| 分解 |
不要になったタンパク質→プロテアソーム |
| ライブラリー |
10数万種を公開
文部科学省は委託事業で整備した日本最大級のライブリーを民間企業など一般研究者へ公開した。
公開したのは東京大学の生物機能制御化合物ライブラリー機構（機構長：長野哲雄東大教授）が持つ化合物。
文科省の委託事業「ターゲットタンパク研究プログラム」が整備した。
研究者は希望する化合物を実費負担で借りられる。借りた化合物によって得られた研究成果は機構に報告することが条件。研究成果を同機構が蓄積し、ライブラリ0を高度化する。
民間の製薬企業では数10万～数百万のライブラリーを持つが、大学は使えなかった。 |
タイマー
タンパク質 |
（卵発生の時告げるタンパク質）
「鳥取大学などの研究グループは、時間を計る『タイマータンパク質』をカイコの卵で発見した。カイコの卵は冬が来るまで休眠しているが、気温が下がるとタイマータンパク質が作動、一定期間の低温を感知して卵の発生を開始させる。カイコはこの仕組みで季節の変化を感知し、春に一斉に孵化できるという。タイマー機能を持つ物質の発見は生物が時を知る仕組みの解明に役立ちそうだ。
研究は鳥取大学の甲斐英則教授と名古屋大学の磯部稔教授らが共同で進めた。発見したタンパク質は『ＥＡ4』という酵素。周囲の気温が高い間は、ペプチドの一種『ＰＩＮ』がＥＡ4に鋲(ビョウ)のように結合し、タイマー酵素の働きは止められている。
冬になって気温が下がるとＥＡ4からＰＩＮがはずれ、ＥＡ4の分子タイマーが動き始める。タイマーは２週間にセットされており。ＥＡ4は２週間後に酵素として働き出す。これが卵の発生開始のスイッチとなる。
初冬に一時的に寒くなりタイマーが誤作動しても、すぐに暖かくなればＰＩＮが再度ＥＡ4に結合、タイマーをリセットするという。この為タイマータンパク質は長期間続く低温を正確に感知することが出来る。」 |
| 発ガン抑制 |
発ガン抑制タンパク質
「大阪大学微生物研究所の浜田文彦助手らの研究グループは、形態形成や細胞のガン化に関係している細胞内の情報伝達経路の働きを抑制する新たなタンパク質をショウジョウバエの実験で突き止めた。形態形成のナゾや発ガンのメカニズムの解明に役立つ新たな手掛かりになるとみられる。
このタンパク質は『アキシン』と呼ばれるもので、浜田助手らは遺伝子操作をしたショウジョウバエを使ってその働きを調べた。体の一部だけアキシンの遺伝子を持たないジョウジョウバエは、細胞内のある情報伝達経路が活発になり、成虫の脚の先が枝分かれしたり、羽の感覚神経に異常が見られた。アキシンの遺伝子を完全に失った胚は、きちんと発育せず、成虫になるまでにすべて死んだ。
逆にアキシンの遺伝子を過剰に発現させるとこの情報伝達経路は働かず、あるべき感覚神経がないなどの異常を示した。
この情報伝達経路はショウジョウバエからヒトまで幅広く存在し、過剰に働きすぎると大腸ガンなどを引き起こすことが明らかになっている |
輸送の信号
を発見 |
タンパク質の細胞内・・・輸送の信号を発見
「今年のノーベル生理学・医学賞は米ロックフェラー大学のギュンター・ブローベル教授に決まった。「タンパク質には細胞内の正しい場所に運ばれるための信号物質が本来備わっている」ことを発見した功績による。この発見はバイオテクノロジーや医学の様々な研究や応用に影響を与えている。
タンパク質は細胞内でアミノ酸が多数つながって合成され、細胞を作る各種の材料になるものや、様々な触媒作用を起こす酵素になるものなど非常に多くの種類がある。個々のタンパク質は細胞内や核や小胞体、ミトコンドリアなど所定の細胞内器官に運搬されて正しい機能を発揮する。
