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プリオン病


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プリオン病
  • プリオンとは、purionProteinaceous infections particle(蛋白質感染粒子)のことで、ウイルスよりもさらに小さい異常型タンパク質のことです。
    1. プリオンは赤痢菌やコレラ菌のように外から体内に侵入したものでなく、体内のニューロンで作られて、その細胞膜表面に存在するタンパク質です
    2. 正常なプリオンタンパク質(PrPC)には病原性はありませんが、何らかの原因でこれが変異プリオンタンパク(PrPSC)質に変わると、周囲のPrPCを次々と(PrPSC)に変えることによってプリオン病を引き起こす

  • プリオンはタンパク質の一種で、2つの異なる形態を取りうる。
  • 1つは水溶性、もう一方は不溶性で、不溶性のタイプはほかの分子を不溶性に変える触媒として機能し、不溶性になった分子は凝集する。
    プリオンは当初、狂牛病などの神経変性疾患を引き起こすものとして発見されたが、有益な機能ももっていることが明らかになっている。

(ヒトのプリオン病)
  • クロイツフェルト・ヤコブ病(CJ病)
    • 2002年6月1日より疾患の整理・統合の為、プリオン病に疾患名が変更されました。
  • ゲルストマン・ストイスラー・シャインカー病(GSS病)
  • 致死性家族性不眠症(FFI)
    1. 2002年6月1日より疾患の整理・統合の為、プリオン病に疾患名が変更されました。
    2. 世界中で40家族が知られている。
    3. ノンレム睡眠の第1段階まで進むが、そこから先には決して進まず、体温が急上昇した後、急速に下がるのが特徴。
      この病を発症すると、思うように眠れなくなる
      血圧が上がり脈が速まって過活動状態になる。
      やがて歩行や体のバランスを失い、極度の消耗状態になり、死亡する。
      肉体と精神のオーバーヒート状態になる。
    4. その原因は最近になって分かった。
      それはプリオンというタンパク質の構造が異常になり、眠りを司る脳の中枢を侵すことだった。
      • 18世紀の「スクレイピー」
      • 20世紀の「クールー」
      • 1980年代からの「BSE
      など、いずれもプリオンタンパク質の異常が原因だ。
    5. 細菌でもウイルスでもない、生き物ではないタンパク質の異常が感染で広がる。常識外れの発見は当初、異端視された。しかし提唱者がノーベル賞を受賞して初めて正統性を得るようになった」(ダニエル・T・マックス著「眠れない一族」紀伊國屋書店)
  • クールー
    • パプアニューギニアの山岳に住むフォア族が食人儀式を止めてから、クールー病の発生が見られなくなった。

(動物のプリオン病)
  • ウシ(牛)
    • ウシ海綿状脳症狂牛病(BSE)
  • ヒツジ、ヤギ・・・→スクレイピー
  • ミンク脳症
  • シカ・・・・・・・・・・・慢性羸痩病

プリオン病の病態
  • プリオン蛋白の異常により認知障害を生ずる疾患であり感染性がある。
    一部は家族性であり、プリオン遺伝子の異常が明らかにされている。
    クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)が代表的なものである。

プリオン病の検査
  • プリオン遺伝子・・・プリオン遺伝子の検索は重要だが、陽性所見が得られなくても否定はできない。
    脳波・・・周期性同期性放電(PSD)・・・・特徴的



異常プリオンを
筋肉・脾臓から発見
  • CJDで死亡した患者の筋肉と脾臓から異常プリオンを検出したと、スイス、チューリッヒ大病院の研究チームが2003年11/7、米医学誌ニューイングランド・オボ・メディシンに発表。
    CJDはBSEと同様に、異常プリオンが原因とされる。CJD患者の異常プリオンは従来、主に脳など中枢神経組織から検出されていた。
    ところが、筋肉などからも見つかったことから「医療行為が原因で感染する可能性が出てきた」と研究チームは指摘する。
    1996年〜2002年までのスイス国内で死亡した弧発性CJD患者32人の筋肉と脾臓を高感度の検査法で調べた結果、10人の脾臓と8人の腰や胸の筋肉から異常プリオンが発見されたという。


