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ネフローゼ症候群



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ネフローゼ症候群
英語名:nephrotic syndrome  (厚生労働省
  • 腎臓より尿中に大量の蛋白(タンパク)が出て、体内の蛋白が減少することにより体に色々な不都合が出てしまう状態をネフローゼ症候群といいます。
    糸球体腎炎、糖尿病、膠原病など元々ある病気により起こることが多いのですが、解熱鎮痛薬、抗リウマチ薬、抗生物質、インターフェロン製剤、降圧薬などの医薬品により引き起こされる場合があります。
  • 医薬品を使用後に、次のような症状がみられた場合には、ネフローゼ症候群になっている可能性があります。放置せずに、ただちに医師・薬剤師に連絡してください。

薬によるネフローゼ症候群
  • は一般に原因となった薬の服用を中止することにより改善することが多く、糸球体腎炎、糖尿病、膠原病などによるネフローゼ症候群に比較し治療しやすいと考えられます。また、検尿などの検査を定期的に受けていると、早期に発見され、症状が出ないうちに治療できる可能性が大きくなります。
    • 「足がむくむ」、
    • 「尿量が少なくなる」、
    • 「体がだるい」、
    • 「排尿時の尿の泡立ちが強い」、
    • 「息苦しい」、
    • 「尿が赤い」


ネフローゼ症候群の診断基準
  • 1.と2.は必須です。
    • 1. 蛋白尿:1日尿蛋白3.5g以上の持続
      2. 低蛋白血症:血清総蛋白6.0g/dL以下
                 (血清アルブミン3.0g/dL以下)
      3. 高コレステロール血症:血清総コレステロール250mg/dL以上
      4. 浮腫
  • 基準値を下に示します
    1. 蛋白尿:1日0.1~0.15g以下
    2. 血清総蛋白:6.5~8.2 g/dL
    3. 血清アルブミン:3.9~5.1 g/ dL
    4. 血清総コレステロール:125~219 mg/ dL




他剤と比較して
ネフローゼ症候群になる頻度が高い薬
1.非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
  • 通常の痛み止め、解熱薬
  • [ロキソプロフェン]
  • [ジクロフェナク]
  • [イブプロフェン]など
2.主として関節リウマチの治療に用いられる注射用金製剤
  • 金チオリンゴ酸ナトリウム
3.関節リウマチの経口治療薬
  • オーラノフィン
    ブシラミン
    ペニシラミン
4.抗腫瘍壊死因子抗体製剤  (対象疾患:関節リウマチ、クローン病、ベーチェット病など)
  • インフリキシマブ
    エタネルセプト
5.インターフェロン製剤(対象疾患:各種がん、C型肝炎、B型肝炎など)
  • 10数種類におよぶ製品があります





早期発見と早期対応のポイント
(1)早期に認められる症状
  • 初発症状は、被疑薬の服用後の尿の泡立ちの増加、浮腫などの非特異的な症状です。その後に、尿量減少、体重増加、悪心・嘔吐、下痢、呼吸困難などの症状が出現します。
    医療関係者は、上記症状のいずれかが認められた場合には早急に検尿、生化学検査などの血液検査を行い、鑑別診断を行うこと。また、経過中症状の持続や急激な悪化を認めた場合には、早急に入院施設のある専門病院に紹介する必要があります。
(2)副作用の好発時期
  • 原因医薬品を使用後数週間から1年位で発症することが多いのですが、数年以上のこともあります。
(3)患者側のリスク因子
  • 腎機能障害、高齢者、脱水状態、うっ血性心不全、肝硬変末期などの患者には注意して医薬品を使用する必要があります。遺伝子分析(将来性も含め):ブシラミン金製剤では HLA-DR3陽性例に腎障害の多いことが報告されていますが、現実的に測定はされていません。将来的に遺伝子の差異などでリスクを判断し、予防できる可能性はあります。


医療関係者の対応のポイント
  • 尿の泡立ちや下腿浮腫などの非特異的な症状の後に、尿量減少、全身浮腫、体重増加、悪心・嘔吐、下痢などの症状が出現した場合には、本症を疑います。
    確定診断には、早急に採尿・採血検査等を行い、他の腎機能障害の原因となる疾患の否定が必要です。
    これらの症状がなくとも上記被疑薬を使用中は、来院毎に一般検尿を行うことが望まれます。薬剤性ネフローゼ症候群にて高頻度に出現する腎組織変化は後述するとおり、微小変化型と膜性腎症です。微小変化型では発症が何月何日といえるほど急激に発症し、上記症状が急に出現します。膜性腎症では、ゆっくりと蛋白尿が増加し、数週間から数ヶ月を経てから症状が出現する場合が多く、定期検査(検尿)にてネフローゼ症候群に至らないうちに対処可能です。
    以上の症状・検査によりネフローゼ症候群が強く疑われる場合には、ただちに入院させたうえで、腎臓内科とのチーム医療を行うことが重要です。


