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一酸化窒素(NO)



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NO(一酸化窒素)

生体内での主な働き
  • 免疫系
    1. マクロファージから出るNOが生体防御する
    2. ガン細胞を破壊する→ガン化について→(肝ガン
    3. 病原菌を殺す 

  • 循環系
    1. 血管平滑筋を弛緩する
    2. 血管を拡張する
    3. 血流を増加する
    4. 血圧を下げる
    5. 動脈硬化を防ぐ

  • 脳神経系
    1. 神経シナプスの興奮伝達を調節
    2. 神経シナプスの可塑性への関与
    3. ニューロンの破壊

  • その他
    1. 小脳の運動学習機能への関与
    2. 気管を弛緩
    3. NOの吸入で、肺高血圧症の治療
    4. ニトログリセリンは、NOを体内で放出することで効く
    5. 胃壁を守る
    6. 腎臓の利尿活動を助ける
    7. 腸の運動を調節する
    8. 陰茎勃起機能・・・心因性インポの90%に効果
    Quark MAY1996 number167より 






治療に応用

肺高血圧症
  • NO吸入療法:「国立循環器病センターでは、1993年9月からNO吸入療法を実施。劇的に効く。

呼吸不全

気管支喘息の炎症を診断する

インポテンス
  • 【参考】 
    ニトログリセリンが狭心症に有効なのは、ニトログリセリンが体内でNOを放出し、それが、生体内のNOと同様に血管拡張作用を発揮するため。






(善玉)
  • 今年度のノーベル生理学医学賞は、一酸化窒素(N0)の生理作用を解明した米国の3人の研究者に贈られることになった。
    NOを含む窒素酸化物(NOx)は大気汚染物質として悪名高いが、どっこいNOは血管を広げて血圧を下げたり、外来の細菌を殺したりと意外な善玉であることが分かってきた。ただ、量が過ぎれば害がある。

狭心症和らげる
  • 米国映画では、初老の男性が胸のあたりを押さえて苦しみだすシーンがしばしば出てくる。狭心症の発作だ。すぐにニトログリセンの錠剤を口に含ませると、発作は消失する。ニトログリセリンは狭心症の特効薬として知られている。
    ニトログリセリンが作用を示すのは、体内で分解されてNOが出来るからだ
  • これが収縮した心臓の冠動脈を広げ、狭心症の症状を和らげるのである。
    血管の内面には内皮細胞と呼ばれる薄い層状の細胞群がある。これがEDRF(血管内皮細胞由来拡張因子)という物質を放出し、血管を広げることが見つかったのは、1980年代のこと。今回の受賞者達の業績だ。87年には別の研究者によって、EDRFの正体がNOであることが確かめられた。つまり、体内ではもともとNOが作られており、それが「血管の筋肉をゆるめ、広げよ」という情報を伝達しているのである。




記憶にも関与?
  • その後、NOの研究は急速に進み、今では体の様々な組織でいろいろな働きをしていることが分かってきた
  • 例えば
    幼児に見られる肺高血圧症では、NOガスの吸入療法が行われる。
  • NOが肺の血管を広げて危険な状態にある血圧を下げる。
  • 男の外性器の血管を広げ、勃起しを持続する薬「バイアグラ」の作用は、このNOを介したものだ。
  • 最近では神経細胞がNOを放出し、脳や小腸にある神経系の情報伝達を担っていることが分かってきた。記憶や学習といった働きにもかかわっている可能性があり、それを狙った研究が進んでいる。
  • 情報伝達機能とともにNOには外敵をやっつける作用もある。例えば、病原菌などが侵入すると、リンパ球の1つであるマクロファージ(大食細胞)は大量のNOをパッと放し侵入者を殺す。細菌だけではなく、ガン細胞も駆逐するという重要な役割を果たす。ただし体内での半減期、いわば寿命は3〜6秒と短い。働いた後は速やかに消える。





度過ぎれば弊害
  • ところが、何らかの理由で持続的に作られたり、組織中に滞留すると思わぬ弊害をもたらす。
  • 例えば、
  • 『慢性腎不全』や『潰瘍性大腸炎』、『慢性関節リウマチ』などの引き金になっているのではないかと疑われている。有用な物質も度が過ぎれば災いをもたらすという実例だろう。組織中のNOを測定して、病気の診断に用いる研究もある。
    こうした障害を除くには、NOの作用を阻害する物質が有効だ。NOの働きを抑え、障害を和らげる。その一例として、白血球が病原菌を攻撃する際に大量のNOを放出したために起きる敗血症性ショックの症状改善に、NO阻害薬剤を使おうという試みが進んでいる





