.m.domesticus
(ドメスティカス)
欧州産
野生マウス
DNA
(D型)
M.m.molosimus
(モロシヌス)
日本産
野生マウス
DNA
(M型)
M.spretus(スプレータス) DNA
(S型)




マウスの全遺伝情報
  • 「創薬研究などに不可欠の実験動物であるマウスのゲノム(全遺伝情報)を日米欧の国際チームが解読して、成果を英科学誌ネイチャー2002.12/5号に掲載。
    ゲノムDNA(デオキシリボ核酸)の塩基配列を解読したのは、米ワシントン大学や英ウエルカムトラスト・サンガー研究所など。マウスゲノムはヒトより14%少ない25億塩基対からなる。
    遺伝子は3万個程度と見られ、約8割がヒトと共通していた。
    一方、日本の理化学研究所などは、ゲノムのうち、タンパク質を作るなど特定の機能を持つとみられるcDNA(相補的デオキシリボ核酸)を約6万個収集した。この中に約33000種類の遺伝子が含まれることを突き止め、どのような機能を持つか分類した。その半分近くは、タンパク質を作らないRNA(リボ核酸)になることが分かった。




病気の起き始めを再現
  • 2011年、慶応大学の藤岡正人助教と岡野栄之教授、米ハーバード大学は、実験用マウスで病気の起き始めを再現することに成功した。
    特定細胞の一部だけを死なせる技術を開発。糖尿病難聴、脱毛症などで再現。
    成果は米科学誌ジャーナル・オブ・クリニカル・イベスティゲーション5/17に掲載
    病気のマウスを作るには、遺伝子を改変し生後まもない時期から重い症状を起こしたり、薬剤を投与して特定の細胞を根こそぎ働かなくするのが一般的。しかしこうした手法ではダメージの少ない発症初期の状態が再現しにくい。
    研究チームは、それぞれ病気の原因となる細胞死を招く仕組みを備えたマウスと、細胞死が起こる場所を決められる遺伝子改変マウスを交配。2つの特徴を引き継いだマウスの薬剤を与えると、特定細胞の約半分が死ぬものの、残りは機能し続けた。
    糖尿病円形脱毛症難聴などで起き始めの状態を作った。
    糖尿病マウスを観察すると、インスリンを作る細胞が減った分を、残りの細胞が働きを高めて補っていた。





ヒト化したマウス
薬物代謝をヒト化した
  • 鳥取大学大学院医学系研究科の押村光雄教授がHAC(ヒト人工染色体)で開発したヒトと同様の薬物代謝活性を持ったマウス。
    いままで、ヒトの遺伝子を数種類組み換えたモデル動物はあったが、押村教授のマウスは、ヒトの薬物代謝酵素、チトクロームP503A(CYP3A)遺伝子クラスターを丸ごと組み込んだマウス
    ヒト化マウスは、市販されている医薬品の過半数を代謝するヒトの薬物代謝酵素群を肝臓や小腸でヒトと同程度生産していた。
    さらに、マウス自身の薬物代謝酵素遺伝子を破壊しているため、ヒトの薬物代謝酵素だけが働く。
    ・・・薬物の相互作用・・・
    重い副作用を引き起こす恐れがある薬物相互作用も、このヒト化マウスで検証可能。エリスロマイシンとトリアゾラム(ハルシオン)を同時に与えるテストで、ヒトと同じように睡眠薬が効かなくなった。

  • (HAC)
    HACの実体はヒトの染色体の中心体(染色体分裂の起点)とテロメア(染色体の先端部)だけを取りだし、結合した人工染色体だ
  • 哺乳動物の細胞質の中で染色体として安定して保持される。
  • 生殖細胞に導入すれば、全身の細胞がHACを持つ組み換え動物も生産できる。
    押村教授は“ほかの遺伝子群などもHACで導入し、薬物代謝をより一層ヒト化したマウスやラットの開発も進めたい”と語る。

血液と免疫をヒト化
  • 2013年、白血病を再現したヒト化マウスを石川文彦・理化学研究所ディレクターが作製。
  • 人体を使う実験は出来ないが、その細胞をヒト化マウスに移植すれば、人間の病気を再現できる。


















