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SNP(スニップ)
(一塩基多型)




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SNP (スニップ)
  • 遺伝情報のわずかな違いのこと。
    遺伝子を構成する塩基は1000〜2000個に1個の割合で個人ごとに違っており、これが体質に影響している。
  • 人間は数百万個のSNPを持っている。
    同じ薬剤を与える場合でも、「薬の効果」「副作用の有無」「投与量」が違ってくる。


一塩基多型
  • シングル・ヌクレオチド(塩基)ポリモルフィズム(多型)の略称で、「一塩基多型」とも呼ばれます。
    「遺伝子の塩基配列が1カ所だけ違っている状態を指します。
    SNPのタイプにより、遺伝子を元に体内で作られる酵素などのタンパク質の働きが微妙に変わる。これにより、病気への罹り安さや医薬品への反応が異なる。SNPを調べ、結果を基に医薬品の種類や量を決めるのが、「テーラーメード医療」だ。」

    遺伝情報は塩基と呼ばれる4種類の化学物質の配列で記録されている。ヒトの場合には約30億個の塩基があり、1000〜2000個に1個の割合で、各個人によって異なる配列部分が存在する。これを一塩基多型といい、英語の頭文字をとってSNPと呼ぶ。肌の色や体質の違いもSNPが原因と考えられている。
    SNPは親から子へバラバラに伝わるのではなく、いくつかまとまったパターン(ハプロタイプ)で受け継がれると考えられている。このパターンが、病気のかかりやすさ・副作用の発生率などの体質の元になる。このSNPのまとまりが人間の23対の染色体のどこにあるかは不明。
    ☆★☆コピー数多型(CNV)

19万個発見
  • 文部科学省と経済産業省は7/13、遺伝子の微妙な個人差であるSNP(一塩基多型)約19万個を突きとめたと発表した。2000年から日本人を対象に解析してきた成果。データはインターネット上のホームページで公開した


30万人
  • 薬の効き目や副作用が人によって違うのは、遺伝子に微妙な違いがあるためだと考えられているが、文部科学省は来年度から、日本人約30万人の血液サンプルを集め、この個人差の大規模データベースを構築する方針を17日まとめた。
    同省は「ガンや糖尿病などの予防・治療に役立つほか、無駄な投薬や副作用の防止により、国全体の医療費を大幅に削減できる。英国は50万人のデータベースを計画している」
    遺伝子の個人差は一塩基多型(SNP=スニップ)と呼ばれ、DNAの4種類の塩基の並び方が、人によって部分的に違っていることをいう。国内ではすでに東大医科学研究所と科学技術振興事業団などが政府のミレニアム。プロジェクトの一環として、日本人のSNPを約191000件集め、一部を公開している。
    来年度から5年間で約400億円を投じる新事業では、東大医科研などが集めた血液などの試料と病気の診療情報をもとに、SNPと病気・薬の効き方・副作用との相関関係を分析し、データーベースを構築する

データーベース
  • 製薬・化学・情報など約90社で構成するバイオ産業情報化コンソーシアム(会長:平田正協和発酵社長)は、遺伝子データーベースで情報を表示する方法の国際標準案を作成した。データベースごとに異なる表示を統一し、情報を比べやすくして新薬の開発作業を効率よく進められるようにする。
    作成したのは遺伝子の微妙な個人差を表すSNP(一塩基多型)のデータベース。国立遺伝学研究所や理化学研究所、国立がんセンター、富士通、三井情報開発などが参加した

体質に合う治療
  • 患者の遺伝子配列のわずかな違い『一塩基多型』(SNP)に着目し、体質にあった治療法などを探る国際共同研究が動き出す。日本・米国・英国・カナダ・中国の5ヶ国が10/27から米ワシントンで協議を始め、研究の進め方などを検討する。
    共同研究は「国際ハップマッププロジェクト」と呼び、東京大学医科学研究所、米国立衛生研究所(NIH)などが傘下。一塩基多型は、薬の効き方具合など個人差に関係するとみられている






検出解析手法
  • 特定の塩基配列を増幅する技術
    DNAチップ
    マスコード・タグ法(キアゲン社)


