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WHO方式のがん疼痛治療法



モルヒネ



モルヒネ =「モルフィン」
ギリシャの夢の神[モルフェウス]から由来。
1806年、初めて純粋な形で抽出された。
1952年、完全合成によって、構造が確認された
脳内モルヒネ
TRK820
「有機合成が専門だった長瀬の名を、医薬品分野で一躍高めた非麻薬性鎮痛剤だ。
モルヒネに比べ、最高で約100倍の鎮痛効果を持つ。
しかも、モルヒネの大きな課題でもあった依存性がほとんどなく、幻覚や幻聴、呼吸の抑制、便秘などの副作用も大幅に軽減した。
92年に開発、国内で実施中の臨床試験(第二相)でこうした特徴が確認され始め、モルヒネ代替物質の有力候補と高い関心を集めている。
 モルヒネが作用する部位(受容体)に特異的に結合し、いわばふたをする化合物。
モルヒネの受容体には3種類ある。[ミュー][デルタ][カッパ]と3種類あるうち、依存性や幻覚などの副作用をもたらすのは[ミュー受容体]だけ。
TRK820はミューにつかず、カッパ受容体と選択的に結合、モルヒネと同じ鎮痛効果を発揮し副作用がほとんどない。最近の研究では、この3種類の受容体はさらに細かな種類に分かれ、これら以外にも別の新しい受容体の存在が予測されている。
モルヒネ系物質の中には、ガン抑制効果があるものが見つかっている
鎮痛
ペプチド
★麻薬様の鎮痛活性を持つペプチドを鎮痛ペプチド(opioid peptide)といいます。麻薬であるモルヒネには強力な鎮痛作用がありますが、中枢神経系でモルヒネの受容体に働く内在性の物質が何であるかが分かったのは、1975年に発見されたエンケファリン(アミノ酸5個のペプチド)が最初だった。その後、β-エンドルフィン・ダイノルフィンなどが発見され、鎮痛ペプチドはこれらの総称です。
★モルヒネの受容体にこれらの鎮痛ペプチドが結合することで痛覚の伝達を遮断する。
★鎮痛ペプチドにも依存性がある。
★鎮痛ペプチドは、脳内に直接投与すれば強力な鎮痛作用を現すが、血液中では不安定で、しかも、血液脳関門を通過できない


モルヒネの働き
  • モルフィンは強い神経毒であり、少量でも選択的に大脳皮質や呼吸中枢に作用する。
    1. わずかな量では・・・強い鎮痛剤・催眠剤となる
    2. 痛みを感じる大脳皮質中枢を麻痺させ、幸福感・不快睡眠が始まる
  • すべての器官に作用し、思考機能を低下させ、呼吸を困難にし、瞳孔の縮小を引き起こし、平滑筋の緊張を高め、蠕動を弱める。
  • 中枢神経が発達しているほど、モルフィンの感受性が高まる
  • 急性中毒症状(数分後〜2時間)
    • まず、めまい・眠気・感覚が鈍化する。
      堪えられなく程、眠くなる。
      感覚と意識の喪失が起き、ショック状態(collapse)になる。
      呼吸が非常に弱まり、呼吸麻痺を起こし死亡する。
      (中毒患者は呼吸することを忘れる)
  • 致死量:0.1〜0.5g


副作用を恐れ・・・投与量が不足
  • 「モルヒネは呼吸抑制などの副作用が起きることがある。
    大阪大医学部麻酔科の真下節・助教授は「急に増やしたりしなければ、副作用はめったに起きないのに、知識や経験がない医師は副作用を恐れ、投与量が不足しがちだ」と話す。こうした傾向は地域の医療機関だけでなく、大学病院レベルにもある。事実関東の大学病院のある医師は「標準とされる1日60mgに対して、10倍以上使うのに抵抗がある」という。
     埼玉県立がんセンターによると、患者の約半数は1日60mg以下のモルヒネで痛みが取れ、180mgまで使えば85%の患者の痛みから開放される。1〜2%の患者は1日1000mg以上必要だという。
    同センターでは点滴で7400mg必要だった患者や、経口で3800mg使った患者を経験している。いずれも意識はしっかりと保たれていたという
    • 麻薬を使う
  • 医療用麻薬は、脳内物質と結合して痛みを感じる伝達経路を断つ。
  • そのため痛みを感じなくなる。
  • 健康な人が使うと脳内で快楽感を喚起する物質「ドーパミン」が大量に作られ中毒症状を引き起こす。
    だが、激しい痛みがある場合、快楽物質の放出を抑える物質も同時に脳内にあり、中毒にはならない。
    痛みが解消されるまでに必要な量は人によって大きく異なる。
    そのため、WHOはガイドライン(WHO3段階治療ラダー)をもうけている。



