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自然免疫






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免疫

トル様受容体(TLR)

腸管免疫

免疫機能不全

免疫療法

糖鎖




自然免疫・・・・
  • 「一度もお目にかかったことのないウイルスや細菌に接触したときに働くのが自然免疫システムと呼ばれるものです。
  • 様々な病原体が作り出す特有の分子を認識し、これらの異種分子を感知すると、自然免疫システムは炎症反応を引き起こします。
    ある種の免疫細胞が侵入者のまわりを取り囲み、それが広がるのを抑える。さらにこれらの細胞の活動や分泌される化学物質によって、感染したところが赤くなったり腫れたりして、発熱や身体の痛みなどの症状が引き起こされる。

  • こうした炎症の引き金になるのは『Toll様受容体』だ。
  • もしToll様受容体がうまく働かないと、すべての免疫システムは崩壊し、身体は感染に対して全く無防備な状態となる。
  • その一方で、Toll様受容体が強く作用しすぎると、
    • 関節炎
    • 全身性エリテマトーデス
    • 心血管障害
    など、慢性的で深刻な炎症を特徴とする疾患を引き起こしてしまう。

  • Toll様受容体と病原体が遭遇した後に起きる出来事が分子レベルで明らかになりつつあり、どの分子を薬剤の標的にすれば良いのかも分かってきた。
    数年前まで免疫システムといえば適応免疫(獲得免疫)が主役だった。
  • 免疫に関する教科書にはB細胞やT細胞に関する記述があふれていた。


  • 自然免疫は従来、病原体が体内に侵入して最初に働く原始的な防御機構で、高等動物の免疫は感染細胞を攻撃するT細胞や抗体を作るB細胞が主役であると考えられてきた。
    ところが、審良静男・阪大教授らの研究から、自然免疫はT細胞やB細胞が動き出すために欠かせない働きをし、防御の両輪であることが分かってきた。
  • 体内に侵入した細菌やウイルスなどの病原体を最初に認識して攻撃する免疫の仕組みが自然免疫。細胞の表面にあって病原体とくっつくTLR(トル様受容体)と呼ぶセンサー役のタンパク質が中心的な役割を果たす。







免疫
免疫というと[T細胞]を思い浮かべるが、これは一度感染した病原体の再感染を防ぐシステム(獲得免疫系)のことで、一度も感染したことがない新しい病原体には役に立たない。
  • 生物が生存するには未経験の病原体の感染を監視し生体防御するシステム、すなわち自然免疫系が必要になる。
    ほ乳類以外の脊椎動物や昆虫も自然免疫系を持っている。
  • 自己と非自己の違いを認識する獲得免疫系に比べて自然免疫系は細菌やウイルスを構成する物質を認識する。人体内に存在しないが病原体に存在する物質を認識することで感染を防ぐ。
    自然免疫系は体内にある「マクロファージ」や「樹状細胞」という外部から侵入した病原体や異物を食べるアメーバ状の細胞が担っている。これらは体内のあらゆる細胞で活動している。
    感染機会が多い[消化管]や[皮膚]の下にはマクロファージが列をなし、病原体の侵入を防いでいる。
  • 自然免疫系に再び注目が集まったのは、病原体由来の物質を特異的に認識するアンテナ『トル様受容体(TLR)』を分子レベルが明らかになったからだ。
  • 研究の糸口はハエの研究だった。ハエのカビの対する感染防御に、TLR遺伝子がアンテナとして働いていることが1996年に分かった。1997年にはほ乳類にもTLRがあることが分かり、審良静男教授らは、TLR遺伝子を破壊したノックアウトマウスを使って、明らかにしていった。





2つの免疫システム
  • 哺乳動物の免疫システムは2つのタイプからなる。自然免疫は身体の表面付近で作用し、いつでもすぐに活動できる状態にある。自然免疫システムの担い手は各種の食細胞(病原体を貪食し破壊する細胞)と抗菌分子だ。樹状細胞マクロファージといった食細胞は、サイトカインと総称される一群のシグナルタンパク質を分泌し、炎症反応を引き起こす。サイトカインには防御に関わる細胞を呼び寄せる働きがあり、血流からこれらの細胞が組織へと流入してくる。その中には沢山の食細胞があり、なかでも組織でマクロファージに成熟する「単球」と「好中球 」が重要です。
    そして、自然免疫システムが病原体の封じ込めに失敗しても、適応免疫システムがその場に入り込んできて、個々の病原体に応じたピンポイント攻撃を行う。この適応免疫システムの主役はB細胞とT細胞だ。活性化されたB細胞はある特定の病原体(抗原)に特異的に結合する特殊な分子(抗体)を分泌して、病原体を直接攻撃したり、他の細胞が攻撃できるように印をつける。T細胞は細胞上に提示された抗原を認識する。あるT細胞はほかのT細胞やB細胞が活性化するのを助け、別の種類のT細胞は直接、感染細胞を攻撃する。病原体を排除した後、T細胞とB細胞は、同じ病原体が再度やってきたときにすばやく対処できるようにメモリー細胞を用意しておく。



