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RNA干渉
(RNAi)



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RNA干渉
RNA干渉
  • リボ核酸(RNA)の断片を細胞に導入して特定の遺伝子の働きを抑える技術。
    RNAは、働きを抑えたい細胞内の遺伝子と相補的な配列で設計する。
    RNAが遺伝子に結合すると本来つくられるタンパク質ができなくなる。
  • RNAはDNAの遺伝情報を写し取ってタンパク質合成に役立てている。
    RNA干渉は生体内で酵素により分解されたRNA断片の作用で、タンパク質の合成が抑えられる現象。
    ガン細胞はRNA干渉を使い、細胞死を抑える仕組みを備えている。


特定の短いRNAに対応する遺伝子が働かなくなる現象
  • 細胞内ではDNAの遺伝情報がRNAに写し取られ、これを元にタンパク質ができる。
    RNA干渉はタンパク質合成で重要な役割を果たすRNAを壊すことによって遺伝子機能を抑える新技術。
    RNAに干渉するようにした働きを阻害することからこう呼ばれる。
    従来の代表的な遺伝子抑制技術であるアンチセンス法に比べて1/100程度の量で効果を発揮するとされる。1998年に線虫の実験でみつかったのに続き、昨年ドイツのグループがヒト細胞で実験に成功。
    • 二重鎖の人工RNAを細胞に入れると、特定の遺伝子からタンパク質が合成されなくなる現象がRNA干渉
    1998年米国の第一発見者の1人であるマサチューセッツ大学教授のクレイグ・メローの下で研究していたのが、田原浩昭氏。
    RNA干渉が起きる仕組みの一端が、DNA上を動き回る「トランスポゾン(動く遺伝子)」の不活性化に関係していることを線虫で突き止めた。その後、別の研究チームが哺乳動物でもRNA干渉を起こせることを突き止めてからブームになった。
    2006年のノーベル生理学・医学賞のテーマになった。



リボ核酸干渉
  • リボ核酸(RNA)の断片を細胞に導入して特定の遺伝子の働きを抑える技術。
    RNAは、働きを抑えたい細胞内の遺伝子と相補的な配列で設計する。
    RNAが遺伝子に結合すると本来つくられるタンパク質ができなくなる。








全身投与できるRNA干渉薬
  • 様々な生命現象を担うタンパク質ができあがる過程で、DNA上の遺伝情報が、いったんRNAに写し取られる。病気の原因遺伝子を突き止め、人工RNAでこの転写を阻む(RNA干渉)ことができると、効果的な治療薬ができる。
    「東京大学の永井良三教授と真鍋一郎・特任講師らは、副作用が少なく高い治療効果が期待できる次世代医薬品『RNA干渉』を、注射で全身投与できる技術を開発した。病気の原因遺伝子の働きを抑え込む人工RNAを100ナノbサイズの特殊な分子で包み込む。(1ナノ=1/10憶)
    全身投与で体の隅々まで行き渡れば、ガンや感染症など様々な病気に使えるようになる。今後、安全性試験を進めてヒトへの応用を目指す。
    人工RNAはそのまま静脈注射すると、血中や臓器にある酵素によってすぐに分解され、患部に到達するまでに薬効を失う。永井教授らは、協和発酵が開発した特殊な二重構造をもつナノ粒子の中に、動脈硬化やガンの血管新生に関わるID根視の働きを抑える人口RNAを入れた。静脈注射すると、ガンを取り巻く血管のすき間からナノ粒子が漏れ出て、ガン細胞に人工RNAが入り、ガンの成長を阻害する仕組み。
    マウスの実験では背中に肺ガン細胞を移植したマウスのシッポから静脈注射し、ガン血管新生を阻害できることを確認した。ナノ粒子に包むことでマウスの体内に1日以上留まっていた。マウスの体重、腎臓や肝臓に異常はなく、副作用は見られなかったという。


抗体医薬の1000倍の効果があると期待されている
  • 様々な生命現象を担うタンパク質ができる過程で、DNAの遺伝情報はいったんRNAに写し取られる。
    病気の原因となる遺伝子のRNAを突き止め、人工RNAでその活動を抑えるRNA干渉という技術を利用して治療しようとするのがRNA干渉薬。
    抗体医薬は免疫の仕組みの抗体を利用する薬だが、RNA干渉薬は抗体の1000倍の結合力があるので期待されている。

人工RNAをスイッチとして利用
  • 2012年、京都大学白眉センターの斉藤博英准教授らは、タンパkプ質と結合して複合体を作る核酸の一種である「アプタマー」の技術を応用し、RNA干渉を制御するための人工RNAを作った。
  • ヒトの細胞内で人工RNAは結合相手のタンパク質と複合体を作り、RNA干渉を起こす酵素の働きを妨げる。これにより、増やしたい目的のタンパク質の合成が促される仕組み。
  • ガン細胞を使った実験では、RNA干渉が起こらないようにすると、細胞死を抑えるタンパク質の合成が増え、ガンが成長した。
  • 人工RNAの設計を工夫すると酵素の働き方が少しづつ変わり、段階的に切り替わるスイッチになる。









