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黄斑変性症






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飛蚊症

失明

ブドウ膜炎

網膜剥離

新生血管







黄斑変性症
高齢者が発症しやすい目の難病

体内で血管の形成をうながすタンパク質「VEGF」(血管内皮細胞増殖因子)がたまり、光や色を映すモニターの働きをする網膜の下で血管が異常に増殖する結果、網膜に凸凹ができて視界がゆがんだりし、進行すれば失明する

症状
  1. 向こうから歩いてくる人が会釈をしているが、誰だか分からない。
  2. バスの行き先表示が見えない
  3. みたい部分がゆがんで見える
  4. みたい部分が黒ずんで見える(進行すると)


(片方の目にだけ発症すると)
  1. 立体的に見えない
  2. 遠近感がうまくとれない
  3. ゴルフのボールが、急にうまく当たらなくなった






黄斑
網膜の中心にあるのが黄斑。直径1.5〜2_b。


目は外から入った情報が角膜や水晶体・硝子体を通って網膜で像を結ぶ仕組になっている。


黄斑部でものの形や大きさ・色を識別している。


目の網膜の中にある黄斑という凹みに異常が起きたのが黄斑変性症。

黄斑にはルテインとゼアキサンチンが多く存在し、青色の光を吸収して、新生血管が生じるのを防ぐと見られている。
  • 目の構造



加齢黄斑をチェックしましょう



黄斑の疾患
  1. 新生血管黄斑症:
    • 「中心性滲出性脈絡網膜症」
      「老人性円盤状黄斑変性症(SDMD)」
      「その他の血管新生変性症」
  2. 中心性漿液性脈絡網膜症:
       3
    0〜40歳代の男性に多い。男女比は4:1
  3. 遺伝性黄斑変性:
    • 「Stargardt病」
      「卵黄様黄斑変性」




黄斑変性症の原因
・加齢
・喫煙
・紫外線
・食生活





加齢黄斑変性症
網膜の中心部にある黄斑で血管が異常に増える病気。


物がゆがんで見えたり、視野の中心部が暗くみえる。

高齢者に発症し、極度の視力低下を招く。視細胞を支える網膜色素上皮細胞が壊れ、失明と進む。


57歳の男性。

眼科で加齢黄斑変性の初期と診断されました。徐々に視力が衰え、放っておけば失明の恐れもあるということです。今後の生活で、進行を少しでも遅くする方法を教えてください。また、十数年来、週末にゴルフをしていますが、サングラスをかけた方がいいでしょうか?

・黄斑とは何ですか?


黄斑は、カメラにたとえるとフィルムにあたる網膜の真ん中にあり、視力を保つ大事な場所です。この黄斑に、老化のため異常な血管が生えたり、萎縮したりして網膜を傷める病気が加齢黄胖変性症です。50代以上に起こりやすく、視野の中心がぼやけたり、ゆがんで見えたりします。最初は片方の目に起こり、程度も軽いが、進行すると視力低下を招き、失明につながることもあります。

・異常な血管とは?

網膜
が脈絡膜と接する部分に網膜色素上皮細胞が並んでいます。年をとると網膜色素上皮の働きが低下し、老廃物がたまり、その老廃物に刺激されて脈絡膜から異常な血管が発生します。この新生血管はもろくて、血液や水分が漏れて網膜が盛り上がり黄斑の機能が低下します。

・欧米では患者数が多いと聞きましたが?

日本でも増えています。厚生省の研究班の疫学調査によると、患者数は1993年は14400人で、87年から1.7倍に増えました。男性に多いのも特徴です。

・何が原因ですか?

遺伝や年齢のほか、タバコが危険因子であることが分かっています。禁煙しても15年以上続けないと影響が無くならないので、若いうちから気をつけてほしいですね。

・どう予防すればいいですか?