  • ガンの痛みに
    • 世界保健機構(WHO)は1984年、モルヒネなどの鎮痛薬を使ったガンの痛み治療法の指針を作った。患者の状態を見極めて、副作用対策をきちんとしながら鎮痛薬を投与、痛みが取れるまで段階的に増やし、十分な量を使うことをうたったものだ。
      しかし、モルヒネを使う場合に難しいのは、痛みをちょうど止めるのに必要な投与量の見極めだ。こうした量の加減は、患者の体質や病状によってさまざまなだけに、医師の経験や知識に大きく頼ることになる。
      「副作用を過度に恐れて、慎重に使う医師もいる。痛みに対して十分でない量を投与している例もあるようだ
    • モルヒネへの知識は医師にまだまだ乏しい。
    • 大学での教育も不足している」と阪南中央病院(大阪府松原市)の浜六郎・内科長は言う。
        一方、WHOの今の指針も完全ではないという意見もある。
    • 大阪大医学部の真下節・助教授(麻酔科学)は「モルヒネは、ガンの痛みのほとんどに効く。しかし、例えば、肺ガンや乳ガンが神経に直接侵入した結果起こる神経因性の痛みにはあまり効果がない。今の指針は投与量の上限を定めていないので、いたみの種類を見誤ると、投与量が無駄に増え続けていく恐れがある」と指摘する→「疼痛
  • 次第に効かなくなる
    • 麻薬性鎮痛薬が次第に効かなくなっていくのに、グリア細胞が一役買っていた。
      コロラド大学ボールダー校のワトキンス(Linda R. Watkins)は、モルヒネ、メサドン(恐らく他の医療用麻薬)も、脊髄にあるグリアを直接に活性化し、グリアの反応が麻薬の鎮痛効果を低下させていることを示した、活性化されたグリアは、神経障害が起きたときと同じように振る舞う(→神経障害性疼痛)。炎症性サイトカインやその他の物質を放出し、ニューロンをひどく過敏にする。ワトソンは、こうした反応は最初に麻薬を投与してから、わずか5分以内に始まることを示した。
    • (日経サイエンス2010/02/p43)

  • PCA  (ペイシェント・コントロールド・アナルゲシア)
    • =「患者自身による疼痛管理」または「患者自己鎮痛法」
      2011年、医療機器メーカーの大研機器は、在宅医療を受けているガン患者向けの薬剤注入器事業を本格化する。
      患者がモルヒネなどの医療用麻薬を自分で投与できる機器を開発。
      新製品は「PCA」と呼ばれる患者自身による疼痛管理の危機のひとつ。
      薬を入れた容器につながった管を静脈などに挿入しておき、患者が痛みを感じたときに、自分でボタンを押して薬剤を投与する。
      特定保健医療材料に認定されており、健康保険の支払い対象になる。
      同社は、この機器を使って抗ガン剤などの化学療法剤も投与できるよう厚生労働省に承認を申請中。