細胞の自殺を抑制
  • 「米ハワードヒューズ医療研究所とデューク大学の研究グループは、血液中の一酸化窒素が細胞の自殺を抑制していることを突き止めた。
  • 細胞の自殺は『カスパーゼ』という酵素が働くことが引き金になていることが知られるが、カスパーゼに一酸化窒素が結合すると酵素の働きが止められ、細胞が自殺出来なくなる。
    一酸化窒素は細胞の自殺を調節するスイッチの役割を担っていることになる。
  • 体内の一酸化窒素量を人工的に増やしたり、減らしたり出来れば、心臓病や肝臓病患者の細胞の壊死を防いだり、ガン細胞を死滅させられるようになる可能性があるという





超能力
  • 地球大気をほぼ4:1の割合で“2人占め”しているチッソ(N)と酸素(O)は我々にとって欠かせない物質というより、ありきたりの元素という感が強かった。
    ところが最近になって、そんなNOが、体内物質として血管を拡張して血流を良くするなど、重要な生理作用を担っていることが明らかになった。
    続いて免疫系でもNOが体内異物排除の最前線を担っていることが分かり、医学界は基礎から臨床の分野まで騒然となった




血管内皮を弛緩させる
  • 10ー8モル/リッターのNO濃度で十分。
    NOの生物学的な半減期は・・・4〜8秒




マクロファージ
体内に侵入した微生物を殺すのに、大量のNOを作っている
10〜5モル/リッター
  • 血管内皮のNOと、免疫に作用するNOとでは濃度が3桁くらい違う(東海大学医学部生理化学教室講師・一守康司)




小脳神経からもNOが出ている
  • 神経のシナプスには、プレ(前)とポスト(後)とがあって、ここから情報が伝わっていく訳ですね。
  • その際、グルタミン酸が出て、ピピッと信号を出す訳です。
  • ところが、グルタミン酸が出過ぎると、今度は出過ぎないように、フィードバックがかかる。ということは、『受け取ったよ』という情報を戻して伝えている伝達物質がある訳で、つまり、神経の伝達には、方向性が必ずある訳です。
  • ポストからプレのほうに返信を出すというのは、いわば逆行性の情報伝達物質(レトログレード)が働いている訳ですが、そのレトログレードにNOが使われているのではないか?、という訳です」(東京大学薬学部助教授・長野哲雄)
    「脳の神経細胞の、シナプスの中のカルシウム量がポッと上がったとき、NOがポンと出る。それがシナプス間の情報伝達をするのではないかと考えられている」(一守講師)




NOは細胞間メッセンジャー
  • 単生体物質の中でほぼすべての生命現象に係わる細胞間メッセジャーです
  • ガス性情報伝達物質の1つ


生体各所でNO(nitric oxide)が作られる

血管内皮
  • 一酸化窒素は血管内皮細胞から常時作り出されている。
    外部から何らかの刺激を受けると、細胞内のカルシウム濃度が一瞬上がり、NO合成酵素(NOS)の活性が上がって、血管内皮細胞からNOが放出される。
  • そのNOが血管平滑筋にいき、細胞間の情報伝達を担うサイクリックGMPを生成して、平滑筋の弛緩作用を引き起こす


マクロファージ
  • 感染したときウイルスなどの外敵に対して、マクロファージが重要な役割を果たしていることは知られていたが、そのマクロファージの細胞毒が、実はNOだった
  • しかも発生量は、情報伝達の役割を果たす血管内皮や神経系統で生成するNO量より、3桁以上多い


神経
  • 神経領域にもNO合成酵素は存在し、カルシウムの増加によりNOを発生させている。
  • ニューロン間の情報伝達物質として、その働きはニューロンの軸索にそっていると考えられていたが、最近は「等方向性」を持った広がりがあるとする説が有力。
    小脳神経からもNOが出ていることが分かった

  • “神経のシナプスには、プレ(前)とポスト(後)とがあって、ここから情報が伝わって行くわけですね。
  • その際、グルタミン酸が出て、ピピッと信号を出すわけです。
  • ところが、グルタミン酸が出過ぎると、今度は出過ぎないように、フィードバックがかかる。ということは、『受け取ったよ』という情報を戻して伝えている情報伝達物質があるわけで、つまり神経の伝達には、方向性が必ずあるわけです。ポストからプレのほうに返信を出すというのは、いわば逆行性の情報伝達物質が働いているわけで、そこにNOが使われている
  • (長野哲雄・東京大学薬学部助教授)






生体内でNOを発生させるには
  • まず、NOS(ノス)(NO合成酵素)が働く、NOSは大きく分けて2種類ある。
    • [cNOS]
    • [iNOS]
    である。
    • cNOS=[eNOS][nNOS]。
    • [eNOS]:神経細胞にある。
    • [nNOS]:血管内皮細胞にある。

  • NOが直接平滑筋を弛緩させるのではない
  • NOはまず、
     (1)グアニル酸シクラーゼという酵素を活性化し、
     (2)そのグアニル酸シクラーゼがGTP(グアノシン三リン酸)をcGMP(サイクリックGMP)に変える。
     (3)このcGMPが平滑筋を緩める。
       [iNOS]・・・・が悪さをする。
     これは平滑筋細胞やマクロファージから出るのだが、これが働くと、cNOSに比べ、およそ1000倍ものNOが放出され、細胞を傷害する。

