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レプチン



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関連情報 脂肪肝」「肥満」「マウス






レプチン
1994年、フリードマンらによって発見された。
「レプトス」とはギリシャ語で“やせる”。

脂肪細胞がレプチンというホルモンを出すことが発見された。

たくさん食べて脂肪細胞の量がふえると、レプチンが血液中に増える。これが視床下部の「満腹中枢」のニューロンを刺激して、摂食が抑制される。と同時に交感神経を介して基礎代謝が高められる。



@脂肪細胞が出すホルモン。

A体脂肪から分泌されるタンパク質。
  • 脳の視床下部に作用して満腹感を感じさせ、エネルギー代謝も制御し、体重を適正に保つとされる。

B痩せ型は、レプチンに対する感受性が強く、早く満腹感を覚える。
  • しかし肥満の人や動物では、血中のレプチン濃度が高くても、摂食の抑制が起きない。





遺伝性肥満マウス
ob遺伝子

「1950年、米国メーン州にあるハクソン研究所の遺伝子学研究チームが重症の肥満を示すマウスを見いだした。
この突然変異のマウスが世界で最初に確立された遺伝性肥満マウスである。

その原因となる未知の遺伝子は、英語の「obese(肥満した)」という語から、『肥満遺伝子(ob遺伝子)』と命名された。

また、その系統の肥満マウスは『ob/obマウス』と呼ばれる。

ob/obマウスは正常マウスに比べて体重が3倍以上、体脂肪量が5倍以上にもなる。そしてこの異常は、たった1つの遺伝子変異のために生じる。

ob遺伝子が肥満の病態解明のカギとなることが明らかとなり、多くの研究者がその本体を突き止めようと競争を始めた。そしてついに94年末、ニューヨークにあるロックフェラー大学のフリードマンらがob遺伝子の同定に成功した。
その後の研究により、ob遺伝子は生体内では主に脂肪細胞で発現し、ホルモンを作っていることが分かった。ob/obマウスはob遺伝子の産物であるホルモンが作れないため肥満になる。

では、人工的に作ったホルモンをマウスに投与すると、どうなるだろうか?。
  • マウスの腹腔内にob遺伝子に由来するホルモンを投与すると、食欲が抑制され、エネルギー消費が増大した結果、体重が激減した。さらに臓器別に調べると、この体重減少の原因は脂肪組織だけが減少して起きることが分かった。

フリードマンらは
ob遺伝子が作るホルモンを『レプチン(leptin)』と名付けた。95年7月のことである。

レプチンという名前はギリシャ語で「やせ」を意味するレプトス(leptos)」に由来する。

ob遺伝子(レプチン遺伝子)は、ヒトにもマウスにも存在する。

では、ヒトの肥満もレプチン遺伝子の変異が原因なのだろうか?
レプチン遺伝子の変異によるヒトの肥満が、97年に世界で初めてイギリスで報告された。近親婚の両親を持ち、いとこ同士であるパキスタン人の子供2人の症例だ。年長の女児の方は8歳の時に体重が86kgにも達し、体脂肪の割合は57%と診断された。いとこの男児は2際の時点で体重はすでに29kgを超え、体脂肪の割合は54%に達した。
これらの症例に続いて、98年には、トルコ人の家系から3人のレプチン欠損症が見いだされた。
このようにレプチン遺伝子に変異があると重度の肥満症を示すことが明らかになっている。ただし、単一遺伝子の変異に基づく肥満はヒトでは非常にまれだ。一般にヒトの肥満は、複数の遺伝子変異の組み合わせに環境因子が加わって生じる
(藤原聖可・東京医科大学病院総合健診センター)



肥満の原因
糖尿病遺伝子・肥満遺伝子に関連。

糖尿病・肥満の遺伝子はいずれも『レプティン』というタンパク質の密接に関係していることを、米ロックフェラー大学とミレミアム製薬の研究グループが動物実験で突き止めた。両遺伝子とも突然変異するとレプティンへの感受性が異常に高くなり、症状が悪化するという。
2つの病気とレプティンとの関係はマウスとラットの2種類の動物で確認した。研究グループは“ネズミ類と人間の遺伝子の関係からすると、人間の第一染色体に関係遺伝子が有るはず”と指摘している。
  • 京都大学医学部の研究チームは肥満で高血圧のモデルラットの肥満の原因を遺伝子レベルで突き止めた。肥満を抑制するレプチンというホルモンに結合する受容体タンパクが欠落しているため、食欲が抑制されずに肥満になるという。このラットは肥満の遺伝子診断や肥満治療薬の開発に役立ちそうだ。
     京都大学の研究チームがコレツキーラットと呼ばれる遺伝的に肥満で高血圧のラットの遺伝子を調べたところ、レプチン受容体が完全に欠落していることが分かった。