アメリカの研究に、濃い緑色野菜に含まれるカロチンの摂取が少ないとなりやすいという結果があります。肉より魚を食べる方がなりにくいという報告もあります。太陽光線も良くないと言われており、サングラスは紫外線をカットできるものを選んでください。2000.4.30《朝日新聞》




老人性黄斑変性症(SMD)
年を取るにつれて、視界の中心部が見えなくなる。

老人性黄斑変性症(SMD)は、新生血管黄斑症ではなく、脈絡膜毛細血管の萎縮、網膜色素上皮の萎縮、Bruch膜の変性などが見られるが、滲出性の変化は無い。

高齢者に発症し極度な視力低下を招く加齢黄斑変性症。


白内障や緑内障などを比べると聞き慣れない病名だが、米国では失明原因のトップを占めており、日本でも患者が増える傾向にある。原因がよくわからず、治療法は確立していない。 加齢黄斑変性症になると、周囲はよく見えるが中心部だけが見づらくなり、文字が読めなくなったり、ものがゆがんで見えるようになる。患者によっては1.0近くあった視力が1年足らずで0.1を切るケースもあるという。


○血流減少が影響か?


発症の詳しい原因はよく分かっていない。加齢による老化現象という見方が主流で、タバコが危険因子だとする専門家も少なくない。血流の減少が悪影響を及ぼすと考えられるからだ。肉食中心の食生活や太陽光線がよくないという見方もある。 国内でも患者は増加傾向にある。

進行の早い加齢黄斑変性症は「新生血管型」で専門家が「ウェット型」とも呼ぶタイプだ。網膜に栄養分を送り込む脈絡膜から異常な血管が発生し黄斑部を傷める。網膜の下にある網膜色素上皮細胞が壊れて萎縮する「ドライ型」よりも視力がが急激に悪くなるので厄介だ。玉井信・東北大学教授によると「白人の場合、患者の85%がドライ型。一方、日本人はウェット型が多い」そうだ。

ウェット、ドライ両型とも確立した治療法はない。

ウェット型の場合は、新生血管にどう対処するかがポイント。
中心から多少ずれている状態だと、「光凝固」と呼ぶレーザーで焼き固める方法がある。

中心に新生血管が発生した場合は、これを取り除く手法もとられるが、視神経をコントロールする色素上皮も同時に傷つけてしまい、視力が回復しないケースが多い。 こうしたなか、玉井教授らが独自の手術法を考案。98年から視力が0.1以下になった病状の重い患者を対象に実施してきた。

眼球に入る光の量を調節する虹彩から一部を切り取り約3週間培養した色素細胞を、新生血管を除去した場所に移植する。3年間で手がけた43症例のうち、視力が回復したのが6割。残りは変わらずと悪化したが半々だった。





加齢黄斑変性症
(ウェット型) (ドライ型)
10%を占める 90%を占める
網膜の下の血管から新しい血管が出て出血する。 網膜にある視細胞に毒性物質が蓄積し、細胞を壊してしまう。
受光する役目を担っているビタミンA が変異して毒性物質を発生させる






加齢性ドライ型黄斑変性症
治療薬開発のベンチャー「アキュセラ(米シアトル・窪田CEO)」は、2006年末、米国で第一層臨床試験に入る。

対象疾病は、網膜の中心部に異常が発生し、失明に至る加齢性ドライ型黄斑変性症。推定患者数5千万人。

この疾患は目が受けた光の刺激によって網膜色素上皮細胞に障害が起き、本来は無い老廃物のような物が蓄積する。
老廃物に対する免疫反応が起きて細胞が死ぬ。
そのため見るのに重要な黄斑が萎縮する。
アキュセラの治療薬は光の強弱を感じる視細胞「桿体」にビタミンA誘導体を供給する。光の刺激を受けにくくして発生原因を取り除く。マウスを対象にした前臨床試験では、通常のマウスは2週間で失明し、服薬したマウスは視力を維持できた。

加齢黄斑変性症は光を感じるセンサーである網膜の細胞が死に、視力が弱っていく病気。
光で異常をきたすのは、網膜にある2種類の細胞のうち、光をモノクロで検出する桿体。桿体が光の刺激を受けて過剰に活性化し、有害な老廃物が周りにたまり、栄養不足になって死んでいく。

同社の薬はビタミンAに似た構造の化合物で、桿体に作用して活性を抑え、有害な老廃物がたまるのを防ぐ。独自の作用であたかもサングラスをかけたように、光からの網膜への刺激を抑える。
現在、製品化されている加齢黄斑変性症の薬は桿体が栄養不足を来した後、さらに症状が進行し網膜の血管ができて(新生血管)、視力が著しく衰える「ウエット型」と呼ぶ重症患者向けのみ。
2006.3.28日本経済新聞より
2009年夏から、米で第2相治験に入る。







