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オートファジー(自食作用)



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自食作用(オートファジー)
オートファジー

オートファジーは生き物が自分の細胞の中で、不要になったタンパク質などを分解して必要な栄養素を取り込む仕組み(細胞内の代謝)。
  • オート(自分)
  • ファジー(食べる)

  • ヒトは毎日180cのタンパク質を作るが、食べ物から摂取するのは約70cだけ。
  • 不足分を補うための仕組みがオートファジー。
  • ずべての真核生物、細胞で働くのがオートファジー

  • 細胞で不要なタンパク質を清掃する仕組み。
  • 細胞内で古くなり不要となったタンパク質やミトコンドリアなどを分解する働き。
  • 遺伝子異常や脂質がたまりリソソーム(細胞内のゴミ処理所工場)が機能不全になって、オートファジーの働きが低下する。

  • オートファジーの清掃機能が弱まると、心臓や筋肉、肝臓、神経のように長い間使い続ける細胞では不具合が起き、病気に近い状態になる
    • 人は食事で1日数十cのタンパク質を摂取するが、体内ではそれを上回る約200cのタンパク質が作られている。不足分はオートファジーでカバーされているとみられてる。

  • 体の中で役目を終えたタンパク質を分解工場に運び、アミノ酸などに変えて再び活用する。そのまま放置すれば病気の原因になりかねないゴミを掃除するのがオートファジーと呼ぶ仕組み。



細胞の自食作用
  • 「岡崎国立共同研究機構基礎生物学研究所の大隅良典教授らは、細胞が自らのタンパク質を分解する現象『オートファジー』(自食作用)に見られる新しい反応機構を解明した。
    これまでは分解されるタンパク質のファジーがどのように決まるのか不明だったが、『Apg8』という遺伝子がその境界を作っているという。
  • 細胞の自食作用の異常はアルツハイマー病肥満症などと関係があるとされている。

  • 自食作用は栄養が乏しくなった際に細胞が自分のタンパク質を分解して栄養源にする基本的な生理現象で、あらゆる脊椎動物が備えている

  • 研究グループは、酵母細胞を使ってこの現象がどのように起きているかを調べている過程で、[Apg8]が作り出すタンパク質が膜構造を作る働きをしていることを突き止めた。
    新たに見つかった反応では、このタンパク質の末端に細胞膜を形成するリン脂質が集まって『オートファゴソーム』という袋状の組織を作っているという。分解されるタンパク質は、オートファゴソームの中に包み込まれることが分かった。研究内容は2000.11.23日発行の英科学誌「ネイチャー」に掲載される。




細胞の掃除役である・・・液胞
  • 液胞に注目して成果を上げているのが、大隅良典・東京工業大学特任教授。
  • 1988年に世界ではじめてオートファジーの観察に成功した。
  • 細胞小器官の液胞の部会酵素が機能しない酵母を顕微鏡で観察すると、3時間後には液胞の中に小さな顆粒が溜まり始め、激しき動き回っていた。細胞の中のタンパク質を囲む膜ができ、液胞に取り込まれていた。

  • 単なるゴミ置き場とされていた液胞が、タンパク質の再生工場として働いていた。
    • 酵母は飢餓状態になると胞子になる。
    • 分解酵素が働かない酵母を顕微鏡で観察すると、液胞の中に小さな粒がたまり、激しく動いていた。
    • タンパク質を膜が取り囲み、液胞に取り入れていた
  • 3000個の酵母に突然変異を起こし、うち1つから「ATG1」という関連遺伝子をはじめて発見。その後、合計14の関連遺伝子を同定した。
  • 酵母で見つかったオートファジーの仕組みはほ乳類でも共通していた。




オートファジーの遺伝子
  • 1988年、岡崎国立共同研究機構基礎生物学研究所の大隈良典教授(東大助教授の時)らは細胞が自らのタンパク質を分解する『オートファジー(自食作用)』と呼ぶ現象を深く関係している遺伝子を初めて突き止めた。