色の違いで有為に検出
  • 「熊本大学工学部の井原敏博士らのグループは、薬の効き方などに関わる個人間の遺伝子の微妙な差である一塩基多型(SNP)を色の違いで判別する技術を開発した。微量の試料で簡単にSNPを検出できるという。個人の体質に応じたテーラーメイド医療の実現につながる。


血液から直接
  • 遺伝子配列の微妙な個人差であるSNPを血液から直接検出する事に成功した。独自開発した遺伝子増幅法であるLAMP法による分析装置に血液をセットする。従来のようなデオキシリボ核酸(DNA)の抽出作業が不要で、SNPを30分程度で調べることが出来る。採血した診療現場で迅速に診断できることになり、1人1人の体質を考慮したオーダーメイド医療の実現に役立つとみている。
    血液に含まれるDNAの量は非常に少ないため、遺伝子を解析するにはDNAの一部を大量に複製するDNA増幅技術が欠かせない。LAMP法は、あらかじめ血液から抽出したDNAをセットして増幅する、使用する酵素が安く低コストで増幅することが出来る。
    体内で薬物分解に深く関連する遺伝子『CYP2C19』を用いてSNPが正確に検出できるが調べた。
    日本人の場合、CYP2C19のSNPは2種類あるが、いずれも30分で正確検出できることを確認した。
    この遺伝子の一塩基多型の違いが把握できれば、胃潰瘍の原因と言われるヘリコバクターピロリ菌の除菌に使う薬の効き具合の個人差を調べるのに有効だ。
    DNA増幅技術としては現在、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)法が主流だが、温度設定を3段階に変更する工程が必要で専用設備も必要


PCR装置・・・A4サイズ
  • 2010年、財団法人・神奈川科学技術アカデミー(KAST)はの安田賢二プロジェクトリーダーのグループは、感染症の診断などの際に、試料となる病原体の遺伝子を増幅するために使う「ポリメラーゼ連鎖反応装置」(PCR装置)を、A4サイズに小型化することに成功した。従来のPCR装置は酵素の反応を促進するために温風を使って加熱していた。新開発の装置では循環水を利用する。


電流で検出
  • 「富山医科薬科大学薬学部の井上将彦教授(科学技術振興機構[JST]研究員)らのチームは『一塩基多型』と呼ぶ変異遺伝子を電気化学的に検出する技術を開発した。従来の検出方法より精度が高い。
    DNA(デオキシリボ核酸)には同一の場所で1つの塩基だけが異なり、それが人口の1%以上の頻度で存在する変異遺伝子がある。一塩基多型と呼ばれ、持ち主は特定の病気に罹りやすかったり、特定のクスリに強い副作用を示したりする。
    井上教授とJSTの千葉順哉研究員、富山医科薬科大学院の池田玲男奈氏のチームは、DNAの一端に特殊な有機金属分子を連結し、もう一端に付けた電極から電流を流す手法を開発した。SNPがあれば電流はほとんど流れないため、電流値を計測すれば変異の有無を高精度で検出できる。
    従来はDNAを加熱し、ゆがみ方を調べてSNPの有無を検出していた







C型肝炎
  • 2004年、国立長崎医療センターの八橋弘臨床研究センター治療研究部長らは、C型肝炎の治療薬インターフェロンの効き具合が患者の微妙な遺伝子の差(SNP)に左右されることを突き止めた。さらに多くの患者データを用いて分析すれば将来、患者ごとに薬効を正確に予測することが可能になる。
    日本IBM・大塚製薬との成果。6/3の日本肝臓学会で発表する