レプチン受容体は
脳や肝臓などに少しずつ構造が違うものが5種類あるが、すべての種類が欠落していた。
 
マウスやラットではレプチンが脳にある受容体と結合すると満腹中枢を刺激して食欲が落ちることが明らかになっている。人間では今のところ、レプチンやレプチン受容体の遺伝子異常で肥満になった例は報告されていないが、京大の小川桂宏研究員は「人間にもレプチン受容体の遺伝子の異常で肥満になっている人が見つかるかも知れない」と話している。
 レプチン受容体の遺伝子異常が人間で見つかれば、肥満の遺伝子診断が可能になる。このモデルラットにレプチン受容体や受容体の遺伝子を導入して減量効果を調べれば、肥満の治療薬開発にもつながりそうだ。



(肥満治療)
  • レプチンを別の薬と併用することで、肥満治療薬として活用できることを米ハーバード大メディカル・スクールの研究で分かり、2009年1/7のセルメタボリズムに掲載した。
    肥満マウスを使った実験で、ヒト向けに認可された2種類の薬をレプチンと併用ことで、脳がレプチンに反応しなくなる抵抗性を抑えることに成功し、マウスの脳が再びレプチンに反応するようになった。






レプチンが働かない
・・・ホルモン異常・・・


実験動物にレプチンというホルモンを与えると、食欲が抑制されると同時にエネルギー消費が増大し、体脂肪のみが減少する。


レプチンは主に脂肪細胞で作られるホルモンだ。
1995年に見いだされたレプチンには、当初、「夢の痩せ薬」発見との気体が寄せられた。ある人々は「これでいくら食べても大丈夫。レプチンを摂れば痩せるから」と考えた。
ある種の遺伝性肥満マウスはレプチンを作る遺伝子に変異があり、正常なレプチンが出来ずに肥満になる。では、ヒトの肥満もレプチンで説明できるのだろうか?

ヒトについてレプチンの血中濃度を調べてみると、90〜95%の症例で体脂肪の割合と血中レプチン値に正の相関が認められた。太っている人ほど脂肪細胞が多いため、脂肪細胞から分泌されるレプチンの血中濃度が高くなると言うことである。ヒトの場合は、レプチンが不足したために肥満になるのではないようだ。
現実には、肥満のヒトほど血液中に高濃度のレプチンが存在する。従って、レプチンが多いにも関わらず、レプチンのシグナルを伝達するメカニズムに異常があるためにダイエット効果が正常に発揮されず、肥満になると考えられるようになった。


レプチンとヒトの肥満細胞の関係は、インスリンと2型糖尿病との関係に似ている。
2型糖尿病の発症の仕組みはまだ完全には解明されていないが、一般的には遺伝素因を持つ人が環境からの影響を受けて発症すると考えられる。そして、2型糖尿病の病態は末梢組織においてインスリンが効きにくくなっていること、つまりインスリン抵抗性の増大だ。脂肪組織や筋肉などの末梢組織でインスリン抵抗性が増大したために、相対的なインスリン不足が生じ、高血糖になり、糖尿病に至る。

一方、肥満の病態では、レプチンが効きにくいこと、レプチンに対する抵抗性が共通する現象のようだ。ヒトの肥満の場合、遺伝性肥満マウスのようにレプチンの絶対的な不足が原因となっているケースはまれである。多くの場合、レプチンが効きにくいこと、つまりレプチンに対する抵抗性が肥満を引き起こす。
それでは、レプチンに対する抵抗性が生じる原因は何か?これについては様々な可能性があり、これからの研究課題である。何らかの遺伝子変異によって、中枢神経系或いは末梢組織でのレプチン情報伝達が変異しているのだろうと推察されている。
レプチンは肥満との関連で注目されているが、生物学から見ると、低栄養状態を鋭敏に伝えるシグナルとして重要である。
摂取カロリーが少なくなると、体脂肪の減少量以上にレプチン値は低下する。レプチンが減ったというシグナルを受けて、個体はエネルギー消費量を低下させ、少ないカロリーでも生存できるように適応しようとするらしい。
本来、レプチンは低栄養状態や食糧不足をいち早く脳に伝え、来るべき飢餓状態に備えるための重要なシグナルとして働いて来たのである