  • オートファジーはタンパク質が沈着して起きる『アルツハイマー病』や『肥満病』と関連があるとされ、これらの疾病の原因究明につながると期待される。成果は24日発行のネイチャーに掲載された。
    • オートファジーは、細胞周辺の栄養が枯渇した時に自分の組織を分解して栄養源にする働きで、人では空腹時の肝臓細胞で起きている。
    大隈教授らは、実験しやすい酵母細胞を使ってこの現象に関係する遺伝子を12個突き止め、このうち4個の遺伝子について、どのような働き方をするのか解明した

2016年のノーベル賞を大隈良典が受賞。



オートファジーの研究対象
膵炎クローン病 糖尿病 などとの関連


ガンの抑制・・・・
  • ガン細胞はオートファジー機能を過剰に使っている可能性がある

パーキンソン病
  • おかしくなったミトコンドリアが掃除されないために起こる病気の可能性をNIH(米国立衛生研究所)が指摘。
  • パーキンソン病 は神経細胞で異常なミトコンドリアが放置されて起こる可能性が高い

神経変性疾患「SENDA」
  • 2013年、水島昇・東京大学教授と横浜市立大学のグループは、オートファジーに関わる遺伝子「WDR45」に異常があると、脳の神経細胞に鉄分がたまって知的障害を起こすSENDAになることを患者の遺伝子解析で突き止めた。
  • 患者はWDR45がつくるタンパク質が極端に減少していた。

白血病
  • マラリアの薬である「クロロキン」がオートファジーも阻害することを応用して白血病治療の臨床が米国で始まっている。

病原体の排除
  • 細胞内の浄化作用がうまく働かない病気の抑制

長寿


受精卵の発生



心不全
「大阪大学の大津欣也准教授と堀正二教授、東京医科歯科大学の水島昇教授らのグループは、心不全が発症する仕組みの一端を解明した。
不要になったタンパク質を浄化する機能が心臓の細胞でうまく働かなくなり、発病するらしい。成果は2007年4/23のネイチャーメディシン電子版に掲載。
正常な心筋細胞などは、異常が起きて不要になったタンパク質を浄化するオートファジー(自食作用)と呼ぶ仕組みがある。研究チームはこの作用を司る遺伝子の1つ『Atg5』が壊れると、心不全になりやすいことをマウス実験で確認。



神経の異常を防ぐ
東京都臨床医学総合研究所の水島昇プロジェクトリーダーらは、細胞が自らのタンパク質を分解するオートファジー(自食作用)と呼ぶ現象に、神経細胞の異常を防ぐ機能があることを突き止めた。
オートファジーはアルツハイマー病など神経変性疾患と関連があるとされ、発病メカニズムの解明につながる可能性がある。
オートファジーは、細胞内のタンパク質を分解する現象。細胞周辺の栄養が不足したときに、細胞が自らを分解して栄養を自給自足する役割を持ち、マウスやヒトでは空腹時や誕生時に働く現象として知られていた。
水島プロジェクトリーダーらは、オートファジーが栄養供給に加えて、異常なタンパク質の蓄積を抑える新陳代謝の役割もあることを突き止めた。『Atg5』と呼ぶ遺伝子を欠損させてオートファジーが起こらなくさせたマウスを使って実験したところ、神経細胞内に異常タンパク質が蓄積して運動障害が起きた。
アルツハイマー病やパーキンソン病は、異常なタンパク質が細胞内に蓄積することが原因と考えられている。



ハンチントン病
人などの細胞内では、古くなったタンパク質や小器官のミトコンドリアなどを分解するオートファジーが機能し、不要な物質を除去している。ハンチントン病などの神経変性疾患の患者では、この仕組みがうまく機能していない。


オートファゴソーム
(オートファゴソーム)