喘息発症しやすい体質
  • 「佐賀医科大学と京都大学、理化学研究所の研究グループが、喘息を発症しやすい体質を示す遺伝子レベルの個人差(SNP=一塩基多型)を見つけた。治療薬開発につながるため特許出願するとともに、喘息分野で初めてゲノム(全遺伝情報)に基づく創薬に乗り出す。
    佐賀医科大の出原賢治教授らは、小児喘息患者では喘息発症に関係するタンパク質(IL-13)を構成する112個のアミノ酸のうち1個だけ違っていることを見つけた。
    健康な人では110番目のアミノ酸はアルギニンであることが多いのに対し、患者はグルタミンに置き換わっていることが多い。
    IL-13は呼吸などでアレルギー原因物資が体内に入ってくると、免疫細胞から放出されるタンパク質。
    グルタミン型IL-13は気管支の上皮細胞や平滑筋にある「α1」という受容体タンパク質と結合し、タンのもとになる粘液を収縮させて気道を細くするなど、喘息特有の症状を引き起こす。
    これに対しアルギン型のIL-13は「α2」という別の受容体と結合し、細胞内に取り込まれて分解されるため、血中に高濃度で存在することはない。
    出原教授はIL-13の血中濃度を下げる物質を開発すれば有効な治療薬になるとみて、SNPの物質特許とSNPを利用して治療薬を開発する用途に関する特許を出願した。

前立腺ガン
  • 2010年、理化学研究所、東京大学などのチームは、前立腺ガン発症にかかわるSNPを5カ所見つけた。
    成果はネイチャー・ジェネティクスに掲載

統合失調症
  • 産業医科大学の研究グループは、統合失調症の発症しやすさの関与する可能性のある遺伝子の微妙な個人差(一塩基多型(SNP)」を突き止めた。
    同大の新開隆弘助手らは、神経細胞を傷つける作用が指摘されている一酸化窒素に注目。215人の患者と182人の健康な人で一酸化窒素を合成する遺伝子に違いがあるかどうかをしらべた。
    この遺伝子の特定部分の一塩基が患者ではチミン(T)である割合が高く、健康な人ではシトシン(C)が多いことが分かった。
    研究グループは、この個人差が遺伝子機能に何らかの影響を及ぼして統合失調症の発症の危険性を高める恐れがあると推測している





c-SNP
相補型DNA
  • 「SNPはヒトゲノム上で一塩基だけが変異した部位を指し、これをゲノムの空間的な位置を示すマーカーとして利用できる。SNPを使えば、疾患に関連する遺伝子や医薬品の副作用を生じる遺伝子のゲノムの位置を解明できる。今やSNPを駆使して新薬開発や個人ごとの体質にあったテーラーメード医薬品開発を勧める「遺伝子の狩人の時代」。
    一見、順調に進むSNPの研究だが、大きな落とし穴があった。欧米のベンチャーや企業コンソーシアムが血眼になってゲノム全体から解析したSNP(g-SNP)の大部分は、ゲノムの番地を示すには意味があったが、疾患遺伝子を突き止める手段としては、ほとんど役立たないことが分かってきた。
    「300万個以上のSNPのデータベースを得たが、遺伝子の上に存在するのはその1%以下に過ぎなかった」(クレイゴ・ベンター塀セレーラ・ジェノミクス社長)。ゲノムにどんな変異が起きていても、タンパク質を作る遺伝子の上やその上流に存在する遺伝子調節配列に変異が起きなくては、生命現象には何ら影響を及ぼさない。
    東大医科学研究所教授で理化学研究所遺伝子多型研究センター長を兼ねる中村祐輔氏は遺伝子上、もしくはその近傍にあるSNP(c-SNP)に絞って解析した。わが国はヘリックス研究所などを中心に、ヒト遺伝子に相当する全鎖長c-DNA(相補型DNA)の解析を世界に先駆けて進めており、こうした技術が活用できたのも幸いした。
    中村氏は体内で薬剤を解毒する酵素や、細胞内に遺伝子を運び込むタンパク質など、薬物の代謝に関連するヒトの100カ所遺伝子を含む領域に、約5000個のSNPを発見した。そのうち3300個が新規のSNPだった。ほぼ、薬物代謝関連遺伝子を網羅したSNPであると考えられている。
    つまり、これらのSNPを解析すれば、ほぼすべての医薬品に対して、対象の患者が副作用を生じるか推定できる可能性が濃厚なのだ。「テーラーメード医薬は、まず副作用の防止や抑止から始まる」