村上和雄氏が開発
高血圧症に悩む患者は国内だけで2000万人以上になる。高血圧はどうして発症するのか。そのナゾに独自の切り口で迫っているのが、村上和雄・筑波大学教授だ。高血圧の引き金となるヒトの遺伝子を組み込んだ「つくば高血圧マウス」など村上が作り出したモデル動物は、新薬を開発したり発症機構を遺伝しレベルで解き明かすための基盤となる。高血圧発症に関係する酵素・ホルモン系の研究は内外で高い評価を受けており、96年の学士院賞を受賞した。
 様々な要因が絡み合って起きる高血圧には未解明な部分が多い。ただ、いくつかの酵素やホルモンが発症に関与している事は分かっている。

村上が研究して来た「レニン・アンギオテンシン系」と呼ぶ機構もその1つだ。
レニン』は主に腎臓で分泌される酵素
これが血中のタンパク質に作用してアンギオテンシンというホルモンを作る。

アンギオテンシン』は血管を収縮させる働きがあり、この結果、血圧が上がる。ただ、一連の機構によって高血圧が発症する事を実証して見せたのは、村上の「つくば高血圧マウス」が初めてだ
高血圧マウスの父親には、ヒトから取ったレニンを作る遺伝子を組み込んである。母親にはアンギオテンシンのもととなるタンパク質(アンギオテンシンノーゲン)を作るヒトの遺伝子を組み込む。両者を交配させると、レニンとアンンギオテンシンノーゲンの両方を体内に作り出すマウスが誕生、発症機構が働いて生まれながらの高血圧になった。
通常のマウスは血圧が100前後なのに、モデルマウスは140前後。人間向けの高血圧治療薬を与えると血圧が正常値まで下がり、効き目が消えると元に戻る。新薬を実験するにはうってつけだ。

高血圧モデルに続き、村上らはアンンギオテンシンノーゲンを作る遺伝子が欠損した「
つくば低血圧マウス」なども創作した。これらは国内の他に、ドイツやフランスの研究グループに提供されている。モデルマウスの使い道は新薬に試験に限らない。「レニン・アンギオテンシン系は高血圧発症以外にも様々な機能を担っている。その中身を明かにしたい」と村上は話す。

思いがけない発見も生まれた。
昨年、高血圧マウスを妊娠した母マウスが、出産前に高血圧状態になることが分かった。母マウスはアンンギオテンシンノーゲンの遺伝子を持っているだけで高血圧にはならないはずだが、胎児が父マウスから受け継いだレニン遺伝子が胎盤を介して母マウスに影響しているらしい。
村上は。「高血圧に限らず、妊娠中毒症の発症機構に迫る新しい糸口になるのでは」と期待する。米科学誌「サイエンス」は「この分野での最も革新的な成果の1つ」との関係者の談話で、村上らの成果を紹介した。


村上和雄・筑波大学教授が高血圧の引き金となる酵素レニンと巡り会ったのは30歳代半ば、米バンダビルト大医学部に留学していた時だった。マウスの唾液腺から成長ホルモンを抽出した同大教授のスタンレー・コーエン(86年にノーベル医学生理学賞)が試料を持ち込んできた。
成長ホルモンが高血圧にも関係しているらしいので、調べてくれと言う。
1年を費やした分析の結果、コーエンの予測は見込み違いと分かった。

血圧を上げているのは成長ホルモンではなく、試料に混入していた極微量の「レニン」だった
のだ。
レニンの昇圧作用は生化学者の間では周知の事実。
分析作業は徒労と思えたが、村上はむしろ、これをきっかけにレニンをとことん追求し始める。まず取り組んだのは、純粋なレニンの抽出だ。レニンは精製が難しい酵素として研究者の間では悪名高い物質だったが。「そんな事情は後から知った」と村上は述懐する。
折から登場した親和性クロマトグラフィーという新技術を応用、ブタの腎臓から純粋なレニンを取り出した。
わずか2mgの試料だが、純粋なレニンを手にしたのは世界初。村上には忘れられない仕事だ。
帰国してからも、ウシの脳下垂体からレニンを抽出するなど、先駆的な成果をあげた。
レニンが脳の中にあるかどうかは長年の論争の的
村上は食肉センターに日参して35000頭のウシの脳下垂体を集め、この問題に決着をつけた。