Ai
細胞内ではDNA(デオキシリボ核酸)の遺伝情報がいったん伝令役のRNA(mRNA)に写し取られ、さらに特定のタンパク質ができる。人工RNAを細胞内に入れてmRNAを壊し、働きをジャマする技術をRNA干渉と呼ぶ。病気の原因になるタンパク質ができるのを抑えるのに利用する。
ゲノム(全遺伝情報)の解読では様々な遺伝子の機能が判明し、応用への期待が高まっている。2006年度のノーベル生理医学賞はRNA干渉で米国の研究者2名が受賞した。
2006年度のノーベル生理学医学賞の受賞テーマ。
「細胞核にあるDNA(デオキシリボ核酸)の遺伝情報が、いったん伝令RNA(mRNA)へ写し取られ、病気の原因となるタンパク質が出来る。人工RNAを細胞内へ入れるとmRNAを壊し(干渉)、遺伝子の働きをジャマする。
病気の原因遺伝子の働きだけを抑え込めば、副作用が少なく、効果の高いクスリが期待できる。
タンパク質の合成を阻害する現象の一種。
遺伝子の働きを解明する手法や病気の予防・治療への応用が進んでいる。タンパク質がつくられた時には、まず遺伝子のDNA(デオキシリボ核酸)を構成する塩基分子の配列情報がRNA(リボ核酸)の形に転写され、このメッセンジャーRNAをもとにタンパク質が合成される。
ここに2本を対にした二重鎖RNAを加えると、同じ塩基配列を持つメッセンジャーRNAが分解される。
この現象がRNA干渉。
メッセンジャーRNAがうまく働かないため、タンパク質ができない。






米ロチェスター大学の研究チームはRNA(リボ核酸)干渉と呼ばれる技術を使ってガン細胞の分裂を抑える新しい方法を開発した。細胞の分裂に必要な酵素『テロメラーゼ 』の生産を制御し、ガン細胞が無限に分裂して増えるのを抑える。
染色体の両端に遺伝子を保護するテロメア構造を作る酵素、テロメアーゼの生産をRNA干渉で抑えた。肺や皮膚などのガン細胞を使った実験では、75日でテロメアが85%も短くなるのを確認した。通常細胞は分裂ごとに
テロメア が短くなり50〜100回しか分裂できない。ガン細胞ではテロメアの長さが維持され何回でも分裂できる





東京医科歯科大学の研究グループは、人工RNA(リボ核酸)を使うことで、神経細胞が死んでいく神経変性症という病気を治療するための基礎技術を開発した。「RNA干渉」と呼ばれる現象を利用、異常な遺伝子から病気の原因になるタンパク質ができるのを防ぐ。
開発したのは東京医科歯科大の水沢英洋教授と横田隆徳講師の研究グループ。遺伝性の脊髄小脳変性症の一種に効果が見込めることを、培養細胞を使った実験で確認した。
多くの遺伝性の神経変性疾患では遺伝子のDNA(デオキシリボ核酸)を構成する塩基分子が特定の配列を繰り返す部分が異常に多い。こうした配列の異常遺伝子から毒性を持つタンパク質がつくられ、神経細胞が死滅すると考えられている。
研究グループはこの異常遺伝子にRNA干渉を起こす配列に設計した長さが短い人工RNAをつくった。これを送り込んだところ、特定配列の繰り返しが79回ある異常遺伝子の働きを約96%抑制できたという。繰り返しが22回と正常な遺伝子の場合は抑制しなかった。
また、人工遺伝子を入れない場合は異常遺伝子を持つ細胞の約3割が死んでしまったケースで、人工RNAを加えた場合、正常な細胞と同様に生存した



大日本住友製薬と医療機器メーカーの高研などは、抗ガン剤が効かなくなる薬剤耐性遺伝子の働きを『RNA(リボ核酸)干渉』と呼ぶ技術で抑え、抗がん剤の効き目を回復させることに動物実験で成功した。
[ドセタキシル](一般名)という抗ガン剤が乳ガン患者で非常に良く効く人と、半数は最初から効かなかったり、投与途中から効かなくなったりすることに着目した。
ドセタキセルが効かなかった患者と聞いた患者んもガン組織で働いている遺伝子を比較し、『RPN2』という遺伝子が薬剤耐性に関わっていることを突き止めた。ガン細胞から抗がん剤を排出するタンパク質の働きを調節する遺伝子という。
薬剤耐性乳ガンを移植したマウスに、「RPN2」遺伝子の働きを抑えるRNA干渉用の人工RNAを投与して、抗がん剤が効くようになるかどうかを調べた。人工RNAと抗がん剤を投与したマウスの5mmあったガン組織が、7日後には1mm以下に小さくなった。抗がん剤だけを投与したマウスではガンは大きくなっていた。
人工RNAは体内で免疫反応が生じないようにと特殊加工したコラーゲンと複合体にすることで、体内の酵素に分解されることなく標的の遺伝子に届くように工夫した。




