薬剤による難聴/薬剤性難聴

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薬剤性難聴

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難聴
（アミノグリコシド系抗菌薬、白金製剤、サリチル酸剤、ループ利尿剤による）
英語名：Drug-induced hearing loss　　　　　　　　　　　　（厚生労働省）

「難聴」は中耳炎の方や高齢者によくみられる症状ですが、医薬品によって引き起こされる場合もあります。
原因になりやすい医薬品は、
- ストレプトマイシン、
- カナマイシン、
- ゲンタマイシンなどのアミノグリコシド系という抗菌薬や
- シスプラチンという抗がん剤、
- アスピリンなどのサリチル酸剤という解熱消炎鎮痛薬、
- フロセミドに代表されるループ利尿剤
などです。
何らかのお薬を服用、注射していて、次のような症状がみられた場合には、医師または薬剤師に連絡して、すみやかに受診してください。
- 「聞こえづらい」、
- 「ピーやキーンという耳鳴りがする」、
- 「耳がつまった感じがする」、
- 「ふらつく」

薬剤による難聴とは？

耳は外耳、中耳、内耳に分けられます。外耳、中耳は音、すなわち空気の振動を伝え、内耳はそれを電気信号に変える役割があります。このうち、薬剤による難聴は、医薬品によって内耳が傷害を受けた結果生じます。
代表的なものとしてアミノグリコシド系抗菌薬（ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシンなど）やシスプラチン（白金製剤）という抗がん剤、アスピリン（サリチル酸剤）などの解熱消炎鎮痛薬、フロセミドなどのループ利尿剤によって引き起こされます。
このうち、アミノグリコシド系抗菌薬やシスプラチンでは、一旦生ずると治りづらい難聴が生じます。
一方、アスピリンやフロセミドによる難聴は投与を中止するとほとんどが正常に回復します。
症状は薬剤投与後に出現し、徐々にひどくなります。難聴のほかに耳鳴りや耳がつまった感じ、ふらつきが生じることもあります。
以下のような方はこれらの薬剤による難聴が生ずる可能性が高いとされています。
- アミノグリコシド系抗菌薬およびシスプラチンによる難聴
  - ・腎臓の機能が悪い方
    ・高齢者
- アミノグリコシド系抗菌薬による難聴
  - ・アミノグリコシド系抗菌薬の使用後に高度の難聴を来たした血縁関係者がいる方

早期発見と早期対応のポイント

（１）副作用の好発時期

薬剤により異なる。ストレプトマイシンでは1 日1g 注射で累積投与量20g 前後で副作用をみることが多いとされるが、ミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異をもつ患者では感受性が高く、少量投与あるいは少ない投与回数でも難聴を来たす。
また白金製剤（シスプラチン）は投与開始直後から生じ、投与反復により進行する。ループ利尿剤は投与開始直後から10～20 分以内に発症。1 時間で回復傾向を示し、4～5 時間で正常に回復する

（２）患者側のリスク因子

アミノグリコシド系抗菌薬については遺伝的要素（感受性の違い）があることが知られており、ミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異と関連があることが分かっている。
また白金製剤（シスプラチン）は小児、高齢者、腎機能低下、頭部への放射線照射例、投与前の感音難聴の存在)がリスク因子となる。

（３）投薬上のリスク因子

総投与量上昇、短い投与間隔、耳毒性を有する他の薬剤との併用により障害のリスクは上昇する。
ストレプトマイシンでは1 日1g 注射で累積投与量20g 前後で副作用をみることが多いとされる。しかし、アミノグリコシド系抗菌薬に遺伝的に高感受性をもつ患者では1 回の投与でも難聴を来すことがあり注意が必要である。
ループ利尿剤は高用量（1,000～2,000mg 以上）、急速な静脈注射や腎機能低下例、血清アルブミンが低値な場合、アミノグリコシド系抗菌薬との併用時などにおいてリスクは上昇する)。
また、アミノグリコシド系抗菌薬の鼓室内投与では高濃度の薬物が種々の障害を起こしやすい。
シスプラチンは1 日投与量80mg／m2以上で、総投与量では300mg／m2を超えると難聴出現の傾向は顕著となる7) 。1 日投与量が150mg を越えるとほとんどの症例で難聴が出現すると報告されている

（４）原因となる医薬品

アミノグリコシド系抗菌薬（注射薬）
- ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、ベカナマイシン、リボスタマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、イセパマイシン、アルベカシン等
白金製剤
- オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等
サリチル酸剤
- アスピリン、サリチル酸ナトリウム等
ループ利尿薬
- アゾセミド、トラセミド、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等