基礎生物学研究所の中戸川仁助教授らは科学技術振興機構と共同で細胞内のタンパク質を分解する『オートファジー』の仕組みの一端を解明した。この作用に必須の膜構造を作り出す過程を明らかにした。
[パーキンソン病]など[神経変性疾患]の予防や治療法の解明につながる
成果は20077/13米科学誌セルに掲載。
オートファジーには、分解するタンパク質などを取り込んで隔離する[オートファゴソーム]と呼ぶ特殊な袋が必要。
これまでこの袋を作り上げる仕組みが分からなかった。
研究チームは、オートファゴソームの形成に必要なタンパク質『Atg8』の働きを分析した。
  • その結果、袋の材料となる膜同士をつなぎ合わせ、特殊な融合状態にする機能があることを突き止めた。
  • さらに膜を大きくのばす働きがあることも分かった。

オートファジーは、細胞内をキレイにする機能がある。パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患の原因となる異常なタンパク質の蓄積を防ぎ、発症を抑えることが明らかになっている。
  • マウスの体の袋状の物体が光る。
  • 「オートファゴソーム」と呼ぶ組織だ。不要になったタンパク質を回収し、新たな材料に作り替える再処理工場。


2001年、オートファジーに関わる遺伝子に光るタンパク質をつけ、はじめて詳細な観察に成功したのが、水島昇・東大教授。2004年に発表。
  • 人間には約60兆個の細胞がある。3000億個の細胞が毎日分裂していて、不要なゴミも大量に出る。それをほ乳類〜酵母類まで真核生物であれば、細胞内のゴミを取り除く仕組みがオートファジー。



細胞の自食作用
  • 「岡崎国立共同研究機構基礎生物学研究所の大隅良典教授らは、細胞が自らのタンパク質を分解する現象『オートファジー』(自食作用)に見られる新しい反応機構を解明した。
    これまでは分解されるタンパク質のファジーがどのように決まるのか不明だったが、
    • 『Apg8』という遺伝子がその境界を作っているという。
    細胞の自食作用の異常はアルツハイマー病や肥満症などと関係があるとされている。
    • 自食作用は栄養が乏しくなった際に細胞が自分のタンパク質を分解して栄養源にする基本的な生理現象で、あらゆる生物が備えている。
    研究グループは、酵母細胞を使ってこの現象がどのように起きているかを調べている過程で、[Apg8]が作り出すタンパク質が膜構造を作る働きをしていることを突き止めた。
    新たに見つかった反応では、このタンパク質の末端に細胞膜を形成するリン脂質が集まって『オートファゴソーム』という袋状の組織を作っているという。分解されるタンパク質は、オートファゴソームの中に包み込まれることが分かった。研究内容は2000.11.23日発行の英科学誌「ネイチャー」に掲載される。

(膜の成長)
  • 2010年、大阪大学の吉森保教授と野田健司准教授らのチームは、細胞が不要になった自分のタンパク質などを分解する自食作用(オートファジー)を担う膜が成長する仕組みを解明した。
    自食作用はガンや糖尿病の発症を抑える役割もあるため、詳しいメカニズムの解明が治療につながる。
    自食作用は細胞内で作られた直径0.5〜1マイクロbの膜が不要なタンパク質を包み込んでアミノ酸に分解する。膜は必要なときに作られ、役割を終えると無くなる。
    研究チームは、小胞体の膜の上にタンパク質「Atg14L」が集まり、膜を作るのに必要な物質を作る酵素と結合していることを突き止めた。



重要な因子
  • 2014年、北海道大学の野口昌幸教授らのチームは、細胞内のタンパク質を分解するオートファジーで重要な因子を特定した。
  • この因子がオートファジーの発動を制御、誘導していた。
  • 悪性腫瘍や感染症、タンパク質分解異常などの治療法の開発につながる。
  • 成果は米科学誌プロスワンに掲載。
  • オートファジーは細胞内でタンパク質を分解する重要な経路で、この経路に異常が起きると悪性腫瘍やタンパク質凝集などいろいろな疾患が起きることが知られている。
  • 研究チームはオートファジーと「AKT」という酵素の関係に着目。
  • 酵母を使った実験でAKTに結合する「Phafin2」という新規タンパク質をと特定した。
  • 調べると、AKTとPhafin2が結合し、オートファジーが誘導されていた。
  • Phafin2」を細胞内から取り除くと誘導しなかった。