免疫力を高める仕組み
  • 東京大学と東京医科歯科大学のグループは、結核菌など細菌感染に対する免疫を強力に活性化する仕組みを分子レベルで解明した。インターフェロン制御因子(IRF1)と呼ぶタンパク質が、免疫の攻撃力を高める役割を担っていることが分かった。成果は米科学アカデミー紀要電子版に掲載される。
    体内のマクロファージなどの免疫細胞には病原体を認識する受容体(TLR=トル様受容体)があり、異物を認識すると病原体を攻撃する指令物質を放出する。
    特にその周囲にT細胞など別の免疫細胞があって、インターフェロンγを分泌すると攻撃指令が強められる。
    これまで、インターフェロンγがあると攻撃指令が強化されるが、その理由はナゾだった。
    東大の本田賢也助手と根岸英雄研究員らは、細菌を認識するTLRの信号を細胞内に伝える分子に、IRF1と呼ぶタンパク質が結合することを突き止めた。IRF1を作る遺伝子を持たないマウスでは、攻撃指令の誘導が起きなかった。IRF1はインターフェロンγによって増幅される。
    増えたIRF1がTLRの信号に作用することで、攻撃指令が強められると考えられる。
    →「腸管免疫」「ガン-免疫療法







自然免疫で働くタンパク質「CARD9
  • ウイルスや細菌から体を守る「自然免疫」反応において重要な働きをするタンパク質を、斎藤隆・理化学研究所ディレクターらが発見。『CARD9』と呼ぶもので、免疫細胞を活性化する経路の要に鳴っていた。関節リウマチなどの自己免疫疾患や感染症などの新たな治療薬につながる。
    免疫には、生まれながら備わっている自然免疫と、ヒトなど高等生物だけが持つ獲得免疫がある。
    それぞれの免疫細胞の活性化には同じ構造を持つ受容体の関係が指摘されていたが、自然免疫の仕組みについては詳しく分からなかった
    研究チームは、「獲得免疫」を担う細胞の活性化に必須のタンパク質に構造が似た「CARD9」に着目。このタンパク質の遺伝子が欠損したマウスで自然免疫を担う細胞を調べると、免疫反応を引き起こす分子の活性化をジャマしていた。実際に病原体に対する感染抵抗性が著しく低下していた。

病原体のDNAを検知
  • 東京大学の谷口維紹教授と高岡晃・北海道大学教授らは、体内の細胞に侵入した病原体のDNAを検知し、免疫機構を始動するタンパク質を発見。成果は2007年7/9のネイチャーに掲載。
    マウス細胞の実験で、細胞に侵入したウイルスや病原菌のDNAに結合し、感染を知らせるタンパク質『DAI』を発見。DAIの結合によって免疫反応の第1段階である『自然免疫』が作動し、抗ウイルス作用を持つ[インターフェロン]などが作られる。
    自然免疫は感染から数時間以内に作動し、病原体を攻撃する。侵入した病原体だけを攻撃する高度な免疫機構の応答には数日かかり、免疫の初動システムとして注目されている。
    DAIがヒトのDNAに結合すると、自分自身に対する免疫反応を引き起こす恐れがあり、自己免疫疾患の発症に関わっている可能性がある

自然免疫に糖鎖が関与
  • 2015年、立教大学の後藤聡教授。
  • 免疫応答では外敵が侵入した際にすみやかに応答する自然免疫と、外敵に応じて攻め方を変える獲得免疫の2種類がある。
  • 外敵がいないときは、糖の一種であるガラクトースを含む糖鎖が多く存在して、免疫が過剰に働くのを抑制する。
  • 一方、ウイルスなどに感染するとガラクトースを含む糖鎖が減少、免疫反応が活発になるという。
  • 研究グループは、この糖鎖を作り出す遺伝子を特定。「senju(センジュ)」と名づけた。
  • senju遺伝子を欠損したショウジョウバエは、平時でも免疫が過剰に働いていた。
  • senju遺伝子が過剰に働くタイプを作製し、ウイルスに感染した歳の挙動について調べたところ、感染から50時間後の生存率は60%ほどで、野生型のハエの90%より低かった。
  • senju遺伝子によってガラクトースを含む糖鎖が作られ、免疫が抑えられてウイルスに対する反応が鈍くなったとみられる。
  • 免疫が過剰に働かないようにガラクトースを含む糖鎖が関わっていた。





1997〜2001の論文
  • 1999年、大阪大学微生物病研究所の審良静男教授が、免疫細胞の表面にあるタンパク質『トル様受容体(TLR)』が、病原体を識別する仕組みを突き止めた。
  • 兵庫医科大学の中西憲司教授が、アトピーとIL18の関係などを解明。
  • 千葉大学の谷口克教授が、ナチュラルキラー細胞を活性化する物質を特定。
  • 兵庫医科大学の岡村春樹教授が、IL18による情報伝達を解明。
  • 林原生物化学研究所の栗本雅司常務が、IL18による情報伝達を解明。
  • 京都大学の門脇則光助手が、「樹状細胞」による免疫の仕組み。
  • 京都大学の稲葉カヨ教授が、「樹状細胞」による免疫の仕組み
  • 関西医科大学の黒崎知博教授が、「B細胞」による情報伝達










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