血液中から検出
  • 異常プリオンを試験管内で1000万倍以上に増やして検出する技術を米テキサス大の研究チームが2005年8月に開発した。
    異常プリオン
    輸血臓器移植でも広がると考えられているが、血液中に含まれる量が極めて少ないために、医療現場での検査は不可能だった。
    研究成果は2005年9月号の米医学誌ネイチャーメディシンに掲載。
    異常プリオンは、ヒトや動物の体内にある正常プリオンの働きを決める立体構造を、異なる形に変える。クローディ・ソト教授らは。異常プリオンに正常プリオンを加えて培養。プリオン同士は固まるが、一部が異常プリオンに変わったところでかたまりに音波を当ててバラバラにし、培養を続ける方法で変化を加速。短時間で異常プリオンを大量に増やすことに成功した。


小粒が危険
  • 異常プリオンは、大きさによって感染力に大きな差がある、比較的小さい粒子が最も危険であることを米国立アレルギー感染症研究所のチームが突き止め2005年9/8のネイチャーに掲載。
    治療目的で脳内の異常プリオンを小さくしようとする試みは、かえって逆効果になる恐れがあると警告している。




正常プリオンがたまって
  • 米オハイオ州立大学などのチームは、タンパク質の一種のプリオンは正常なタイプでも蓄積すれば、脳の神経細胞を破壊することをマウスの動物実験で突き止めた。
    タンパク質分解酵素の一種が作れない遺伝子組み換えマウスを使って実験。プリオンが酵素で分解されずにたまり、神経細胞が死滅、BSEに似た症状を引き起こした。BSEなどは異常形のプリオンが原因といわれるが、、正常なプリオンが溜まった場合も細胞死を導くことが確認できたという。米科学誌サイエンスに掲載

感染性海綿状脳症

  • 血漿たんぱく製剤協会(PPTA)のヤン・ボルト会長がこのほど来日、クロイツフェルト・ヤコブ病など感染性海綿状脳症対策の重要性を訴えた。インタビューの要旨はは以下の通り。
    →変異型ヤコブ病の病原体プリオンが血液製剤にもたらすリスクをどうみるか?
    「非常に重要な問題だと認識している。ヤコブ病が血液を媒介に伝染する証拠はなく理論的なリスクにとどまるが、あらゆる措置をとり対処している。たとえば、硬膜移植や成長ホルモン治療を受けたことがあるなどリスクの高い人からは供血を受けない基準がある」
    「現時点では血漿中のプリオンを検出する技術は無いが研究は進んでいる。結晶からプリオンを除去する技術の開発にバイエル社が取り組んでいる」
    →日本政府が制定を目指す血液新法は製剤の自給を目指しているが?
    「原料となる血液の収集拡大努力は歓迎すべきことだが、達成できるのか疑問に思う。BSE(牛海綿状脳症)発生で英国でも起きた危機を思い出してほしい。英国も自給政策を進めてきたが、国内の血液が原料として使えなくなった。現在は米国から輸入している。供給元を多様化するのが賢明と思う」

狂牛病(牛海綿状脳症)が人に感染し、致死性の痴呆症である新型の「クロイツフェルト・ヤコブ病」を引き起こす
  • ことが、米カリフォルニア大フランシスコ校のスタンレー・プルジナアー教授らのマウスを使った実験で裏付けられ、1999年12/21日発酵の米科学誌「米科学アカデミー紀要」に発表された。
    狂牛病は英国で1980年大に流行し、狂牛病が感染経路を見られる新型CJDはこれまで英国で48人が発症している。狂牛病と新型CJDはいずれもプリオンと呼ばれる異常なタンパク質が原因で、狂牛病の肉を食べて感染した疑いがもたれている。
    プルジアナー教授らは、狂牛病の牛と新型CJDの患者のプリオンを、特定の遺伝子操作をしたマウスに接種した。その結果、新型CJDのプリオンを接種された2匹は247〜274日、狂牛病のプリオンを接種された7匹も274〜265日で発症、潜伏期間がほぼ同じだった。脳の変性部位も脳幹などを中心に共通し、プリオンのタンパク構造もほとんど見分けがつかなかった。こうした実験結果から、どちらのプリオンも同種と判断。新型CJDは狂牛病からの感染によることが確実になったとしている。