オートファジーの膜に違い

2014年、名古屋大学の藤本豊士教授らの研究グループは、細胞内で不要なタンパク質を膜などで包んで分解する「オートファジー」の際に、作られる膜が酵母とほ乳類で違うことを突き止めた。

脂質膜を構成する脂質分子の種類が異なっていた。

成果はネイチャー・コミュニケーションズ(電子版)に発表

細胞はオートファゴソームという2重の膜でタンパク質を包んで壊す。
  • 研究グループはまくを瞬間凍結させて2重膜を外側からはがし、電子顕微鏡で観察。
  • 膜の形成の初期に重要な脂質「PI3P」が、ほ乳類の細胞では2重膜の外側に多く、酵母は内側に多かった。



オーファジーの開始
・・・・18種類のタンパク質が関与

2015年、微生物化学研究所と東京大学の水島昇教授らは18種類が関与しているとされるタンパク質のうち「Atg13」と「Atg101」の2つに着目。

これらが結合した結晶を遺伝的にほ乳類に近い分裂酵母を使って作った。SPring-8で構造解析した。

マウスの細胞にヒトのタンパク質を作らせて観察したところ、この複合体がほかのタンパク質を呼びよせて、オートファジーが始まった。


タンパク質(p62)
細胞は新陳代謝のため、タンパク質をアミノ酸に分解する。
このうち「オートファジー」と呼ぶ機能に異常があると、神経や肝臓疾患につながると指摘されていた。

順天堂大学のチームは、シグナル伝達に関与するタンパク質『p62』に注目。

オートファジーに必要な遺伝子が欠損したマウスは、脳や肝臓の細胞にp62を多く含んだ不溶性の塊ができやすかった。一方、p62の遺伝子も同時に欠損したマウスでは塊は消失し、肝臓障害も無かった。
成果は2007/12/14の米科学誌セルに掲載



タンパク質だけでなく、核や小胞体でもオートファジーが起きる
2015年、東京工業大学の中戸川仁准教授らのチームがネイチャーに発表。

オートファジーは、細胞内の栄養分をリサイクルする機能の1つ。
細胞に栄養が足りなくなると内部に「オートファゴソーム」と呼ばれる膜が現れ、不要なタンパク質などを包み込んで分解、再利用する。


細胞内の小器官ミトコンドリアも、この現象で分解されることが知られていた。

研究チームは膜の上に存在するタンパク質「Atg8」に着目。これと結合するタンパク質を調べたところ、細胞が飢餓状態になると出現する2つのタンパク質が新たに見つかった。

それぞれが核と小胞体の目印となって膜を呼びよせて分解うを誘導することが分かった。

ミトコンドリアの分解が進まず「不良品」がたまった状態がパーキンソン病発症の一因とみられている。

小胞体の分解では、目印のタンパク質の遺伝子に異常が起きると神経細胞が死にやすくなり、「遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー(HSAN)」の2型の発症に関連する。


感染した細菌を細胞が排除する
倉田祥一郎・東北大学教授らは、感染した細菌を細胞が排除する新しい仕組みを見つけた。

リステリア菌に感染したショウジョウバエの細胞で発見した。
栄養が不足するとアミノ酸を供給するために働く細胞のオートファジーと呼ばれる仕組みが、細菌を取り除く役割も果たしていた。
ヒトにも同様の仕組みがあると見られる」



自食作用を制御するタンパク質
2009年、大阪大学の吉森保教授らは、不要になった自己のタンパク質などを細胞が分解する自食作用を制御するタンパク質2種類を見つけた。
自食作用はガンなどの発症を抑えることにも役立っている。
成果はネイチャー・セルバイオロジーに掲載。

自食作用は栄養が不足した細胞が自己成分の一部を分解して生き延びる仕組み。
不要なタンパク質や病原体を分解する掃除システムでもある。
研究チームは、自食作用に不可欠なベクリンというタンパク質に着目。
細胞実験で「Atg14L」と「ルビコン」というベクリンに結合する2種類のタンパク質を突き止めた。
さらにAtg14Lはベクリンにくっつき自食作用を起こすが、ルビコンは結合すると抑制することが分かった。
ベクリンを持たないマウスはガンを発症する。
Atg14Lとルビコンが自食作用を制御し、細胞のガン化を防いでいると考えられるという。


