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メチル化
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メチル化 (Methylation/メチレーション)
メチル化とは、
DNA(デオキシリボ核酸)を構成するうちの1つ「シトシン」のメチル基(methyl group)という化学構造がつく変化を指す。
  • メチル基(CH3-
  • メチル基の構造式(H3Cー)

ガンなどの病気では細胞のDNAにメチル化が起こっていることが多いことが知られている。


腫瘍を抑えるためのタンパク質ができなくなると考えられている。

遺伝子は4つの塩基がつながってできている。4つの塩基のうちの1つ「シトシン」に炭素と水素からなる「メチル基」が結合する現象が遺伝子の「メチル化」。




がん
ガンの多くは遺伝子の変異が原因だが、最近は異常なメチル化が遺伝子変異と同じように働き、発がんに関わっていることが分かってきた。

たとえば、胃がんを切除した後に、ガンの周りの正常に見える細胞の遺伝子をDNAメチル化を調べて、特定の遺伝子のDNAメチル化が少なければ、多発のリスクが少ないことが分かってきた。


加齢とともに、体内の設計図であるDNAが変化する。

一卵性双生児の見た目が加齢とともにわずかに違ってくるのもその例だ。



メチル化が起こる構造変化抑制
京都大学の白川昌弘教授、有吉真理子助教と東京大学の中村祐輔教授らのグループは、DNAの働きをオフするシステムである『メチル化』が起こる際の詳しい構造変化を解明した。
メチル化は正しく実行されないと細胞のガン化を引き起こす原因にもなる。
成果は2008年9/4のネイチャー電子版に掲載。
DNAのメチル化は、塩基のシトシンに生じる反応で、メチル化された遺伝子は働きを抑えられる。受精卵から特定の細胞ができる際や、細胞分裂の際に起こる基本的な現象。
ガン細胞ではメチル化の異常が起きている
研究チームは、メチル化で働く「UHRF1」というタンパク質の立体構造を明らかにした。
UHRF1は両側から抱え込むようにDNAと結合。メチル化された塩基部分は、DNAの二重らせんから外に引き出されて、UHRF1のポケットのような形をした部分に入り込んでいた。
UTRF1は、発ガンにも関係しているとみられ、メチル化の際にともに働く「Dnmt1」という酵素は抗ガン剤の標的として注目されている。
また、iPS細胞の作製過程で、Dnmt1の働きを抑えると作製効率が大幅に上がる



DNAの異常を簡単・高精度に検出
2009年、九州大学の竹中繁織教授らのチームは、ガンと関係のあるDNAの異常を簡単に高精度に検出する技術を開発。

細胞から抽出したDNAを増やして色素を加えて識別する手法で病院や診療所でも利用できる。
5/16からの分析化学討論会で発表。

開発したのは『メチル化』というDNAの変化を、特殊な機器などを使わずに簡単に識別する技術。
まず、患部から採取した細胞のDNAを抽出し、亜硫酸を加える。


亜硫酸にはメチル化したDNAだけを識別する働きがある。

そのあと、PCR法(ポリメラーゼ連鎖反応法)でDNAを増やしてから、研究チームが独自開発した『FKA』という蛍光色素を混ぜると、亜硫酸で処理されたDNAに蛍光色素がくっつく。これに紫外線を照射するとDNAの成分によって赤色や赤褐色に変化するので、この色を分光器で捕らえて判定する。


実験では、大腸ガンの患者の便中に含まれるDNAを調べたところ、DNAのメチル化の有無を判定できた。
大腸ガンでは[CDH4]という遺伝子にメチル化が起こることが知られている。



メチル化を抑える遺伝子
(IBM1)

2008年、国立遺伝学研究所はDNAの「メチル化」と呼ぶ反応を抑える遺伝子を突き止めた。

DNAにはメチル化が起こると、正常に働かなくなる部分があり、[ガン]などを起こす。

ヒトを始めとする生物がゲノム(全遺伝情報)の働きをうまく調節しながら生きる仕組みの解明につながる成果。

DNAにはメチル化が起こるべき部分と、起きてはいけない部分がある。

[突然変異]を誘発する部分ではゲノムを安定にする役割がある一方、通常の遺伝子で起こるべき機能が果たせなくなる。この不要なメチル化が起きないようにする仕組みはナゾだった。