治療
「栄養血管に対する光凝固」


「放射線治療」


「手術療法」
   1.硝子体手術
   2.網膜下腫移動術
   3.血腫除去術
   4.黄斑下手術


光線力学療法」PDT
  • ベルテポルフィリンという緑色の色素を静注し、それが患部に達したら、そこへ弱いレーザー光線を当てることで、新生血管を除去する。
    1回の治療で完治することは希で、数回の治療が必要なことが多い。


「経瞳孔温熱療法」


「レーザー+注射(ビスダイン)」
  • ビスダインは新生血管に集まり光に反応する。そこへレーザーを約1分半照射すると、薬が化学変化を起こし活性酸素が発生し、血管の壁が傷んで出血が止まる。


治療機器・・・強膜リングデバイス

2010年、シードは千寿製薬と共同で、眼の後ろ側に薬剤を到達させる医療用機器を開発中。

「加齢黄斑症」「網膜色素変性症」「糖尿病性網膜症」「緑内障」などは、眼の後ろ側への薬物送達が必要な後眼部疾患です。現在は注射や手術で薬剤投与しています。

数秒で・・・眼球に注射する(抗VEGF薬)

点眼で麻酔し。注射することで黄斑部の腫れを抑える。

定期的に注射する。

治療後に網膜が萎縮し視力低下につながる。


「ウノプロストン」

抗VEGF薬使用後の網膜への悪影響を抑える。




点眼で治療
2008年、岐阜薬科大学の竹内洋文教授と原英彰教授らのチームは、薬物送達システムを利用して網膜の疾患を点眼だけで治療医出来る手法を開発した。

加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症などの後眼部疾患の治療は目に注射して薬を投与したり、レーザーなどで患部を焼いたりする手法が一般的。だが、完治は難しい。

竹内教授らは直径100ナノbのリン脂質性のリポソームの微粒子の構造を最適化し、目に点眼しただけで
網膜にまで透過させる設計方法を見つけた。
蛍光物質を添加してマウスに点眼すると、30分後には網膜が光り、3時間後には光が消えていた。時間経過とともに拡散したためとみている。
眼球の奥にある網膜まで届く経路はまだよく分かっていない。竹内教授は“動物実験からは角膜は通りにくいようだ。結膜を通るのではないか?”と推測している






点眼で網膜に薬を送り込む
2016年、東京薬科大学の高島由季准教授らが開発。

網膜と周囲の血管の間には直径約80ナノbの微少な穴があり、栄養分などが通る。研究グループは、脂質膜に血管の新生を抑える核酸などを混ぜ、この穴を通り抜けられる直径70ナノbのカプセルを合成した。

ラットで実験。カプセルを9日間に5回点眼した。その結果、血管の量が4割に減少した。




治療薬 [マクジェン]
ペガプタニブナトリウム
[ルセンティス]
ラニビブマブ
投与法 眼球に注射
作用と
仕組み
病因タンパク質VEGFの1つを抑える 病因タンパク質VEGFのすべてを抑える
人工的に作った核酸がVEGFに結合して機能を失わせる
(VEGF)=
・血管内皮細胞増殖因子。
・新しい血管を作るのに欠かせないタンパク質。
・眼底に異常な血管を増やしたり、そこから水分が漏れ出ることがある。
効果 視力を低下させず維持できる可能性がある 視力が若干、回復する可能性がある
副作用
/合併症
注射時に、まれに感染が起きる 脳卒中・心筋梗塞のリスクが高まる。
注射時に、まれに感染が起きる
承認 2008年7月 2009年1月
核酸医薬
「2008年10/14、ファイザーは加齢黄斑変性症の治療薬「マクジェン」を発売した。DNAやRNAの塩基配列を人工的に組み換えた核酸医薬というタイプの薬剤。
日本初の核酸医薬。
特定のタンパク質の機能を抑えるアプタマーと呼ばれる種類に分類される。
注射キットで、6週間に1回、眼球に注射する。
病的な血管(新生血管)の成長や血液の漏出を引き起こす原因となる体内物質の働きを抑えて病的な血管の成長を遅らせ、視力の低下速度を緩やかにする。




西洋薬
アフリベルセプト(一般名)