肥満関与の神経ペプチド
米ワシントン大学の研究グループは神経ペプチドY(NPY)と呼ばれる物質が肥満症に関係していることを突き止めた。

これまで、レプチンというホルモンが分泌されなくなると肥満症になることが分かっていた。

今回、研究グループはレプチンが分泌されないマウスの脳でNPYが過剰につくられていることに着目。レプチンだけが分泌されないマウスとNPYの双方が欠落しているマウスを使って、肥満度を比較した。
レプチンとNPYの双方がないマウスの方が、レプチンだけがないマウスより太る度合いが少なく、NPYに肥満症を促進する効果があると断定した



レプチンというホルモンが、体脂肪量の調節において重要な役割を演じている

本来、レプチンは、食欲を抑制してエネルギー消費を増加させることで、体脂肪量を減らす作用を持つ。


一般に、ヒトの肥満者では血中レプチン値が高値を示すことから、ヒトの肥満はレプチンの本来の作用が現れなくなった状態だと考えられている。

レプチンは脂肪組織がら分泌され、脳の視床下部(H)にある受容体に結合する。

レプチンのシグナルは視床下部でいくつかに分かれていく。たとえば、視床下部には、ニューロペプチドYなどの食欲を高める分子がある。また、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)やウロコルチンといった視床下部ホルモンは、食欲を抑制する。

CRHはストレス反応に関与するホルモンとしても知られている。内分泌系の中で、様々なストレスに対して生体を防御するための反応を引き起こす系が、視床下部(H)、下垂体(P)、副腎(A)により構成されている。この系をそれぞれの器官の英語の頭文字をとってHPA系と呼ぶ。

飢餓や絶食、、失恋、対象喪失といった状態は、生体にとっては一種のストレスであるため、このHPA系が活性化され、そのストレスに生体を反応させるべく作用する。その結果、HPA系を構成する視床下部・下垂体・副腎のそれぞれの器官から様々なホルモンが分泌され、食欲の増進や抑制といった生体反応を引き起こすのだ。

HPA系において食欲を高めるホルモンは、副腎からのグルココルチコイドである。一方、食欲を抑制するホルモンの代表はCRHだ。そして、これらのホルモンの産生・分泌は脂肪細胞由来のホルモンであるレプチンによって制御されている。

つまり、肥満とストレスの関係は、HPA系に脂肪細胞(A)を加えた系(HPA・A系)によって調節されている。







脂肪細胞の悪事と善行
米国では、喫煙者と肥満者は自己管理能力に欠けるとされ、昇進が難しくなると言う。


肥満に伴って生じる合併症は糖尿病や高血圧、高脂血症、痛風といった内分泌代謝異常のほか胆石、ある腫のガンなど数多い。脂肪が体のどの部分に分布しているかによって、合併症の起きやすさが異なることが分かってきた。
  1. 肥満は上半身に脂肪が多いリンゴ型肥満(上半身肥満)と、洋ナシ型肥満(下半身肥満)に分類される。
  2. さらに、上半身型肥満は、皮下脂肪型肥満と内臓脂肪型肥満に分けられる。

合併症が問題になるのは、内臓脂肪型肥満だ。

ただし、皮下脂肪型肥満も、上半身が重いために膝関節への負荷が大きくなり、関節症を引き起こすことがある。

脂肪組織は、いざというときに役立つエネルギーを貯蔵している。しかし、役割はそれだけではない。1990年代以降の研究によって、脂肪組織はホルモンなどの生理活性物質を分泌する巨大な内分泌器官であることも分かってきたのである。