早期発見に必要な定期検査
  • 検尿(尿蛋白、尿潜血、尿沈渣)
  • NSAIDsなど尿細管間質病変を惹起しうる医薬品を使用している際には尿中NAG、尿α1-ミクログロブリン、尿β2-ミクログロブリンなどの単独あるいは複数を定期的に測定する。
  • 血液検査(BUN、Cr、電解質、TP、Alb、総コレステロール、白血球数)
  • 画像検査(腎臓超音波検査)




副作用の概要
(1)自覚症状
  • 初期には症状が少ないが、尿の泡立ちや下腿浮腫を認め、進行すると全身浮腫、尿量減少、体重増加、悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、呼吸困難を認めます。

(2)他覚症状
  • 進行すると
    1. 尿量減少、
    2. 体液過剰(肺うっ血、胸水、腹水、浮腫、体重増加)、
    3. 消化器症状(腸管浮腫による悪心、嘔吐、食欲不振、下痢)
    などを認めます。

(3)臨床検査値
  • ネフローゼ症候群の診断基準
    • 1. 蛋白尿:1日尿蛋白3.5g以上の持続
      2. 低蛋白血症:血清総蛋白6.0g/dL以下(血清アルブミン3.0g/dL以下)
      3. 高コレステロール血症:血清総コレステロール250mg/dL以上
      4. 浮腫
    1.と2.は必須である。その他のネフローゼ症候群での特徴的検査所見として、血中フィブリノーゲンの上昇、血清免疫グロブリンの低下があります。

(4)その他の検査所見
  • 急性腎不全や間質性腎炎合併症例では下記検査所見を認めることがあります。
    (尿検査)
    • 尿潜血陽性、
      尿沈渣にて好酸球や白血球円柱や赤血球円柱など、
      尿中NAG増加、尿α1-ミクログロブリン増加、
      尿β2-ミクログロブリン増加
    (血液検査)
    • BUN増加、Cr増加、電解質異常(高K・低Na血症)、
      代謝性アシドーシス、白血球数増加、好酸球数増加、
      RIST増加
    (特殊検査)
    • リンパ球刺激試験(原因薬剤にて陽性)

(5)画像検査所見
  • 腹部超音波検査や腹部CT等では異常所見を認めないことが多いが、急性腎不全や間質性腎炎合併症例では両側の腎腫大を認めます。

(6)病理組織所見(腎臓)
  • 薬剤によるネフローゼ症候群では、一般的には、膜性腎症および微小変化型を呈することが多いのです。膜性腎症の典型症例では、光顕像で糸球体基底膜の肥厚、棘形成、点刻形成などが認められます。また、蛍光抗体法にて糸球体基底膜に沿った顆粒状のIgGや補体の沈着が証明されます。微小変化型では、光顕所見としては明らかな糸球体障害は認めず、電顕にて足突起の融合を認めます。薬剤による特異的な所見は一般的にはなく、一次性(原発性)糸球体病変との鑑別は難しい。巣状分節性糸球体硬化やIgA腎症などの所見や間質性腎炎の合併を呈している症例もあります。表2に各薬剤によるネフローゼ症候群の典型的組織像を示します。





表2.薬剤性ネフローゼ症候群の腎組織像
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs) 微小変化型(高頻度に間質性腎炎を合併)
注射用金製剤 膜性腎症
まれに微小変化型、巣状分節状糸球体硬化症など
関節リウマチの経口治療薬
 オーラノフィン
 ブシラミン
 ペニシラミン
3剤ともに膜性腎症
ブシラミン、ペニシラミンではまれに微小変化型、増殖性糸球体腎炎。
血管炎症候群や他の自己免疫性疾患を発症することがあります。
抗腫瘍壊死因子抗体製剤
抗TNFα抗体製剤
膜性腎症が多い。ループス腎炎の組織所見がみられたとの報告もみられます。
インターフェロン製剤 微小変化型が多い。他の自己免疫性疾患を発症することがある。他に増殖性腎炎、膜性腎炎もあります。
ビスホスホネート系骨吸収抑制薬 Collapsing focal segmental glomerulosclerosis
(CFGS) :巣状分節性糸球体硬化症1亜型
HIV感染症にての発症も知られています。
腎不全を合併することが多いです。