効果 遺伝子の「非翻訳領域」が効果左右
「細胞内で遺伝子が翻訳され、タンパク質が作られる際、直接関係しないはずの「非翻訳領域」という部分が、モルヒネの鎮痛効果に大きな影響を与えることが、理化学研究所(埼玉県和光市)の池田和隆研究員らと新潟大脳科学研究所の研究で分かり、2001年2/15日発行の米誌「ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス」に発表した。
モルヒネは手術した部分の痛みやガンの痛みを緩和するために使われている。人によって効き方が違う。今回はそうした個人差の解明につながるもので、患者に合わせた投与量の調整などに役立ちそうだ。
モルヒネの効きにくい種類のマウス(CXBXマウス)と正常なマウスを使い実験した。モルヒネは脳で神経伝達物質の受容体のタンパク質に作用して鎮痛効果をもたらすが、CXBXマウスは正常なマウスに比べ、受容体の量が6割程度と、少ないことが分かった。
受容体を作る遺伝子を調べたところ、受容体を作る「翻訳領域」に違いは無く、受容体を作るのに直接関係しない「非翻訳領域」が、CXBXマウスは正常はマウスに比べ大幅に長いことが分かった。この部分が長いと遺伝子が不安定になり受容体の量が少なくなるという。
モルヒネの10倍 千葉大学などのグループは、モルヒネの10倍以上の鎮痛効果がある新物質の合成に成功した。タイなどに自生するアカネ科の植物から抽出される鎮痛成分を元に科学的な構造設計を設計し、合成した。
マウス実験では、注射でも経口投与でも高い鎮痛効果を示した。
千葉大学の高山広光教授、情勢国際大学の堀江俊治教授、タイのチュラコーン大学との共同開発。
タイやマレーシアに自生するアカネ科の植物『ミトラガイナ・スペシオーサ』。葉は噛むと疲労回復効果がある。タイの大学で研究用に抽出した成分を調べたところ、葉に微量含まれる物質『7-ヒドロキシミトラガイニン』に強い鎮痛作用があることを突き止めた。この構造を少し変え、更に活性の高い『MGM-9』を合成した。MGM-9は最初から化学合成できる。
マウスに投与して「熱線を当てると何秒で尾を振るか?」という実験で測定し。痛みの指標とした。注射ではモルヒネの1/11量で痛みを半減できた。経口投与の場合は、モルヒネの10倍以上の効果があるとみている。
7-ヒドロキシミトラガイニンは消化管の運動を抑える副作用がモルヒネより弱いことをマウス実験で確認している
SNP 厚生労働省研究班(主任研究者・池田和隆東京都精神医学総合研究所ディレクター)は、ガンの痛みを和らげる医療用麻薬モルヒネの効き具合を、患者の遺伝子を調べて予測する技術を開発した。
患者一人ひとりに合った最適な投与回数や容量を簡単に知ることができ、吐き気などの副作用を最小限に抑えられる。数年後の実用化を目指す。
モルヒネは脳の中にあるオピオイド受容体と呼ぶタンパク質に作用して鎮痛効果をもたらすが、モルヒネの効きが悪いマウスを使って調べた。その結果、効きが悪いマウスに共通して見られたのは、このタンパク質を作り出す遺伝子の一部に変異があった。この遺伝子変異があると受容体の数が半減し、モルヒネが効きにくい原因になっていた。
人間でも同じメカニズムが働くことも確認した。
研究班は東京大学や東邦大学などに協力してもらい、ガンなどで胃腸を切除した患者約200人の手術後に投与したモルヒネ量を集計。さらに遺伝子データと照らし合わせたところ、投与量の差に相関関係があった。
研究成果をもとに医療機器などを手がけるシースタコーポレーションと、適切な投与量を決めるシステムを試作した。患者のSNPを調べれば手術後2〜3日間に使うモルヒネの投与量が簡単に分かる。モルヒネ以外の鎮痛薬にも応用可能と見られている。
モルヒネは体質によって適量が大きく違う。効きの悪い人は聞きやすい人に比べ5倍以上の血中濃度が必要で、投与回数や量を工夫しなければならない。量が少なすぎても多すぎても嘔吐や便秘などの副作用が出やすくなる。
厚生労働省研究班が2007年4/14までに、モルヒネの鎮痛効果の個人差を遺伝子で予測する方法を開発した。
医療用麻薬はガン末期の痛み緩和に有効だが、「中毒」など誤解に基づく不安があり、日本の使用量は欧米に比べ極端に少ない。さらに、効果や副作用に個人差が大きい。そのため適切な使用の妨げになっている。
研究班は、東大医科学研究所付属病院や東邦大学医学部付属佐倉病院などの協力を得て、外科手術を受けた患者約120人の術後の痛みを抑えるのに要した鎮痛薬の量を調査し、遺伝子データとの関連を分析した。
その結果、モルヒネの作用に関わる遺伝子の2カ所に変異を持つ人はそうでない人の4〜5倍鎮痛薬が必要なことが分かった。
研究班は、必要な鎮痛薬の量や回数が一目で分かるコンピューターシステムを試作。
主任研究者の池田和隆東京都精神医学総合研究所ディレクターは「モルヒネの使い方を知らない医師も多く、どうしても不安から少しづつ使うことになる。最初から適量が分かれば、痛みを緩和し、余計な副作用を抑えることができる」と話す

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