ブローベル教授は、この輸送先を示す「宛先住所の札」や「郵便番号」に相当する信号物質がタンパク質の中になかにあることを発見した。アミノ酸が20個ほどつながったペプチドの一種で、本体のタンパク質の末尾などにくっついている。70年代に小胞体に輸送されるタンパク質で発見、80年にはこうした信号物質がタンパク質全般にあることを突き止めた。
「細胞分子生物学の基礎となった研究成果で受賞は当然（花房秀三郎・大阪バイオサアイエンス研究所所長）という非常に重要な基礎研究。遺伝子組み替えによる有用物質の生産、病気の新しい治療法や医薬品の研究、遺伝病の解明などに役立っている。
九州大学大学院医学系研究科の三原勝芳教授によると、「たとえば遺伝子を組み換えた大腸菌でインシュリンを合成するなど、微生物による有用物質の生産ではこの信号物質を付けないと外に取り出せない |
| 荷台役 |
（mＮＵＤＣ）
2009年、大阪市立大学の広常真治教授と山田雅己講師らは、生物の細胞内で様々な物質を運ぶタンパク質「キネシン」が、運搬時に使つ荷台役を突き止めた。
『mＮＵＤＣ』というタンパク質で、多くの物質運搬にかかわっている可能性があるという。
成果は、欧州専門誌ＥＭＢＣジャーナル（電子版）で発表
キネシンなどの運搬役は細簿言う内でタンパク質やＲＮＡ、小器官などを載せて運んでいる。
研究チームは、核から端に向かって物を運ぶキネシンと、逆さま向きに運ぶ「細胞質ダイニン」に注目。マウス細胞で細胞質ダイニンがキネシン載ってキネシンと同じ向きに動ける仕組みを突き止めた。
細胞質ダイニンは荷台役のmＮＵＤＣを介してキネシンと結合。この働きを止めるとキネシンは細胞質ダイニンを運べなくなった。 |
| 立体構造 |
タンパク質の結晶にＸ線を照射すると、タンパク質の原子構造によりＸ線が回析して像が得られる。この像から逆にタンパク質の立体構造を決定できる。現在では、放射光など質の高い線源と検出技術の向上により、タンパク質が結晶化さえ出来れば、生命の様々な反応を司っている水素結合さえ描き出せる。
■ジスルフィド結合
「京都大学と科学技術振興機構のチームは、タンパク質の複雑な立体構造を作り上げ、維持していく仕組みを解明した。
立体構造を作り上げるために欠かせない化学結合『ジスルフィド結合』を作り出す酵素複合体の立体構造を解明し、ジスルフィド結合から立体構造になっていく過程の仕組みを分子レベルで解明した。
ジスルフィド結合の異常がアルツハイマー病などに関係する場合もある。成果は米科学誌セルに掲載。
研究チームは大腸菌に着目し、ジスルフィド結合を作るために機能する酵素など３種類の複合体の立体構造を、大型放射光施設SPring-8で明らかにした。
Ｐ３７
三菱化学生命科学研究所と科学技術振興機構は、細胞の内部構造を保のに重要な働きをするタンパク質を発見した。このタンパク質が細胞内を区画分けしたり、構造維持したりしているという。
ガンなどでは細胞内の区画に異常が見つかっており、成果はディベロップメンタル・セルに掲載。
細胞の内部は膜によって、『細胞内小器官』と呼ぶ区画に分けられており特徴的な形をしている。それぞれの小器官が個別に働くことで、細胞自体が活動しているが、小器官がどのように作られているのか不明だった。
近藤久雄・三菱化学生命研グループリーダーは、細胞内小器官の形成・維持に重要な反応を起こすタンパク質『ｐ37』を発見。これに結合する別のタンパク質ができた複合体が細胞内の膜を組み合わせて形成・維持を担うなど、詳しい仕組みを突き止めた。
虚血性心疾患など多くの病気で細胞内小器官の形の異常が確認されている。
2009年7/23、理化学研究所はタンパク質の結晶から立体構造を詳しく解析した実験結果データベースを公開した。
ファイル数は9700万件。