「ゲノム配列がほとんど同じだとされる人間とマウスの染色体構造をよく調べてみると、ずいぶんを相違点がある」と武田薬品工業の藤野政彦会長は最近入手した米国の研究報告を見ながら、こう指摘する。
マウスは新薬の効果や毒性を調べるための実験動物として、広く使われている。
マウスで副作用がないと確認しても、人間では思いも寄らない強い副作用がでる場合がある
マウスと人間のどの部分の違いが効き方に影響するのかなどが分かれば、安全性の高い新薬開発に役立つと期待されている。
厚生労働省はゲノムのデータを使い、約150の化学物質が肝臓や腎臓の細胞機能に関連した遺伝子にどう作用するかを解析。その結果を基に薬の候補物質の毒性を明らかにする「トキシコ・ゲノミックス」の官民共同研究に着手する
→「ワーファリン





メスだけで繁殖できる
「KAGUYA」

「オスとメスで子を作る「有性生殖」にはいろいろな利点がある。それぞれの遺伝子が混じり合うため多様性を生み出し、様々な環境変化に対応できる子孫を残せる。高等動物は有性生殖を採用した。
ところが、その常識を覆す研究が現れた。河野友宏・東京農業大学教授らが誕生させた、メスだけで繁殖できるマウス『KAGUYA』だ。
KAGUYA誕生に使うのは2つの卵子だけ、精子はいらない。
使う卵子の1つは、生後1日目の雌のマウスから取りだした未熟な卵子を使う。この卵子を遺伝子操作で精子として機能させることに2007年成功した。
1つ卵子からコピーの子が出来る『単為生殖』との混同を避けるため、『二母性マウス』と呼んでいる。
何故、未熟な卵子が精子の代わりとなるのか?
河野教授らは、元の生殖細胞に性は無く、特異的に働く遺伝子の違いで、精子と卵子の機能に分かれていく現象に着目。精子へと変化するカギとなる重要な2つの遺伝子を見つけた。未熟な卵子はまだ卵子に変わる分岐点の前にあり。人為的に精子に変換できた。
今では卵子にする遺伝子は10数個、精子になる遺伝子は3個見つかっている。生殖細胞では、いずれか一方の遺伝子群だけがうまく働いて卵子又は精子になるかを決めている
性を決める仕組みは分子生物学によって少しづつ解明されてきたが“何がどのようにそれを制御しているのかは、全く分かっていない”(河野教授)




無毛マウス
2008年6月、東京都臨床医学総合研究所はアトピー性皮膚炎の研究に役立つ無毛マウスの開発に成功した。
開発したのは同研究所の米川博通副所長と奈良先端科学技術大学院大学の共同チーム。国内・欧米で特許を出願ズミ。
マウスの毛根の遺伝子を操作して発毛を抑制。
終生毛が生えない。
現在実験に使われている毛がない『ヌードマウス』は免疫機能が弱いが、今回開発された『無毛マウス』は体格や免疫機能など健康なマウスと変わらない







記憶障害マウス作製
2009年、自然科学研究機構・生理学研究所の山肩葉子助教らのグループは、経験などで学んだことを覚えられないマウスを作ることに成功した。
記憶を司る領域である海馬に多く存在する「カルシウム・カルモジュリンキナーゼU」という酵素の働きに着目。
リン酸化機能だけを失ったマウスを遺伝子組み換えで作り出した。
リン酸化機能を無くすと、刺激を受けても神経伝達物質を受けとるシナプスの神経細胞の突起が大きくならなくなる。これにより記憶の働きが損なわれ、痛みなどの経験を覚えられなくなる。
足元に電気ショックを感じさせる暗い箱の1回入ったマウスは再度この箱に入ろうとしないが、リン酸化機能を無くしたマウスのほとんどが何度でも出入りを繰り返した。


自閉症マウス作製
2009年、広島大学の内匠透教授(神経科学)らのチームが、自閉症の人の一部で見られる染色体異常を再現した遺伝子操作マウス作製した。


肺ガンを発症するモデルマウス
2009年、三重大学生命科学研究支援センターの鈴木昇准教授は、ガン遺伝子が働いて肺ガンを発症するモデルマウスを作ることに成功した。
鈴木准教授は、ガンが遺伝子の影響などによって細胞が異常増殖して起こることに注目。マウスの胎内で遺伝子が働き出してガンを発症させられないか研究し、新たなモデルマウスの作製法を開発した。
具体的には、まず、ガン遺伝子の1つ「K-ras」をマウスのES細胞に導入する。遺伝子は塩基配列を工夫し、癌発症の原因となるタンパク質「Cre」をすぐに合成して機能を発揮することがないようにした。
このES細胞をもとにマウスを育てたところ、通常のマウスと異なり全身の細胞が[K-ras]遺伝子を持っていた。
大人に成長した時点で感染性があるアデノウイルスを吸わせたところ、ウイルス感染が引き金となって、K-ras遺伝子が働きだしCreタンパク質が作られて肺に腫瘍ができた。
腫瘍はウイルス導入から8週間で大きさが約1mmになることをCTで確認した。