同じ脂肪組織でも、皮下脂肪と内臓脂肪とでは内分泌器官としての性質が大きく異なる。

たとえば,
  • 体脂肪量の調節に関するレプチンというホルモンは、多くが皮下脂肪で出来る。
  • 一方、内臓脂肪で多く作られる分子もあり、それらが大量に出来ると、インスリンが聞き難い『インスリン抵抗性』を引き起こす。
これが糖尿病や高血圧、高脂血症を引き起こす。

ところで、日本人には極度の重症肥満者は少ないものの、働き盛りの中年男性に内臓脂肪型肥満が増えている。このような中年男性は恰幅がいいというくらいにしか受け取られず、本人も健康診断で大した異常が無いため気にしないことが多い。しかし、よく調べてみると、内臓脂肪が蓄積し、生活習慣病の予備軍といえる例が増えている。
予防可能な病気として、喫煙に関連した病気と肥満の2つがある。遺伝的に太りやすい体質の人であっても、肥満に伴う合併症は防ぐことが可能だ。そのためには、いわゆる標準体重まで減量す必要はない。現在の体重から5〜10%減量するだけで、肥満の合併症は改善する。
合併症を引き起こすことのある脂肪組織だが、それでは体にとって必要のない臓器なのだろうか?

肥満していると長生きできないが、逆にやせていても同様だ。

脂肪組織が健康の維持に必要な分子を作りだしていることも忘れてはならない。たとえば、血清の中にある『
補体』という一連のタンパク質がこれで、免疫系の維持に関与している。

また、脂肪細胞で作られるホルモンのレプチンは、女性の性周期の維持に必要だ。脂肪組織は単にエネルギーを蓄えているだけでなく、内分泌組織としても重要な役割を演じているのである。







ネズミの妊娠関与のホルモン。
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究グループは、食欲の調節ホルモンが雌ネズミの妊娠に関与しているのを見つけた。
『レプチン』と呼ばれるホルモンで、病的に肥って不妊の系統のネズミに与えたところ、体重が減少しただけでなく妊娠して子ネズミを生むようになった。
 レプチンが脳の視床下部に作用し、雌ネズミの生殖系を活性化する。妊娠に関わるホルモンが新たに見つかったことは、不妊の仕組みの解明に役立つ。
レプチンは95年に見つかった新しいホルモンで、食べる量を調節する働きしか知られていなかった。



東京医科歯科大学の野田政樹教授らと米ベイラー医科大学との共同チームは、食欲を調節するホルモンの一種である「レプチン」に骨の破壊を促進する働きがあることを発見した。2005年2.21のネイチャー電子版に掲載。
体内の様々な骨は、骨を作る「骨芽細胞」と骨を壊す「破骨細胞」の2種類が新陳代謝を繰り返している。このバランスが崩れると骨がもろくなって骨粗鬆症になったり骨折しやすくなる。
研究グループは遺伝子を組み換えた特殊なネズミを使って実験。食欲に関わるレプチンと呼ぶホルモンが脳の視床下部に作用。興奮を司る交感神経を介して破骨細胞を活性化し、骨の破壊を促進する機構を明らかにした。
交感神経の異常によって骨がもろくなりやすいことは知られていたが、詳しい仕組みは不明だった。
また、この仕組みとは別に、レプチンが視床下部に作用して『CART』と呼ぶ物質を分泌させ破骨細胞の働きを抑える機構があることも発見。



食べ過ぎが抑えられない
肥満になるとレプチン(ホルモン)の作用が低下して食べ過ぎてしまう。
そして、脂肪がさらに蓄積する悪循環を招く。
その原因が酵素「PTPRJ」と分かった。
自然科学研究機構・基礎生物学研究所の新谷隆史淳教授、野田昌晴教授らの成果。
PTPRJはこれまで、肥満した人の脂肪組織に多いという報告があった。
新谷准教授らはマウス実験で、脳で摂食行動をコントロールする中枢「弓状核」の神経細胞にPTPRJが多いことを発見。
レプチンがに届いても、神経細胞の表面でレプチンを受け取るたんぱく質をジャマするため、通常のマウスよりエサを食べず、脂肪や体重が少なかった。
レプチンを投与すると、食べる量や体重が大幅に減り、作用が強まっていることが示された。
新谷准教授は“血糖値を下げるインスリンの働きも抑えるので、PTPRJの阻害剤を開発できれば、肥満と糖尿病の治療薬になる”と語る。








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