（５）患者や家族などが早期に認識しうる症状

・難聴や耳鳴、耳閉感の訴え。
・声掛けの際の反応の鈍化、聞き返しの増加。
特に難聴は高音域から始まるため電子音が聞こえないなどの自覚症状に注意する。
難聴の自覚の前に耳鳴の自覚が先行することが多いことが報告されており耳鳴は重要な初期症状のひとつである

副作用の概要

（１）自覚症状

通常は徐々に進行することが多いが、ループ利尿剤の場合は8 割が投薬開始後急速に進行する。
ピー、キーンなどの高周波音をともなう耳鳴、耳閉感をともなうことがあるが、めまいやふらつきの訴えはない。電子アラーム音が聞き取りづらいことがある。
しかし、アミノグリコシド系抗菌薬の場合のみ、めまいを訴え、難聴の自覚の前に耳鳴の自覚が先行することが多い。
また、アミノグリコシド系抗菌薬は聴覚障害とともに前庭障害を来すことが知られており、特に硫酸ストレプトマイシンは前庭障害を来たすことが多いことが知られている。
ただ、ミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異をもつ患者ではめまいを訴える症例は少なく、温度眼振検査でも異常を示さないことが多い

（２）他覚症状

会話中に聞き返しが多い、聞き落としを認める。

（３）検査成績

アミノグリコシド系抗菌剤
- 難聴は一般的に両側性、対称性、高音障害型～水平型で、耳鳴を伴うこと
  が多い１）。初期には4,000-8,000Hz のみが障害される場合が多く自覚症状がなく聴力検査で初めて発見される場合も多い。1555A→G 変異をもつ難聴患者の自記オージオグラム、聴性脳幹反応（ABR）、語音聴力検査などの聴覚検査の結果からも難聴はおそらく内耳由来であることが推測されている
白金製剤
- 純音聴力検査で高音域からの進行性感音難聴がみられる。耳鳴検査では高音域の耳鳴を認めることが多い。通常は両側性である。
サリチル酸剤
- 純音聴力検査では通常軽度から中等度の水平型または高音漸傾型の感音難聴を両側に生じる
ループ利尿薬
- 水平型または高音漸傾型の感音難聴を両側に生じる。

（４）病態

アミノグリコシド系抗菌剤
- 分子遺伝学的にミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異とアミノグリコシド系抗菌薬に対する高感受性との関連性が明らかになる一方で、ミトコンドリア遺伝子の立体構造や転写翻訳機能が明らかになるにつれアミノグリコシド系抗菌薬による聴器毒性のメカニズムが細胞レベルで急速に解明されつつある。
  ミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異をもつ患者がなぜアミノグリコシド系抗菌薬に対して高感受性をもつかの説明として、従来から1555 位の塩基がA からG に変異することによりバクテリアと類似した立体構造となりアミノグリコシド系抗菌薬との結合性が高くなると推測されていた。
- 最近、実際にヒトリボゾームのハイブリッドリボゾームを用いた実験で、1555A→G変異をもつミトコンドリアではアミノグリコシド系抗菌薬による翻訳阻害、誤ったアミノ酸の取り込みが高頻度で起きる可能性が示唆されている。
  ヒト側頭骨病理および動物実験ではアミノグリコシド系抗菌薬による障害部位はコルチ器の有毛細胞、特に外有毛細胞が易受傷性が高く、次いで内有毛細胞が障害を受け、引き続いてラセン神経節が変性することが知られている。またこれらの障害は蝸牛の基底回転から始まり次第に上方回転に及ぶことが知られている17)。この形態的変化は初期には高音障害型の聴力像を呈し、進行するにしたがい中低音域も障害されるという臨床像とよく一致する。
  硫酸ストレプトマイシンには前述の聴覚障害に比較し平衡障害を来すことが多いことが知られている。
  聴器毒性はネオマイシン、フラジオマイシン＞アミカシン、カナマイシン＞トブラマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、前庭毒性はストレプトマイシン＞ゲンタマイシン＞トブラマイシン、カナマイシン、アミカシン、フラジオマイシンの順に強いと報告されている18)。このような薬剤による聴器毒性の違いはおそらく薬剤によって立体構造が異なるために翻訳阻害の程度が異なるためと考えられている。
  アミノグリコシド系抗菌薬投与により高度難聴を来たした1555A→G 変異症例に人工内耳を施行し良好な成績が得られたことが報告されているが、これは1555A→G 変異による難聴が蝸牛神経やその聴覚中枢によるものではなく内耳に由来していることを示唆している
白金製剤
- 蝸牛に障害が生じる。ヒト側頭骨病理では、有毛細胞と血管条に変性・消失がみられる19)。シスプラチンの投与によって蝸牛内で脂質過酸化や一酸化窒素、ミエロペルオキシダーゼ活性の上昇が報告されている。これら蝸牛内に発生したフリーラジカルによって、主に外有毛細胞にアポトーシスが引き起こされるものと考えられている
サリチル酸剤
- 蝸牛に障害が生じる。サリチル酸剤によってアラキドン酸代謝が阻害されていることはよく知られている。この作用が直接蝸牛障害を引き起こすのか、あるいは血流障害などによって二次的に引き起こされるのかは不明である。光学顕微鏡での観察では組織障害が認められない20)。生理学的には外有毛細胞の細胞膜特性の変化が示唆されている。
ループ利尿薬
- 蝸牛に障害が生じる。実験的にフロセミドの投与によって、20 秒以内に蝸牛内電位（endocochlear potential: EP）は低下傾向を示し、数分で最低値に達することが知られている21)。これはフロセミドが蝸牛のエネルギー産生部位である血管条を傷害することを示唆する。動物を用いた実験では、フロセミド投与直後から血管条に可逆性の浮腫が観察される

