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オレキシン



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オレキシン 増えると 覚醒中枢が活性化→目覚める
少ないと 睡眠中枢が活性化→眠くなる
オレキシンは脳の中心部にある視床下部でつくられる


オレキシン

1998年、米テキサス大学の柳沢正史教授は食欲に関する脳内タンパク質『オレキシン』を調べていて大発見にぶつかった。

オレキシンが眠りと目覚めのスイッチングに関わる物質でもあることが分かった。

“遺伝子を操作してオレキシンを作れないようにした実験用マウスを育てたが、食欲に大きな変化が出ない”
“もっと激しい結果が出るような気がしていたので、こんなもんじゃないと、観察を続けたら、マウスが突然動きを止め、ひっくり返った。
調べたら睡眠発作が起きていた”

“突然眠気に襲われるナルコレプシーと分かった。


たった1つで睡眠障害を決定的に生じる遺伝子は初めて。これは面白い”

“オレキシンは睡眠と覚醒のスイッチ回路の一部らしい”

眠りはナゾですか?

断眠させたヒツジの脳脊髄液を別のヒツジに注射したら眠ったという報告があった。
眠らないと強力な物質が出てくるとされたが、この実験は再現性が無く現在は支持されていない。眠りの仕組みに迫る突破口がなかった。

人間と同じような眠りは、比較的大きな大脳皮質を持つほ乳類や鳥類にしか無いとされるが、オレキシンは脊索動物やホヤ類あたりから登場してくる。

オレキシンの元々の働きは摂食や攻撃などの『臨戦態勢』を動物にとらせることにあったのではと推測している






睡眠のナゾ
柳沢氏らは、発見当初、神経ペプチドのオレキシンは食欲の制御に関係しているとみられていた。

オレキシンを作る神経細胞は、摂食の制御に関わる脳の外側視床下部にしかない。

動物は空腹になると脳内のオレキシン量が増加し、オレキシンを脳に与えると摂食量が増えるため、食欲に関係するとみられた。

遺伝子組み換え技術でオレキシンの無いマウスを作製し観察。
すると、
  • “オレキシンが無いと痩せるはずだが、むしろ太り気味”
  • 食べる量は減っていたが、痩せないのでガッカリした”

マウスは夜行性なので夜の行動を赤外線カメラで調べてみた。
すると、驚いたことにマウスが突然、パタッと倒れて動かなくなった。
しばらくすると、パッと起きて、何事も無かったかのように動き始めた。


テンカン発作かも知れないので、脳波を調べると、覚醒から突然にレム睡眠に移っていた。

正常な睡眠はノンレム睡眠という状態を経てレム睡眠になる。
レム睡眠に移るまでの時間は人では90分ぐらい、マウスは5〜6分。


オレキシンを作れないマウスは長くても30秒だった、

人間の睡眠障害であるナルコレプシーと同じ症状だった。

ナルコレプシー患者の95%で、オレキシンを作る神経細胞が無くなっている事が分かっている。

脳脊髄液を採取し、オレキシン量を測定するのが、ナルコレプシーの診断法になっている。
  • オレキシンは脳脊髄液の中に含まれている



オレキシンの低下が原因とされている。

オレキシンは1998年に柳沢正史氏が発見した神経ペプチドの1つ。

遺伝的要因
・・・・SNP

ナルコレプシーの発症に関わる塩基配列の個人差を徳永勝士・東京大学教授らのチームが発見した。
成果は2008年9/29のネイチャー・ジェネチクスに掲載。
患者222人と健常者389人を対象に、SNPを調べた。


その結果、
  • 脂肪酸代謝に関わる遺伝子と
  • アセチルコリンの生成に関わる遺伝子
との間にある塩基配列に見つかった。
ナルコレプシーと関係のある遺伝的要因は複数あるとされており、これまでにも白血病の型(HLA)が知られている。

光の刺激で

2011年、自然科学研究機構の山中章弘准教授らは、光の刺激で深い睡眠を誘うことにマウス実験で成功した。

光を感じるタンパク質を脳内で人工的に作り、眠りに関する神経活動を制御した。

成果はジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(電子版)7/20に掲載。

研究チームはオレンジ色の光を当てると神経の活動を抑えることができるハロロドプシンというタンパク質に注目。

睡眠の中枢である視床下部の遺伝を組み換えてハロロドプシンを作らせた。

光ファイバーを使い光を当てて1分間だけ
マウスの
オレキシン神経の活動を抑えたところ、深い眠りといわれるノンレム睡眠状態となった。

これまでにもオレキシン神経が脳の覚醒に関わっていることは知られていたが、実際に神経活動を抑えると睡眠をもたらすことができたのは初めて。





オレキシンと糖尿病

味わって食べると血糖値の上昇をおさえる

「脳の視床下部で働くホルモンであるオレキシンは、オレキシン神経が活性化されると分泌される。
オレキシンは1998年に、柳沢正史・テキサス大学教授が食欲をうながす作用を持つホルモンとして発見したものだ。