遺伝子・・DQ7
  • 英インペリアル・カレッジのグループは、DQ7という遺伝子がないと変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)にかかりやすくなる可能性があることを突き止めた。



遺伝子構造に共通性

  • 狂牛病の病原体とされる「プリオン」と、人間のクロツフェルト・ヤコブ病を引き起こすプリオンとが、遺伝的によく似た構造を持つことを英オックスフォード大学の研究グループが発見した。人間とウシの間には遺伝的な「種の壁」があり、病気の感染は起きにくいとされるが、この研究成果は狂牛病が種の壁を乗り越えて人間に感染し得ることを証明する有力な手掛かりになりそうだ。
    この発見はオッックスフォード大学のデビット・クラッカワー博士らによるもので、1996年4/25日発売の英科学雑誌「ネイチャー」に公表。
    同博士らはウシと人間の双方について、病原プリオンの設計図といえる遺伝子をとらえ、両者の間に極めてよく似た構造があるのを突き止めた。このような類似構造が生じるのは、遺伝子が10000回突然変異を繰り返しても1回あるかないかという珍しさだと言う。
    羊にも狂牛病とよく似た「スクレイピー」という病気があるが、羊の病原体遺伝子と人間の場合とは違いかなりの差があることが分かった。研究グループはスクレイピーは数百年前から見つかっているのに、人間への感染例が無い理由も、遺伝子構造の違いで説明出来る



アンフォルジン
  • BSEやクロイツフェルト・ヤコブ病などの原因となるタンパク質(異常プリオン)の立体構造を素早く解きほぐす分子を、国立・精神センター神経研究所(東京都小平市)の八谷如美研究員らが2004年9/20までに発見した。
    BSEやヤコブ病などのプリオン病は、折れ曲がったりした正常プリオンが、さらに複雑な構造になった異常プリオンに変形、脳の中に蓄積して発症する。この構造がほぐれれば体内の酵素で分解されるため、プリオン病の治療法の開発に役立つ。
    八谷研究員らは、酵母の細胞質中に、細胞分裂の際に細胞の骨格をほぐす、ハサミのような形の分子を発見、『アンフォルジン』と命名。
    試験管内で機能を調べたところ、異常プリオンのほか、アルツハイマー病パーキンソン病を引き起こす複雑な立体構造のタンパク質など、10数種類のタンパク質をほぐし、1本のひも状に変化させる、強力な作用があることが分かった。
    あらゆる種類のタンパク質の立体構造を解消する物資が見つかったのは初めて。
    アンフォルジンは、酵母では細胞分裂の時以外は細胞の周囲に分散して休み、分裂時のみ集結して機能しており、何らかの調節機構が働いているらしい

銅クロロフィリンナトリウム
  • 「国立精神・神経センターの岩浪直子研究員、金子清俊部長らは、BSEの原因タンパク質である異常型プリオンの増殖を抑える効果が着色料にあることを細胞実験で突き止めた。
    成果は2005年3/29、日本薬学会で発表。
    葉緑素を加工して作った色素の銅クロロフィリンナトリウムを、異常型プリオンを作る細胞に加えると、異常型プリオンが出来なくなることが分かった。
    今後、マウスなどを使った実験で最適な投与量や効果を確認する予定。銅クロロフィリンナトリウムはすでに食品や医薬品の着色料として使われていることから副作用の問題は無いと見られる。
    BSE感染牛を食べると発症する変異型クロイツフェルト・ヤコブ病の予防・治療に役立つ
    色素添加物である銅クロロフィリンナトリウムは、クロロフィルをけん化し、マグネシウムを銅と置換することで調製する緑〜黒色の粉末である。クロロフィルはアセトン、エタノール、ヘキサンのうちの1溶媒またはそれらを組み合わせた溶媒を用いてアルファルファから抽出する。