米アイオワ大学など米韓の共同研究チームは、脳内にRNAを送り込むことにマウス実験で成功した。
RNAは体内の酵素で簡単に分解されてしまう。そのため、目的の部位にどのようにRNA分子を送り込めるかがRNA干渉を利用した治療技術の大きな課題となっている。
研究チームは狂犬病ウイルスに由来するペプチドを使って静脈注射することで、マウスの脳内でRNA干渉を起こすことに成功した。



酵素でRNA干渉
2009年、国立がんセンター研究所などのチームは特殊な核酸を細胞の中に入れて遺伝子の働きを抑える「RNA干渉」と呼ぶ現象が人の細胞で起こる仕組みを突き止めた。
ガン細胞で多いことで知られる酵素が必要だという。
同様の働きをする酵素は植物などに存在するが、人で見つかったのは初めて。
RNA干渉は特定の短いRNAに対応する遺伝子が働かなくなる現象。
遺伝子が原因の病気やガンなどの治療技術への応用が期待されているが、詳しいメカニズムが分かっていなかった。
研究チームは人の細胞を詳しく調べ、『TERT』と呼ぶ酵素が働くと短いRNAができてRNA干渉が起こる事を突き止めた。
反応を試験管内で確認するために塩基やTERTなどの材料を混ぜると、短いRNAが合成された。
TERTはテロメアと呼ばれる染色体の末端部分を長くする酵素で、ガン細胞内で増えることが知られている。


関連遺伝子
2009年、秋田大学の山崎正和・特任准教授らのチームは、白血病リンパ腫の発症に関連する新しい遺伝子を突き止めた。
成果は4/13のネイチャー(電子版)に掲載
研究チームは、RNA干渉という手法で、ショウジョウバエが持つ約14000個の遺伝子のうち約8割に相当する約11000個を同時に解析した。
このうち23個の遺伝子が、「ノッチ・シグナリング」という複数のタンパク質からなる現象を起こす事を突き止めた。
ノッチ・シグナリングは昆虫や人間などの生物が共通して持つ遺伝子の集合体で、異常になると白血病リンパ腫が起こることが知られている。




2009年、兵庫県立大学の月原富武特任教授のグループは、タンパク質の合成を抑えるマイクロRNAの元となる小さなRNAが、細胞の核の中から外に運ばれる仕組みを解明した。
  • タンパク質の複合体が、野球のグローブのようになり、この凹みに小さなRNAが入り込んで輸送していた。
成果は11/27のサイエンスに掲載。
大阪大学の米田悦啓教授・韓国の忠北大学との共同研究。
マイクロRNAの元となる「プレ-マイクロRNA」は「ラン」と「エクスポーティン5」という2種類のタンパク質が結合した複合体の働きで、細胞の核内から外に運ばれる。
研究チームは、プレ-マイクロRNAに2種類のタンパク質が結合した結晶を作り、大型放射光施設SPring-8で構造を解析した。複合体はファーストミットのような形で、ミットの中心にプレ-マイクロRNAが入り込んでいた。
RNA先端部は一方だけ2塩基分突き出た構造を持ち、ミットの底に強く結合していた。RNA全体はマイナスに帯電し、プラスを帯びたミットと弱く結合する2重の結合方式を持っていた。
人間には700種類以上のプレ-マイクロRNAがある。いずれも形や大きさが似ており、ミットに入れる。他のRNAは入り込めず、プレ-マイクロRNAだけを運ぶ仕組みだった。
  • マイクロRNAがタンパク質を抑える仕組みは「RNA干渉」と呼ばれる。
C型肝炎やエイズのウイルス、ガンなどはマイクロRNAの働きを利用している。」


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2010年、大槻高史・岡山大学准教授は、RNAの断片を細胞に導入して特定の遺伝子の働きを抑えて病気を治す「RNA干渉」で、治療効果を高める技術を開発した。
光に反応する物質を使って狙った細胞だけにRNA干渉を起こす。
可視光を使うので副作用が少ない。
開発した技術は、光増感剤という光に反応する物質利用する。細胞へ導入するRNAの断片に「TatU1A」という細胞に侵入する性質を持つタンパク質を見つけた。
可視光に感応する光増感剤「A1exa546」を「TatU1A」に結合させる。
結合した物質は細胞内の「エンドソーム」という部分に取り込まれるため、外部から可視光を照射。光増感剤が可視光に反応して活性酸素が発生し、RNAの断片が細胞質に広がりRNA干渉が起きる。
緑色に光るタンパク質「GFP」をつくる遺伝子を導入したハムスターの細胞を使って実験した。
その結果、1µbレベルまで細くした可視光を当てた細胞だけでRNA干渉が起き、緑色に光らなかった。
細胞1個単位でRNA干渉を制御できるという。


チェック
関連情報
黄斑変性症」「血管新生」「RNA







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