2011年、バイエル薬品は「滲出型加齢黄斑変性症」治療薬の販売承認を申請した。

3種類のタンパク質を人工的に組み合わせた眼内注射剤で、網膜下での異常な血管の形成をよくせいする。申請したアフリベルセプトは血管内皮増殖因子の働きを阻害して、網膜下での新生血管形成を抑える。眼球内の硝子体に注射して使う。



エミクススタト

アキュラが開発を進める加齢黄斑変性症の経口薬。
2010年3月、FDAがファスト・トラッック(優先審査項目)に指定。
2013年2月、第3相臨床試験に入る。
2016年、ドライ型で治験失敗。



アジア人の特徴
2015年、京都大学の吉村長久教授らはシンガポール国立大学と共同で、加齢黄斑変性症の発症原因に、アジア人に特有の遺伝子変異(4つ)が関わっていることを突き止めた。

成果はネイチャー・コミュニケーションズ1/28に掲載

既存の治療薬は欧米人に有効でもアジア人には効果が弱かった。





ナノ光線
で加齢黄斑変性症(AMD)

K社は失明の原因にもなる「加齢黄斑変性症(AMD)」をナノテクノロジー(超微細技術)を駆使して治療する医療機器を2004年、日本で発売する。正常な網膜を傷つけることなく、これまで国内で有効な治療法が無かったタイプのAMDを直せるようになる。
AMDレーザー治療装置「ビズラスPDTシステム690S」の輸入承認をこのほど取得した。
承認対象は、網膜に生まれる異常な血管からの出血が原因で視界の中心が見えなくなる「中心窩下脈絡脈新生血管を伴うAMD」。
中心窩に問題が有るかどうかで治療パターンが異なる。
治療では、新生血管に貯留する性質の薬剤を患者の静脈に注射。新生血管に集まった薬剤を狙って、波長689ナノメートルの非熱レーザー光を83秒間照射する。薬剤が活性化し新生血管を閉塞させ、視力の衰えを防ぐ仕組みだ。
1999年にスイスで実用化されて以来、世界65カ国、25万人がこの治療を受けたという。





ナノ粒子
2004年、○○大学のチームは、「加齢黄斑変性症」の治療効果を高める新技術を開発した。

加齢黄斑変性症は網膜近くの脈絡網に新しい血管(新生血管)が作られることで失明につながる。現在の治療法は光増感剤を注射して患部にレーザーを当て、活性酸素を出すことで新しく作られた血管を塞いでいる。現在の治療法では、治療1日後では8割の血管を塞げるが、7日後には3割に低下する。
患部に薬剤を集中的に集めるDDSとして光増感剤を包み込んだ約70ナノbの超微粒子を作った。ポリエチレングリコールとポリアミノ酸からなる高分子材料で包んだ構造。
100ナノbぐらいの大きさの微粒子は新生血管の周りに集まりやすい性質「EPR効果」があるため、今回の高分子材料も患部に集中的に集まった。
実験の結果、従来の手法に比べ約3倍の効果があった。
治療1日後では9割、7日後も8割近くの血管を塞いだ。




発病に関わる遺伝子・・補体H因子
2005年、○○大学などは、加齢黄斑変性症の発病に関わる遺伝子を特定した。『補体H因子』と呼ぶ免疫に重要なタンパク質の遺伝子。
加齢黄斑変性症は、60歳以上の失明原因としては最も多く、研究成果はこの疾患の仕組みの解明と治療薬の開発に道を開く成果。
研究グループは進行した加齢黄斑変性症の患者96人と、健康な50人の遺伝子を調べた。

遺伝子のわずかな違いであるSNP(スニップ)を116000種類比較した結果、補体H因子にある遺伝子の違いが、発症しやすさに関連があった。この疾患で目の中に出来る脂肪の塊には補体が含まれるという別の研究グループの結果とも整合する。




検査に造影剤が不要
2011年、トプコンは網膜診断装置として使う3次元眼底像撮影装置を発売、
造影剤の注射が不要で、患者負担を軽減する「自発蛍光撮影」(FAF撮影)機能を搭載した。
FAF撮影のほか、従来のOCT像や蛍光眼底撮影など、5種類の画像を1台で撮影できる。