ゲノムを解明済みのモデル植物「シロイヌナズナ」でしらべた。本来はメチル化されない遺伝子がメチル化されている突然変異体を解析、『IBM1』と呼ぶメチル化を抑える遺伝子を発見した。IBM1と似た遺伝子は、ヒトを含むほ乳類にもある。
これまでDNAのメチル化を促す遺伝子は多く見つかっていた。メチル化を抑える遺伝子で、ヒトでも保存されている発見したのは今回が初めて。






メチル化に個人差
2011年、東京大学の岩本和也特任准教授と理化学研究所の加藤忠史チームリーダーらは、遺伝情報が書き込まれたDNAの働きを左右するメチル化という状態が、人の神経細胞では他の細胞に比べ、個人間ではバラツキが大きいとする研究成果をまとえた。

メチル化はDNA配列によらずに遺伝子の働きを調整する仕組み。

ガン発症や精神疾患に関わっている可能性が指摘されている。


量子ドットで・・・ガン早期発見
  • 2009年、米ジョンズホプキンス大学のチームは、DNAの生化学的変化を量子ドットと呼ばれる半導体の微細構造で検知し、ガンを早期発見する技術を開発した。
    直径数ナノbの半導体の結晶でできた量子ドットとDNAの一部を組み合わせ、ガンの進行に関連する「DNAメチレーション」と呼ばれるDNAの生化学的変化を検知する。


JHDM2A
  • 『JHDM2A』という酵素。
  • この酵素は生まれた後に遺伝情報が変化するDNAのメチル化と呼ぶ状態から、元のDNAの状態に戻す働きがある肥満


抗体を作る遺伝子組み換え
  • 2010年、京都大学の本庶佑客員教授らは、病原体から身を守る免役システムで起こる遺伝子の組み換えが、精子や卵子ができる際の減数分裂とよく似た仕組みを持つことを突き止めた。
  • 組み換えに必要なDNAの切断の目印となるヒストンの「メチル化」という減少が同じ場所で起きていた。
  • 成果は米科学アカデミー紀要に掲載
  • 大学院生のアンンドレ・スタンリー氏、ナシム・ベガム特定助教、相田将俊特定研究員らとの成果。
  • 体内には侵入した病原体に合わせて、様々な抗体を作り分ける「クラススイッチ」という仕組みがある。組み換えでは抗体を作るBリンパ球のDNAをいったん切断し、再びつなぎ合わせている。
  • マウスの細胞実験で、組み換えが起こる様子を詳しく調べた。
  • 遺伝情報を写し取る「転写」に必要なタンパク質であるFACTの機能を失わせるろ、DNAが切れなくなった。
  • DNAが巻き付くタンパク質のヒストンの特定個所で起こる「メチル化」が抑えられていた。
  • このメチル化がDNA切断酵素が働く際の目印になっていた。
  • 今回特定したメチル化は、減数分裂時にみられるDNA切断の目印と同じだった。
  • 働く切断酵素も似ており、本庶客員教授は“生物の進化過程で、後からできた免疫のクラススイッチが、従来ある減数分裂の仕組みを改変して使用した可能性ある”と話している




遺伝子のスイッチ(オンオフ)を調節する仕組み
2014年、基礎生物学研究所の畑克介研究員と山森哲雄教授らは、サルやヒトなどの大脳で領域ごとに遺伝子のオンオフを調節する仕組みを解明した。
  • 成果はジャーナルオブ・ニューロサイエンスに掲載
  • 体のすべての細胞でDNAに刻み込まれた情報は同じだが、遺伝子のスイッチを調節して皮膚や心臓、肝臓などそれぞれの細胞に変化する。
  • スイッチの1つの担っているのが、遺伝子の先頭部分に「メチル基」と呼ぶ化学構造がくっつくDNAメチル化だ。
  • 近年、DNAメチル化はガンができるときや発達障害などに関わっている可能性が分かってきた。
  • 研究グループは死んだ猿の大脳を調べて、「連合野」という部分にDNAのメチル化と「MBD4」というタンパク質が多いことを見つけた。
  • 培養細胞などの実験で、MBD4はDNAのメチル化された部分にくっつき、他の遺伝子の働きを高めていた。




ガンがもたらす遺伝子変化
5時間で検出
  • 2015年、産業技術総合研究所の栗田僚二グループ長らが開発。
  • 研究チームは2重の鎖構造を持つDNAの一端をほどき、人工的に作った1本の鎖と組み合わせ、狙った配列を持つ人工DNAを作製した。
  • さらに。メチル化したシトシンだけがらせん構造の外に飛び出るように工夫した。
  • 実験では大腸菌のDNAを使って人工DNAを作製した。












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