干渉現象
  • 岐阜大と長崎大などは、クロイツフェルト・ヤコブ病の原因と考えられているプリオンタンパク質のうち、病気の進行が遅い弱毒型に先に感染していると、強毒型などに感染しにくくなることを細胞実験で確認した。
    BSEにも同様の現象があるという。
    西田教行・岐阜大助教授と片峰茂長崎大教授、米エール大学の共同成果。ヤコブ病やヒツジのスクレイピー、BSEはプリオン病と呼ばれ、異常化したプリオンが、脳に蓄積して発症すると見られている。
    実験ではヤコブ病のモデルマウスの脳からプリオンがわずかしか作られない弱毒型を採取して細胞に感染させたところ、プリオンが大量に作られる強毒型にはほとんど感染しないことを確認した。
    スクレイピーにも感染しにくくなった。
    同じ細胞の中で、あるウイルスに感染すると同じウイルスや近縁のウイルスには感染しにくくなる『干渉現象』が起きていた。

クローンやぎ
  • 米テキサスA&M大学の研究チームは遺伝子改変技術によって、プリオンタンパク質を作れないようにした体細胞クローンヤギを作製した。まず、『RNA干渉』という技術を使い、プリオンタンパク質を作る遺伝子を働かないようにしたヤギの細胞を作製。この細胞核を取りだして卵子に移植、プリオンを作る遺伝子の90%以上が働かないクローンヤギを作ることが出来た。
    新技術は、こうした病気を発症しない家畜の作製につながる可能性がある。


ピロロキノリンキノン
  • 2007年、東京農工大学大学院の早出広司教授らは、新しいビタミンと考えられている『ピロロキノリンキノン』(PQQ)という物質に、BSE(牛海綿状脳症)や変異型クロイツフェルトヤコブ病を引き起こすプリオンの病原性を抑える機能があることを発見した。
    プリオンには正常型と異常型の2種類がある。異常型が体内に入り込むと正常型プリオンが異常型プリオンに次々と変化してゆく。異常型プリオンは『アミロイド』と呼ぶ繊維となって神経細胞を侵し、脳をスポンジ状に変化させる。
    早出教授らは、マウスからのプリオンにPQQを混ぜた試験管と、プリンだけの試験管とを24時間にわたってかき混ぜながら観察。PQQを入れた方のアミロイド繊維の形成量は入れない方に比べて約半分に抑えられた。
    PQQがプリオンに結合することで繊維状になるのを防いでいるとみられる。PQQは[]や[納豆][果物]などに微量含まれる。





診断
髄液から
  • 2011年、長崎大学や金沢大学、豪メルボルン大学などのチームは、脳がスポンジ状になるプリオン病の診断に有望な手法を開発した。
  • 腰椎の髄液から病原体とされる異常プリオンを高精度に検出する。
    • 現在の確定診断には脳の解剖が必要です。
    成果は米医学誌ネイチャー・メディシン(電子版)に掲載。

  • 患者の腰椎から髄液を採取し、ネズミで作った正常なプリオンを混ぜると、髄液に異常プリオンが含まれていれば、正常プリオンが異常プリオンに変化するので正確に検出できる。
  • 新手法を代表的なプリオン病である「クロイツフェルト・ヤコブ病」の日本人患者18人でテスト。15人で陽性となった。
  • 一方、プリオン病でない35人の髄液はすべて陰性だった。



痴呆症」「狂牛病」「トリプレットリピート病」「酵母








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