原因物質・・・ドルーゼン
ドルーゼンが蓄積する→免疫反応
  • →炎症が起きる→新生血管
  • →血管が破れ出血する→失明


ブルーライト が問題。

青色光線がよく見える人・・・問題あり。
ドルーゼンが溜まりやすい為。

黄色が青色を吸収する。
黄斑は黄色(黄斑色素)をしている。
黄斑色素が少ないとブルーライトが見えやすくなる


黄色の正体はカロテノイド。

緑黄色野菜に含まれている。

緑黄色野菜が黄斑変性症を予防できる。

カロテノイド(ルテイン)・・・油と一緒に摂取すべき。
  • 亜鉛
  • ビタミン
 






オカルト黄斑ジストロフィー
黄斑による視力低下の原因遺伝子

2010年、国立病院機構東京医療センターと東京大学のチームは、次第に視力が低下する遺伝性の目の病気の原因遺伝子を初めて突き止めた。
約20年前に見つかった病気で治療法などが確立していない。
見つけたのは「オカルト黄斑ジストロフィー」とよぶ目の病気の原因遺伝子。



「黄斑」に少しづつ障害が起き、視野の中心部の視力が低下する。
有効な治療法は無い。
全国に数千人の患者がいるといわれる。
診断が難しく、「弱視」などと誤診されることが多い。
身内に患者がいる3家族30人の一塩基多型を調べた。その結果、患者には視力に必要な「視細胞」が働くのに必要な遺伝子「RP1L1」に異常があった。




網膜断層撮影
網膜断層撮影・・・光干渉断層計装置(OCT装置)
  1. OCT装置は網膜の断層を撮影して三次元表示する。
  2. 加齢黄斑変性症や緑内障の診断に使う。






光干渉断層計(OCT)
OCTは近赤外線を眼球に照射し、眼底の断面を精細に描き出す装置。
近赤外線が体を透過する際に組織の種類によって散乱する方法が変わる性質を利用して断層画像を得る。

眼底に異常が現れる緑内障や加齢黄斑変性症・糖尿病が原因の網膜症などの早期発見に役立つ。
視神経や毛細血管の状態変化を精密に描き出すことができる




万能細胞で視力改善
2012年、米バイオベンチャーのアドバンスト・セル・テクノロジー。
胚性幹細胞(ES細胞)を使って2人の患者で治験。

ES細胞から作った網膜細胞を移植した。
4ヶ月間で、1人はほとんど目が見えない状態から文字を識別できるまで回復。もう1人の視力も改善したという。







iPS細胞で視力回復を確認
iPS細胞
2011年、米ハーバード大学スケペンス眼研究所のチームは、マウスに新型万能細胞(iPS細胞)を移植し、目の網膜を修復する実験に成功した。
移植した細胞がまわりの神経とつながり、視力が回復したのを確認した。

まず、マウスの尾の皮膚の細胞を採取し、iPS細胞にするために4つの遺伝子を導入した。その後、化合物などを使って未熟な網膜細胞に育てた。網膜が失われる病態のマウスの目に未熟な細胞を移植したところ、4〜6週間後には網膜の位置に収まった。
2014年、理化学研究所が加齢黄斑変性症の治療で、iPS細胞から作った網膜色素上皮細胞のシートを用いて、傷んだ網膜色素上皮と交換する予定。

網膜色素上皮で異常が認められるのは加齢黄斑変性症だけでなく、網膜の中心部の黄斑に異常が起こるスターガルト病やベスト病のほか、黄斑変性を伴った眼底白斑症でも網膜色素上皮の機能不全が視力障害につながる。

大日本住友とヘリオスはiPS細胞から作った網膜色素上皮細胞をシート化しないで液体状態での製品化を検討している。



2013年、先端医療センターがiPS細胞を使った臨床研究を承認した先端医療センター病院で患者6人に実施する。
網膜に下にある「網膜色素上皮」を取り除いて、患者自身の細胞から新たに作った網膜色素上皮のシートと交換する治療法。

まず、患者の皮膚から細胞を採取してiPS細胞を作る。
iPS細胞を網膜色素上皮細胞に分化させる方法を使って、1mm×2mmの1層の細胞シートになるまで約3ヶ月間間培養する。
患者の眼球のそこにある黄斑に特殊な器具を差し込んで傷んだ網膜色素上皮を新生血管とともに切り取る。
代わりにiPS細胞から作った網膜色素上皮細胞のシートを移植し定着させる。
治療費は、細胞のシートの作成費が約500万円になる。