さらに、睡眠状態と覚醒作用を制御する作用を持つことでも知られている。


生理学研究所のグループは、

@マウスの視床下部にオレキシンを投与する実験を行った。
  • すると、筋肉が血中の糖分を取り込んでエネルギー源として利用する効果が促進されることが分かった。

Aまた、マウスの口から糖を摂取させて“味わう”ようにした場合と、腹部に注射器で糖を直接注入した場合とで、30分後の血糖値を比べた。その結果、口から摂取した場合の方が、血糖値が低く抑えられることが分かった。

B一方、脳でもオレキシンの働きを阻害する薬を投与してから、同じ実験を行うと、血糖値を抑える効果がほとんど無かった。
オレキシン神経を活性化させることで、血糖値を抑えることができると考えられる。

C又、エネルギー源にならない人工甘味料のサッカリンをマウスに飲ませたところ、オレキシン神経が活性化することが確かめられた。このことは、オレキシン神経の活性化が味覚刺激によって起きることを裏付けている。
オレキシン神経の活性化は、数日間同じ時刻にサッカリンを与え続けることで顕著になった。サッカリン摂取への期待感が、オレキシン神経の活性化を促すと考えられるという。

D血糖値を下げるホルモンとしては、膵臓で分泌されるインスリンが有名だ。
ただし、インスリンは、筋肉だけでなく、脂肪組織への糖の取り込みも促す。
箕越靖彦・生理学研究所教授によると、オレキシンには、筋肉におけるインスリンの働きを増強する効果がある。そのため、オレキシン神経を活性化すると、脂肪組織への糖の取り込みを間接的に抑えられることができ、肥満の予防にもつながるという。

Eまた、オレキシン神経は夜間、とくに睡眠中は活動が抑えられる。
そのため、夜中に何かを食べた後、すぐに寝てしまうと、オレキシンによる筋肉での糖分の利用促進が働かない。
  • その結果、糖分が脂肪組織に蓄えられやすくなり、肥満の原因となってしまうという。
    成果は、2009年12/2 Cell Metabolismに掲載。

  • 箕越教授は「マウスでの実験では、甘味の刺激を使いましたが、オレキシン神経は強い動機をもって行動するときにも活性化すると考えられます。人では、甘味以外の味覚、さらにはおいしいと感じること自体もオレキシン神経の働きを促す可能性があります」と語る。




睡眠や覚醒を制御
2010年、自然科学研究機構・生理学研究所の山中章弘准教授らは、脳が覚醒状態を維持するときに働くメカニズムの一端をマウス実験で解明した。

オレキシンというタンパク質を作る脳の神経細胞が、互いに活性化し合うことで目覚めた状態を維持していた。
科学技術振興機構の成果で米国の神経学界に9/22発表


脳の中では、視床下部にある神経細胞から放出されるオレキシンというタンパク質が睡眠や覚醒を制御することが知られている。ただ、その詳しいメマニズムは不明だった。

研究グループは遺伝子改変マウスの脳を使って解析したところ、オレキシンを放出する脳神経細胞は、周囲の神経細胞から放出されたオレキシンの刺激を受けとることで、より多くのオレキシンを放出するように作用が高められていることが分かった。



神経細胞移同士が相互に活性化しあって活動状態が高いレベルに維持され、覚醒状態が維持されるとみられる。
これまでオレキシンは別のタンパク質をつくる神経細胞に働きかけることはあっても、オレキシンを生産する細胞に作用することは無いと考えられてきた。

研究グループは、
オレキシンを生産する神経細胞に、オレキシンの刺激を受けとる「オレキシン2受容体」というタンパク質が存在することを発見。

  • 過眠症 ではオレキシンを作りにくくなっている
    不眠症 ではオレキシンを作る細胞の活動が高まっている




ベルソムラ
覚醒システムを活性化するオレキシンの作用を応用した最初の不眠症治療薬。

日本法人MSDが2014年に発売。

ベルソムラは神経細胞から放出されるオレキシンが受容体に結合すのを阻害し、入眠を促す。






関連情報 ナルコレプシー

不眠症  

睡眠覚醒リズム障害



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