（５）副作用の発現頻度

アミノグリコシド系抗菌薬は数％～10 数％、白金製剤（シスプラチン）は10％程度、サリチル酸剤（アスピリン）は1％程度、ループ利尿剤は0.7％程度に難聴が出現すると考えられている。
アミノグリコシド系抗菌薬はミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異を有する患者において、基礎実験から推測される高感受性から考え全例で難聴を来すと考えられる。
白金製剤（シスプラチン）では投与量の増加に伴い聴器障害の発現頻度が高くなり、特に1日投与量では80mg／m2 以上で、総投与量では300mg／m2を超えるとその傾向は顕著となる。さらに1 日投与量が150mgを越えるとほとんどの症例で難聴が出現すると報告されている

難聴の診断手順

薬剤を投与後、耳鳴、難聴、めまいを訴えた場合は、薬剤性の難聴発現を疑う。
鼓膜所見は正常で、
純音聴力検査では高音障害型～水平型（アミノグリコシド系抗菌薬・ループ利尿剤）、
高音域からの進行性（白金製剤）の感音難聴がみられることが多い。

判別（鑑別）が必要な疾患

（１）老人性難聴

加齢に伴う難聴である。
高音から始まる感音難聴がみられ、耳鳴も高音中心である。
老人性難聴の進行は薬剤性による難聴に比べはるかに遅く、1年間に10dB をこえることはない。
高齢者において、薬剤投薬前から症状がある場合には、老人性難聴の可能性がある。

（２）特発性難聴

原因不明の高度の感音難聴である。ある日突然難聴を自覚し、高率に耳鳴を合併する。
難聴は数時間から数日の間に進行し、めまいを伴うこともある。
通常は一側性である。純音聴力検査の像は高音漸傾型、高音急墜型、谷型、水平型、dip 型、聾型など様々である。

（３）騒音性難聴

一定以上の騒音環境下で長年生活することで生ずる難聴である。
高音から始まる感音難聴がみられるが、その初期は3,000～6,000 Hz を中心としたdip型感音難聴が生じる。また耳鳴も高音中心である。
難聴は騒音曝露開始後数年から15 年程度かけて徐々に進行する。
騒音曝露を避けると進行しない。長期にわたる騒音曝露歴がある患者で、薬剤投与前から症状がある場合には、騒音性難聴の可能性がある。

治療方法／予防方法
（１）有効な治療法
ア）	アミノグリコシド系抗菌薬、白金製剤（シスプラチン）による難聴は非可逆的で一旦難聴を来たすと難聴の回復は困難である。ステロイドなど薬物療法が有効であったとする報告はない。シスプラチン投与中におけるアミフォスチン（国内未発売）使用が有効との報告があるが、現在のところ確立した治療方法はない。したがって、症状や障害が軽微なうちに本難聴を診断し、原疾患との兼ね合いで可能であれば白金製剤投与を中止することが望ましい。中等度難聴に関しては補聴器が、また補聴効果の認められない高度難聴に関しては人工内耳が適応となる
イ）	サリチル酸剤（アスピリン）、ループ利尿剤による難聴の多くは投与中止により聴力は正常域まで回復する。しかし、不可逆的難聴を来たしたとの報告もあるので、注意を要する。治療は投与中止が原則である。ループ利尿剤をやむを得ず継続投与する場合、4 mg/min 以下の速度でフロセミドを緩徐に静脈投与すると難聴は回避される
（２）予防
	ミトコンドリア1555A→G 変異に伴う難聴に関してはアミノグリコシド系抗菌薬の投与を避けることにより高度難聴の予防が可能であることから、アミノグリコシド系抗菌薬による難聴者が血縁者にいる場合にはミトコンドリア遺伝子1555A→G 変異の有無を検査し、薬物カードを配付し予防に努めることが重要である