  • 細菌やガン細胞を攻撃する武器となるのですが、同時に心筋・血管壁を傷つける原因にもなっています
    このiNOSがトリガーとなって放出されるNOは、心不全の原因を作り、ガンの転移とも関係していると予想されます。
    重症心不全では、iNOSが増えていて、cNOSは抑えられています。


筋肉内にeNOs遺伝子を投与
  • 2008年8月、アンジェスMGは、血管内皮細型一酸化窒素合成酵素(eNOs)遺伝子による血管新生を対象とする医薬用途特許が欧州で成立したと発表。
    筋肉内にeNOs遺伝子を投与することで血管新生作用が現れることを見つけた。
    • [床ずれなどの創傷]
    • [炎症性疾患]
    • [重症四肢虚血]
    • [虚血性心疾患]
    • [脳梗塞]
    などの治療効果が期待できるという。
    eNOsは血管内皮細胞に存在する遺伝子で、血管の拡張による降圧作用や血小板凝集抑制作用などを有することが知られている。
    今回、新たに血管新生作用が見つかった。




酵素の活性化に関与
  • 理化学研究所は、一酸化窒素(NO)が生体内の物質代謝を促す酵素の活性化に関与していることを発見した。

  • 血液中のヘモグロビンと似た構造を持つニトリルヒドラターゼという酵素に光を当てると、結合していたNOが解離し、酵素の働きが強まる。
  • 酵素活性の“スイッチ”の役割をNOが果たしていると見られ、詳細な反応機構を解明する計画だ。
    <1>細胞の正常化を保つ。異常を治す。
    <2>活性酸素に弱い。
    <3>脳での働きが重要





敗血症改善に期待
  • 「血圧の調整や免疫など体内で重要な働きをする一酸化窒素(NO)の仕組みを解明しようとする研究が活発化している。
    • 米製薬企業のアボット研究所(イリノイ州)はNOが体内で過剰に作られるのを抑え、炎症や敗血症を改善出来る可能性のある物質を発見した。
    • 国立がんセンターは細胞が“自殺”するアポトーシス現象とNOの関係を一部解明、ガン治療への応用を目指している。

  • NOは体内で3種類の合成酵素で作られるが、このうち誘導型と呼ばれる酵素で過剰にNOが作られると『ショック症状』などを引き起こすことがある。
    アボットの中根正樹博士らが見つけた分子が、この誘導型酵素のみの働きを効果的に阻害する。動物実験で従来の化合物に比べ約100倍効果が高いことを確認した。
    中根氏は「大量に菌に感染した場合などに血管が過度に弛緩し血圧が急低下する敗血症の治療や抗炎症薬として使える可能性がある」と話す。ただ原状では副作用が大きいため、臨床試験に入るには改良が必要という。
    「国立がんセンター研究所の小倉謹がん治療開発部室長らは、NOがアポトーシスを抑制することに注目、その仕組みの一部を解明した。
  • NOは細胞がアポトーシスに至る様々な段階に関与し、アポトーシスを抑えるように働いていると推定している。NOは細胞を誘発するとされてきたが、全く反対の効果を持つことも分かってきた。
  • NOの研究はガン細胞の薬剤耐性の克服にもつながると言う。
    「NOに詳しい赤池孝章・熊本大助教授は
  • NOには細胞をダメにする働きと防御する働きの二面性がある。悪い点を抑えてよい面だけ利用する手法が重要だ」と指摘している





微生物で測定
  • 2015年、東北大学の内田隆史教授らは、大豆と共生する微生物を使い一酸化窒素を測定する技術を開発した。
  • 開発したのは、大豆の根にすみ、大豆が栄養分の硝酸を吸収するのを助ける根粒菌を使った検出法。
  • 根粒菌の体内にある「NasT」というタンパク質がNOと結合すると、構造が変わることを発見した。
  • タンパク質の遺伝子を操作し、構造が変わると蛍光の黄色から青色に変化するようにした。
  • 試験官の中の溶液にNOを徐々に加えていくと、濃度依存的に黄色の光が増えていくことを確認した。




研究の歴史
  1. 1980年、アセチルコリンの研究で有名なファーチゴット(ニュウヨーク市立大学教授)らは、アセチルコリンが血管を拡張する作用があることは、古くから知られていたが、その作用が発現するためには血管の内皮細胞が必要であることを発見し、これをEDRF(内皮由来弛緩因子)と名付けた。
  2. 1987年、モンカダ(イギリスの薬理学者)らが、実際に血管内皮細胞を培養し、EDRFがNOだと発表
  3. 1988年、NOS阻害剤が完成
  4. 1989年〜、
        血管内皮細胞由来のNO
        マクロファージ由来のNO
        神経由来NOの生理的作用の解明



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