サリチル酸
2009年、理化学研究所と基礎生物学研究所は、植物の細胞死が抑制される仕組みの一端を解明した。
9/23の米科学誌プラントセル電子版に発表。
植物ホルモンの一種『サリチル酸』を手掛かりに研究。

サリチル酸は植物の病害抵抗性を高める機能があるが、過剰な分泌は細胞死を促進する。

そこで、植物で過剰分泌を抑えている仕組みを詳しく調べた。
植物細胞にはミトコンドリアなどの細胞質成分を分解する「オートファジー」と呼ばれる働きがある。遺伝子操作で働きを失わせたシロイヌナズナでは、
サリチル酸が過剰に分泌されていた。
研究グループはオートファジーが過剰分泌を抑えて、牢屋や病原菌に感染して細胞死するのを抑えていると見ている。




病原菌分解システム
タンパク質をみつけた

2011年、東京大学医科学研究所の笹川千尋教授と小川道永助教らは、体内に侵入した赤痢菌などの病原菌分解システムを働かせせるのに必要なタンパク質を突き止めた。
このタンパク質は不用タンパク質を除去する役割も持っている。
細胞内には、病原菌などの異物や不要タンパク質を分解・排除する「オートファジー」というシステムが備わってている。
研究チームは赤痢菌の表面にあるタンパク質に、オートファジー関連タンパク質が結合することに着目。この関連タンパク質にくっつく新たなタンパク質「Tecpr1」を見つけた。
Tecpr1は他のタンパク質と複合体を作り、病原菌の認識に重要な役割を果たしていた。
Tecpr1を作る遺伝子を欠いた遺伝子改変マウスを作り調べると、赤痢菌をうまく認識できず、オートファジーがほとんど働かなくなり、菌が生き残って増殖した
血管の内皮細胞ではオートファジーが起きない

2017年、大阪大学の吉森保教授らが発表。
血管の内側にある内皮細胞では、侵入した病原細菌を分解し除去するオートファジー(自食作用)が起きない。
血管内皮細胞では、タンパク質などを分解して再利用するタイプの自食作用は正常に起きている。
研究チームは、内皮細胞は血液と直接触れるため、血中に侵入した細菌の影響を受けやすく、内皮細胞で細菌が増殖した場合は多臓器不全につながる恐れがある。


マウス作製
水島昇・東京大学教授は、オートファジーに関与するLC3遺伝子を光らせて、オートファジーが体のどの臓器や組織で起きているからリアルタイムで分かるマウスを作った。


酵母を使ったアルコール発酵
コメやサトウキビなどの炭素を酵母を使って発酵させアルコールをつくる。

その際に、不要なタンパク質や小器官などを分解し再利用するオートファジー(自食作用)という仕組みがある。

発酵中の酵母でもオートファジーが起きているのを北垣浩志・佐賀大学准教授らが確認。エネルギーを作る働きを持つミトコンドリアを分解して、その中に含まれるイオウや炭素などを細胞の骨格作りに利用していた。


オートファジーの研究
1988年、東大助教授だった大隅良典氏が酵母で実際にオートファジー現象を観察した。

1993年までに14個の関連遺伝子を発見した。

1998年、東大の水島教授はほ乳類で初めてオートファジー関わる遺伝子を発見。

2006年に、水島東大教授は、マウス実験で脳の神経細胞のオートファジー機能が失われると、異常なタンパク質が溜まって障害を引き起こすことを見つけた。 その後の研究で、飢餓時の栄養獲得だけでなく、細胞内の浄化作用を担うことも判明。

2004年、阪大の吉森保教授は、細胞内に浸入した細菌などの病原体を捕獲・分解する働きがオートファジーにあることを突き止めた。







関連情報 細胞病気」 アポトーシス」 リステリア






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