RNA干渉
米アキュティファーマシューティカルズ社は2004年10月に臨床試験を開始した。そのRNAi医薬品は化学合成した短い二重鎖RNA(siRNA)製剤。血管増殖因子VEGF遺伝子の発現を抑え、加齢黄斑変性症の原因である病的な血管増殖(新生血管)を治療する。


創薬ベンチャーの○○は効果的な投与法を開発。特殊加工をしたリポソームを呼ぶ微小カプセルで包み込んだ人工RNAを静脈注射し、ガン細胞の増殖を抑制することにマウス実験で成功した。人工RNAが遺伝子の修復に関わる酵素の働きを抑え込む。
ガン細胞は傷ついたままでも細胞分裂しようとする特徴があり、修復機能が働かなくなると最後は死滅する。2008年からヒトへの臨床試験を目指す。



核酸医薬
「新しいバイオ医薬として注目されている「核酸医薬」を効果的に投与する新技術を玉置泰祐・東京大学准教授らの研究グループが開発し、動物実験で確認した。

核酸医薬は『RNA干渉薬』とも呼ばれる化学合成した短い二重鎖リボ核酸)(siRNA)で、病気の原因になる遺伝子の働きだけを抑える。研究グループは脂質のカプセル「リポソーム」でsiRNAを包み直径100ナノb弱の球状にした。

病変部の血管の壁には約100ナノbの穴が開いており、注射された薬はここから血管外へ漏れ出し病変部にだけ集まる。
高齢者の失明原因となる加齢黄斑変性症を起こすモデルマウスで実験。黄斑という網膜の中心部に余分な血管ができて目が見えなくなる病気で、病変部の血管に微細な穴が開いている。今回の技術を使うと、穴から薬が漏れ出して病変部に作用し、余分な血管(新生血管)ができるのを防ぐ。
実験後、余分な血管の数を画像解析で調べた。カプセルで包まないsiRNAに比べてカプセルで包んだsiRNAを注射したマウスは症状が約4割抑えられた




酸化ストレスが老化の原因になる
2006年、慶応大学の坪田一男教授、今村裕講師らの研究チームは活性酸素などの酸化ストレスが、高齢者に多い目の病気を引き起こすことをマウスで確認した。酸化ストレスが老化の原因になるという説を裏付ける結果と見ている。
成果は米国科学アカデミー紀要に掲載。
実験は、酸化ストレスに弱いマウスを作り、加齢黄斑変性症という目の病気になるかどうか調べた。
SOD(スーパーオキサイドディスムターゼ)という酸化ストレスを除去する酵素を作れなくしたマウスを使った。
このマウスは年を経るにつれて目の脈絡膜という部分に血管が増えるなど加齢黄斑変性症の典型的な症状が見られた。
若いマウスも蛍光灯に長時間当てると同じ症状が起き、目も皮膚と同じように光によって老化が促進されることが分かった。
これまで年をとると酸化ストレスが増えるのか、酸化ストレスが増えるから老化するのか?議論が分かれていた。






ルテインとゼアキサンチン
2006年から米国の国立眼研究所で加齢黄斑変性症の患者4000人を対象に、ルテインとゼアキサンチンの効果を調べる「AREDS2(加齢眼病研究2)」という大規模試験を開始。

毎日、ルテイン10mgとゼアキサンチン2mgを5年以上摂取してもらうテスト。結果が出るのは2012年。




しかマーク
「ビタミンC」「ビタミンE」「サメ軟骨」「霊芝

「ルテイン」
  • ケール、ホウレンソウ、パセリ、グリーンレタス、ブロッコリーなどに多く含まれる


「ゼアキサンチン」
  • パプリカ、柿、トウモロコシ、オレンジ、みかんなどに含まれる




黄斑変性症の漢方薬
  1. 杞菊地黄丸
  2. 杞菊地黄丸+当帰芍薬散
  3. 杞菊地黄丸+陳久散
  4. 大柴胡湯
  5. 桃核承気湯
  6. 当帰芍薬散
  7. 八味丸
  8. 補中益気湯
  9. 六味丸



チェック
関連情報
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