「理研サイネス」からダウンロードできる。
データーベースは3種類に分かれる
「微生物由来タンパク質」
「人工的に遺伝子変異を起こしたタンパク質」
「特定部位に白金や水銀などの原子を結合させたタンパク質」
いずれも国際標準形式「セマンティックウｪブ」で表現されている。 |
| タンパク工学 |
（糖尿病治療薬『ヒューマログ』）開発
「生体内で重要な役割などを演じている酵素などのタンパク質を活用して、これまでと発想の全く異なる医薬品を開発する動きが盛んになってきた。タンパク工学は投与後の効果が持続する分解しにくい医薬品作りに役立つと見られてきたが、逆に壊れやすくして即効性を狙うのに成功した例が出てきた。
合併症抑止も期待
「欧州各国で今年、糖尿病治療薬の超即効型インスリン『ヒューマログ』の食後投与が承認された。糖尿病患者はこれまで、食前４０分前にインスリン注射を打って、しばらく空腹を我慢しなくてはならなかった。新薬はその我慢が不要で、食後に急上昇する血糖値を自然に近い形で調節することが出来る。高血糖によって生じる白内障や血管障害など合併症も抑止出来ると期待されている。
米国イーライリリー社が開発したヒューマログは、タンパク工学によってインスリンたんぱく質の微小な結晶構造がすぐに崩れるようにした。これによって患者に皮下注射したヒューマログが速やかに溶けだし、血液中に流れ込む。
現在、日本などで使用されているインスリンは注射後３時間にピークを迎え、５時間たたないと投与前の値に戻らない。インスリンが効きすぎて患者が低血糖状態を引き起こしたり、心臓病など循環器障害を引き起こすといった疑いもあった。これに対しヒューマログは注射後１時間以内に血液中のインスリン濃度がピークとなり、１期間半後には注射前に戻る。 |
| 草食動物 |
草食動物は結腸や盲腸に微生物（デイトキウム）が住み着いていて、それがタンパク質を作ります |
| 解析 |
日本原子力研究所は18日、水素や周辺の水分子まで含めたタンパク質の全体構造を高精度で解析できる新型の中性子回析装置を開発した。従来より10倍程度品質の高い測定データを得ることが可能。
生体のタンパク質は水素原子が水を作用して立体構造を作り、様々な機能を果たしている。今回の装置で酵素の反応メカニズムなどタンパク質の生きた姿を解明することも可能になりそうだ
高速解析
新情報処理開発機構は多数のコンピューターを並列でつなぎ、タンパク質の分子構造を高速解析するシステムを開発した。
データーベースには約1800種類のタンパク質の立体構造のほか、約70000のタンパク質のアミノ酸配列に関する情報などが記録されている。
未知のタンパク質のデータを打ち込めば、システムはデーターベースの中から配列や立体形が似ている別のタンパク質を瞬時に探し出す。約１分以内。
システムを利用するためのアドレス：（http://www.rwcp.or.jp/papia/）
水中でも
「京都大学の山田啓文・助教授と松重和美教授らは2005年6/9、資料が水中にあっても分解能が落ちない原子力間顕微鏡（AFM）を開発したと発表。
従来は５ﾅﾉ㍍が限界だった水中での分解能力が約０.３ﾅﾉ㍍まで向上。生体内と同じ環境でタンパク質などを分子レベルで観察できる。
体内に近い状態で
産業技術総合研究所と味の素などは病気に関わるタンパク質の構造を、体内で作用する時に近い状態で分析できる技術を開発した。
タンパク質を結晶状に固めずに立体構造を調べられる。人間の体内には１０万種類以上のタンパク質があり、互いに結合することで様々な機能を発揮している。病気の原因を探り新薬を開発するには、タンパク質がくっつく部分の立体構造を詳しく調べることが不可欠。