2009年に開かれた「バイオジャパン2009」で注目を集めたのが抗体の効き目を100倍以上に高める「ポテリジェント」などの抗体薬技術を持つ協和キリンが紹介したのが、EXPOC。
その正体は遺伝子改変マウス。
胚性幹細胞(ES細胞)に機能を解明したい遺伝子を組み込んだ後、このES細胞をマウスの受精卵に注入する。同ES細胞を体内で、抗体などタンパク質を生み出す免疫系のB細胞に分化させたマウスだ、
従来の遺伝子改変マウスとどこが違うのか?たとえば、受精卵に遺伝子を注入する「トランスジェニックマウス」の場合は、注入した遺伝子でどんなタンパク質が作られるのかは確かめられるが、遺伝子が胎児に影響すれば生まれてこないまま死んでしまうことがある。
EXPOCマウスでは成長とともに免疫システムが強まるB細胞の仕組みを活かしており、組み込んだ遺伝子由来のタンパク質は成長しないと作り出されない。
自己細胞由来のB細胞を造る機能をつぶして、目的の遺伝子を組み込んだB細胞だけを造り指すためマウスの個体差が少ないのも特徴。







メラノーマをを発症するマウスを作製
2009年、中部大の加藤昌志教授らが、メラノーマを発症するマウスの作製に成功した。
世界初の成果。
ガンには、正常な細胞が良性腫瘍から徐々に悪性に変化する「多段階型」と、一気に悪性になる「デノボ型」がある。
加藤教授らが今回作製したのは、デノボ型ガンを発症するマウスで、多段階型マウスの発症マウスはすでに作製していた。
加藤教授らは、多段階型ガンの発症マウスで腫瘍が悪性に至る経緯を調べたところ、「エンドセリン受容体B」と呼ばれる分子が減少していることが判明。
遺伝子操作でこの分子を減少させると、良性腫瘍の段階を経ないで悪性腫瘍が発症、デノボ型発ガンが見られた。
NASH 非アルコール性脂肪肝(NASH)
のマウス
を作製。
バイオベンチャーのステリック再生科学研究所が開発。


緑内障を発症するマウス
2010年、北海道大学の井上馨教授らは、緑内障を自然に発症するモデルマウスを作製した。ヒトと同様に眼圧が高くなり緑内障の症状が現れることを確認した。
自然に眼圧が上がるモデル動物の開発は世界初。
研究チームは、目の角膜や虹彩などにあり細胞内の情報伝達を担う2つの分子『Vav2』『Vav3』を作る遺伝子を作ることができないマウスを作製した。成長すると共に自然に眼圧が高くなり、生後10週間で正常なマウスの約1.5倍の眼圧になった。またヒトの緑内障と同じように、眼房水が流れ出る経路が閉塞したり網膜の細胞が減少したりすることを確認した。
2


尿
2型糖尿病のモデルマウス
2011年、熊本大学の富沢一仁教授らは、アジア人の体質を再現した2型糖尿病のモデル動物を開発した。
アジア人の2型糖尿病患者は欧米と比べ肥満が少ないのが特徴。
研究チームは、血糖値を下げるホルモンであるインスリン作りに関係する遺伝子「Cdekal1」に着目。アジア人はこの遺伝子のSNP(一塩基多型)を持つ割合が欧米人より多いことが分かった。そこで、この遺伝子を欠損した遺伝子改変マウスを作った。
欠損させたのはインスリンを作る膵臓のベーター細胞のみだが、変化が現れた。高脂肪食を3週間与え続けると、空腹時の血糖値が高くなり始めた。
ブドウ糖負荷試験の血糖値の変化を見たところ、改変マウスは高血糖が長時間続いた。高脂肪食摂取時のインスリン分泌量は通常マウスの半分だった。
体重は通常型とほぼ同じで、アジア人に多い糖尿病を再現できた。