起源2系統
「2008年、理化学研究所などは日本人の遺伝子に含まれる塩基配列の個人差が大きく2タイプに分類できることを突き止めた。
   ・九州以北に住む・・・・「本土型」
   ・沖縄に住む・・・・・・・・「琉球型」
日本人7001人と中国人45人を対象に約14万個所のSNPを分析し、配列の類似性を分析した。
中国人と日本人を区別できただけでなく、日本人の中でも関東や九州などの人と沖縄の人との間で統計的に明確な違いが見られた。
さらに九州や、関東・東北などの地域差もあった。

従来から、
  1. [耳垢の湿り具合]
  2. [髪の毛の太さ]
などから日本人は2種類のルーツが有ると指摘されてきた」










長寿・・パーキンソン
細胞内でエネルギー生成に関与するミトコンドリア遺伝子の変異が、長寿や病気のかかり安さに深く関わっていることを突き止めた。
変異が少ないほど、長寿になる傾向が高いという。

ミトコンドリアにある「チトクロームb」という遺伝子を対象に、塩基配列が個人ごとに局所的に異なる一塩基多型(SNP)を調べた、SNPによってチトクロームbが合成するアミノ酸が置き換わり、そのアミノ酸で構成されるタンパク質にも違いが生じる。
251番目のアミノ酸は通常アスパラギンだが、長寿者の6%はアスパラギン酸に変わっていた。健常者とパーキンソン病患者では同1%しかなかった。
長寿者で251番目のアミノ酸はグリシンだが、パーキンソン病患者の7%がセリンに変わっていた。

カルシウムのSNPが関係






放射線の副作用チェック
放射線医学総合研究所フロンティア研究センターの今井高志プロジェクトリーダーらが2005年9/5までに、ガンの放射線治療に伴う組織損傷や機能障害などの副作用の起きやすさに関係するSNPを55種類特定した。
患者から採取した血液からSNPの有無を確認し副作用を回避出来るように、2006年4月から北海道大など6施設で1000人以上を対象に臨床試験を実施予定。
放射線は手術・薬物療養とともにガンの3大療法の1つ。X線やγ線を当てて、ガン細胞を死滅させるが、体の疲れ・貧血・皮膚炎・肺や腎臓などの機能障害といった副作用が起きる可能性がある。
研究グループは、ヒトの細胞や系統が異なるマウスに放射線を当てて、皮膚損傷の状態と遺伝子の違いを解析し、遺伝子群を突き止めた。これらをもとに、全国30の大学病院などと協力し、乳ガンと子宮ガン・前立腺ガンで約1700人の遺伝子を調べ、出た人にだけ共通するSNPを57種類見つけた。


識別 SNPを識別しやすい色素を理化学研究所と日本大学のグループが開発した。理研の岡本晃充独立主幹研究員と日大の斎藤烈教授らが開発した。『プロダン』と呼ぶ色素で、それを組み込んだDNA断片と、調べたいDNAを結合させると、塩基の違いによって蛍光の強さに2倍の差があった。

データ
ベース
東京大学と理化学研究所・科学技術振興機構は
2007年10/30、SNPのデータベースを公開した。
http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html


ソフト 2009年、サイファイフォールディングス(精華町)は、アミノ酸配列から正常なタンパク質とは形状が違う配列を数分以内に選別するソフトを開発した。
開発した手法はタンパク質のアミノ酸配列を元に、「エントロピー」と呼ぶ分子の乱れを表す指標から、タンパク質の構造の違いを割り出す。パソコンで数秒〜数分で選別できる。
配列を細かく分けて計算する五億字の手法で、数値の高低から構造変化を起こしやすいタンパク質の部位を絞り込む。
実際に脳疾患を引き起こすプリオン病のタンパク質を解析したところ、病気に関わるアミノ酸の変異を3カ所特定できた。この結果は動物から見つかった報告と同じだった。


鑑定 犯罪捜査の鑑定に
2009年、理化学研究所は犯罪捜査に役立つ新しいDNA鑑定技術をオランダの研究機関と共同開発する覚書に調印した。
2〜3年後の実用化を目指す
犯罪捜査に使われ手いる現在のDNA鑑定は、同じ塩基配列を繰り返す領域を目印に個人を特定している。大量のDNAが必要で白骨化した遺体などでは適用が難しかった。