発生機序
NSAIDsによる薬剤性ネフローゼ症候群は、
  • 以下のような機序で発現すると考えられています。アラキドン酸代謝経路において、NSAIDsがシクロオキシゲナーゼ(COX)を阻害することにより、プロスタグランジン(PG)産生を抑制します。PGE2やPGI2やトロンボキサン(TX)A2の減少や白血球走過因子として働くロイコトリエンの産生と、これによるTリンパ球機能亢進によるリンフォカインの産生増加が糸球体基底膜の透過性の亢進をもたらし、尿蛋白の増加を来たします。
    金製剤の場合は、金製剤が近位尿細管細胞に集積し細胞を障害した結果、尿細管上皮細胞成分が遊離し、それに対する抗体が産生され免疫複合体が形成されます。この免疫複合体が、糸球体基底膜の上皮細胞下に沈着することによって膜性腎症が発症すると考えられています。
    ペニシラミンが、膜性腎症をはじめ多彩な免疫性疾患を誘発させる際に共通の組織所見が認められます。それは、免疫複合体の組織への沈着です。ペニシラミンは、in vitroにおいて大きな免疫複合体を小さなものに変化させる能力をもつことが証明されており、in vivoにおいても同様な機序で免疫複合体の沈着や腎障害を起こすことが推測されます。糸球体への小さな免疫複合体の沈着は、大きな複合体の沈着よりも簡単に起こりうると推測されます。また、小さな免疫複合体の網内系による血流からの除去は大きなものに比較し困難であり、より全身に沈着するリスクが高まる可能性があります。腎症以外の副作用も免疫複合体の広範囲な沈着が関係していると推測できます。重度の発疹、血小板減少症、再生不良性貧血、蛋白尿などの副作用を合併した関節リウマチ症例4名と、同剤誘発性SLE3名すべてにおいて皮膚の表皮と真皮の境界部に密度の高い顆粒状の免疫グロブリンの沈着が認められました。免疫複合体の沈着の他に、様々な自己抗原に対する自己抗体も同剤により誘発されます。オリゴクローナルB細胞への刺激、T細胞間のバランスのかく乱、ハプテン形成による抗原性の変化などが考えられます。
    ブシラミンの場合も、作用機序・分子構造の共通性などよりペニシラミンと同様な発症機序が考えられます。
    インターフェロンの場合は、発生機序としては直接作用よりも免疫系を介した複雑な経路の関与が考えられますが、今後の研究に待つことが多いのです。
    抗TNFα抗体製剤も免疫複合体産生を促進する可能性が推測されますが、詳細な機序は不明です。
    ビスホスホネート系骨吸収抑制薬によるネフローゼ症候群の発症は、用量依存性があり、免疫複合体は証明されていません。直接毒性により糸球体上皮細胞を障害し、かつその再生において糸球体上皮細胞の成熟を抑制する可能性が指摘されています。糸球体上皮細胞の成熟を抑制する可能性も指摘されています。




判別が必要な疾患と判別方法
(1)他の原因によるネフローゼ症候群
  • ①一次性
    1. 微小変化型ネフローゼ症候群
    2. 巣状糸球体硬化症
    3. 膜性腎症
    4. 増殖性糸球体腎炎
      1. IgA腎症
      2. メサンギウム増殖性糸球体腎炎(非IgA腎症)
      3. 膜性増殖性糸球体腎炎
      4. 半月体形成性糸球体腎炎 他
  • ②二次性
    1. ループス腎炎
    2. 糖尿病性腎症
    3. Henoch-Schönlein紫斑病性腎炎
    4. アミロイドーシス  他
  • ③遺伝性腎疾患・・・・Alport症候群  他


(2)急性尿細管壊死
  • 薬剤による直接的な毒性にて発症し、用量依存性で起こります。
    1. アミノ配糖体系抗生物質、
    2. 第1世代セフェム、
    3. アムホテリシンB、
    4. シスプラチン、
    5. シクロスポリン
    他で、認めることがあります


(3)腎血流低下
  • 薬剤による腎血流減少作用による腎前性腎機能障害。
    • NSAIDs、
    • アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、
    • アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬、
    • シクロスポリン
    他で、認めることがあります。


(4)間質性腎炎
  • (2)(3)(4)は単独ではネフローゼ症候群に至ることは少ないのですが、合併していることがあるので、合併症として注意が必要です。
    腎不全をともなう症例では、特にこれらの合併に注意してください。




治療方法
  1. 早期発見で障害が軽度なら原因薬の中止のみでよいとされています。少なくても1ヶ月で自然寛解、あるいは寛解に向かうことが多いのです。
  2. 被疑薬の中止にて改善しない場合には、腎組織像に一致した一次性ネフローゼ症候群の治療法に準じて治療します。腎臓内科の医師に治療を任せるか、その助言により治療してください。
  3. 原因薬の中止でも回復が遷延するときや、間質性腎炎の合併を認めるときは、副腎皮質ステロイド薬を用いることが多いのです。
    プレドニゾロン中等量で使用されることが一般的ですが、少量投与やステロイドパルス療法や免疫抑制薬を使用することもあります。
  4. 腎不全状態では透析療法を行うことが望ましい。
  5. ビスホスホネート系骨吸収抑制薬によるCollapsing focal segmental glomerulosclerosis(CFGS)には、早期に発見し同製剤の中止とプレドニンおよびACE阻害薬での治療が奏効することが報告されています。




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