透明マウスを作製
全身が透明のマウス
  • 2014年、理化学研究所と東京大学のチームは、全身が透けて見えるマウスの作製に成功した。解剖しなくても臓器の働きが一目で分かるよういなり、ガンや糖尿病、心臓病などの研究に役立つ。
  • 成果は11/7、セルに掲載
  • 研究チームは血液を赤く染める「ヘム」という色素などの除去を試みた。血液をできるだけ抜いた後、生理食塩水を流して生きたままの状態が保てるようにし、「CUBIC試薬」という溶液で2週間かけて色を抜いた。その結果、心臓や肝臓などの臓器の輪郭だけが見える様になった。

2016年8月から産学連携拠点が始まる
  • 研究グループが開発した透明化試薬「CUBIC」は、主成分がアミノアルコールという物質。
  • 血液中のヘムと呼ぶ色素を効率的に脱色する。
  • マウスは表皮を剥がし、CUBICの中に2週間浸せば、全身が透明化する。
  • 各臓器なら10日ほどで十分。
  • 体内の各組織は側方から光を当てる「光シート顕微鏡」で立体的に観察することができる。
  • 糖尿病のマウスと健常なマウスのすい臓を透明化した実験では、糖尿病マウスではランゲルハンス島の細胞数が健常マウスに比べて減少し、特に体積の大きなランゲルハンス島が少なくなることが分かった。





酸化ストレスの検知が簡単
  • 2012年、群馬大学と理化学研究所は、体内の活性酸素が細胞などの機能を低下させる「酸化ストレス」の発生を簡単に検知できる手法を開発した。
    遺伝子操作で酸化ストレスに反応して体内が発行する体質を持つ実験用マウスを作製。
    生きたままで観察できる。





マウス1匹から26世代
  • 2013年、理化学研究所と東京医科歯科大学のチームは、クローンを何世代も作り続ける技術を開発し、合計581匹のマウスを作製することに成功した。
  • 世代を重ねても繁殖能力や寿命は初代のマウスと変わらなかった。
  • 成果は3/8にセル・ステム・セル(電子版)に掲載。
  • 研究チームは、雌のマウスから取り出した核を移植した別のマウスの卵子を、特定の酵素の働きを抑える薬品に浸すことで、安定的にクローンをつくる技術を確立。






マウス1匹から100卵子
  • 2015年、熊本大学の中溢潟直己教授らは実験用マウスのメス1匹から100個の卵子を得る手法を開発した。
  • 自然のマウスは5〜10匹の子供を産む。従来の採卵法では卵子の成長を促す「妊ウマ血清性腺刺激ホルモン」をマウスに投与し採卵数を増やしてた。
  • 新手法は刺激ホルモンと同時に、排卵を抑えるホルモン「インヒビン」の阻害剤を投与する




血液1滴からクローンマウス
  • 2013年、理化学研究所は1滴の血液から親と全く同じ遺伝情報を持ったクローンマウスを作製した。
  • 従来は親の皮膚から細胞を採取して、クローン動物の作製に使えるようになるまで2週間ほど培養する必要があった。今回の手法は迅速で簡単。






性行動を抑えるフェロモン
メスがオスを寄せ付けない仕組み
  • 2013年、東京大学の東原和成教授とハーバード大学などのチームは、若いメスのマウスがオスを寄せ付けない仕組みを解明した。
  • メスの涙に含まれるフェロモンで、オスの性行動を抑えて交尾する気を失わせていた。
  • これまで性行動を促すフェロモンは知られていたが、抑制するものは見つかっていなかった。

  • 発見したフェロモンは「ESP22」というタンパク質で、若いメスの涙に溶けていた。
  • オスがメスをなめたりニオイを嗅いだりし、フェロモンが鼻に入ると交尾しなかった。
  • 鼻の神経を通じて脳の情動や本能を司る部位に働きかけていた。
  • 成長したメスはフェロモンを出していなかった。。






宇宙ステーションで9ヶ月凍結保存した精子から
  • 2014年、山梨大学の若山照彦教授と若山清香特任助手らは、宇宙空間で保存した生殖細胞を使ってほ乳類の繁殖に成功した。
  • 若山特任助手に寄ると、出産率に宇宙放射線の影響は見られなかったという。








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