GWAS ゲノムワイド関連解析
ヒトの全ゲノムのなかに1000万種以上ある「一塩基多型」の代表的なもの100万程度をマーカーとして選び、特定のびょきを持つ人がどんな「一塩基多型」を持ちやすいかを調べるもの。









エピソード記憶力
産業技術総合研究所関西センターと米国立衛生研究所(NIH)のチームは、個人のわずかな遺伝子の違いが記憶力に関わっていることを突き止めた。複雑な記憶の仕組みを解き明かす手がかりの1つになりそうだ。
米チームは神経細胞に栄養を与えるタンパク質(BDNF)の設計図に当たる遺伝子のタイプと記憶力の関係を調べた。
被験者641人の血液を分析。
3タイプある型のうち、どの型かを調べて、過去に体験したことを思い出すエピソード記憶力のテストの結果と照合した。
「Va1/Va1型」という遺伝子を持つ人の点数が70点
「Met/Met型」の人は40点だった。
言葉を覚える記憶力や文章の読解力を調べるテストでは差が出なかった。
産総研は両タイプの遺伝子を元に作られるタンパク質を生きた細胞の中で監察した。その結果、「Met/Met型」のタンパク質は粒状になりにくく、神経細胞の先端まで行き渡りにくいことが分かった。これがエピソード記憶力に差が出る原因とみている



岐阜県国際バイオ研究所と名古屋大学のグループは、太っている人に共通する遺伝子の特徴を突き止めた。細胞内でエネルギー生産などを担うミトコンドリアの遺伝子を解析し共通する微妙な個人差(SNP)を見つけた。
同研究所の田中雅嗣部長と福典之研究員、名大の押田芳治教授らの成果。肥満は父親より母親の影響を受けやすいことが分かっているため、母親の遺伝子だけを引き継ぐミトコンドリアに注目した。肥満形・やせ形の男子学生を計200人集めて血液を調べた。
特定のSNP+数個を一塊りの組み合わせとして持つと、肥満又はやせ形になりやすいことが分かったという。




SCG3
理化学研究所などのチームは肥満に関連する遺伝子のSNPを調べたところ、セクレトグラニン(SCG)3というタンパク質を作る遺伝子のSNPが肥満の人に目立って多いことが分かった。マウス実験で調べたところ、食欲の調節に関わる脳の視床下部という部分で働いていることを突き止めた。






テーラーメイド医療
リウマチ薬副作用倍差
  • 2003年11月、東京女子医科大学とNECなどの共同研究グループは、遺伝情報の個人差を手がかりに薬の効き目を予測できるシステムを開発した。リウマチ薬の副作用発生の確率が患者によって約7倍の開きがあることを確認した。
    開発したシステムは3種類のソフトウェアで構成する。SNPや薬の副作用の有無などを入力すると「グラフ理論」を応用したソフトでSNPパターンを解析。さらに別のソフトで、パターンと薬の効き目との関連をマッチングする。このシステムを使って慢性関節リウマチ患者150人の治療データを解析した。
    「スルファサジン」と呼ぶリウマチ薬の副作用発生率が、SNPのパターンの違いによって8%と62%と7倍以上の差があることが判明。
    「メトトレキサート」では4.4倍の開きがあった


鎮痛剤の投与量を決定
  • 2012年、東京都医学総合研究所の池田和隆参事研究員と東京歯科大学の福田謙一准教授らは、鎮痛剤の効きやすさに関わる遺伝子型をあらかじめ調べておくことで、手術後の鎮痛剤の投与量を決める「テーラーメイド治療」を開始すると発表した。
  • 遺伝子型から薬の投与量を決める治療法は現在、抗ガン剤などで使われているが、鎮痛剤に適用するのは世界で初めて。
  • 東京歯科大水道橋病院で。歯のかみ合わせの矯正手術を受ける患者を対象にする。
  • 手術前に患者の構内粘膜を採取して遺伝子型を調べるほか、指を氷水に浸して痛みの感じやすさを調べる方法を併用。手術後の鎮痛剤の投与量を決める。









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