データ収集が進み、結合部分はシミュレーションでおおまかに予測できるが、タンパク質によっては予想外の部位に結合するため、実験で確認する必要があった。
開発した技術は磁気を使ってタンパク質の立体構造を解析するＮＭＲ（磁気共鳴装置）法を改良した。２種類のタンパク質の結合部分を見抜き、その立体構造を精度良く解析する。
調べたいタンパク質を『重水素』と呼ぶ水素の安定同位体を含むように合成。結合する相手のタンパク質とともに水中で溶かす。外部から電磁波を照射し、タンパク質同士が水中でついたり離れたりする様子を捕らえ、結合部分の構造を洗い出す仕組み。
立体構造はタンパク質を結晶化してX線で解析するのが主流。だが構造を決定するのに数ヶ月かかるうえ、構造が不安定なタンパク質だと結晶化することで性質が変わる難点があった。2005.6.10《日本経済新聞》 |
| 異常タンパク |
異常タンパク質の修正・分解
「京都大学と副島安中散県立医科大のグループは、異常タンパク質を見分けて修正・分解を促す細胞内の仕組みの一端を解明。線維化などの異常な形のタンパク質が蓄積する『アルツハイマー病』や『プリオン病』の解明・治療法の開発につながる。
京大再生医科学研究所の永田和宏教授と福島県立医科大学の和田郁夫教授らの成果。
細胞内の小胞体という器官にあるカルネキシンとＥＤＥＭという２つのタンパク質が協調して、異常タンパク質の分解を促進することを突き止めた。
カルネキシンは異常なタンパク質を正常にする役割を持つ。この修正がうまくいかなかった場合、異常タンパク質をＥＤＥＭに引き渡し、分解経路へ送り込むという。
肺気腫を引き起こす異常タンパク質がカルネキシンにくっつくのを薬剤で妨げたり、ＥＤＥＭを働かせなくすると分解される量が少なくなった。ＥＤＥＭを増やすと分解が進むことも確認した。
異常タンパク質は小胞体から排出されて分解される。永田教授は２年前に、この過程を促進するタンパク質としてＥＤＥＭを突き止めたが、他の分子などとの関係は不明だった。サイエンス2003年2/28号に掲載
不良を廃棄する酵素
2008年、永田和宏・京都大学教授らは、体内で正しい立体構造が作れず「不良品」となったタンパク質を認識して廃棄処分する際に欠かせない酵素を突き止めた。
タンパク質が本来の正しい立体構造を作れないと品質管理システムが働く。
細胞内の小胞体という器官で、タンパク質の生産ラインを一時停止したり、修理したりする。修理不能の場合は分解され廃棄処分される。
『ERdj5』という酵素が不良品タンパク質の異常な構造を解きほぐす役割を担っているのを突き止めた。
まず、『EDEM』というタンパク質が不良品を見分け、次にERdj5というタンパク質が立体構造維持に必要な結合を切り、ヒモのような状態にする。さらに『BiP』というタンパク質がこの状態で細胞質に通じる出口まで運び、最終的に細胞質で分解されるという一連のシステムがあるのが分かった。
2009年、5/1横浜市立大学の大野茂男教授と山下暁朗客員准教授らは、細胞内の異常なタンパク質を取り除く体の仕組みを解明した。酵素などの複合体がタンパク質の異常を検知して分解していた。
一般に、細胞内で誤って異常なタンパク質ができると自動的に分解される。研究チームは、『ＳＭＧ-１』と呼ぶ酵素などが一緒に働くことで、異常タンパクを認識して取り除く仕組みを解明した。異常タンパクが取り除かれると細胞は生き延びられるようになる。
酵素を働かなくする薬を投与するなどして、異常なタンパク質を分解しないようにしたところ、ガン細胞を移植したマウスでガン細胞が減少していた。
山下客員准教授は“ガン細胞では、異常なタンパク質がたくさんできるため、分解できなくすると細胞内に蓄積して生き延びられなくなる”と見ている。
新たな抗ガン剤の開発が可能になる。
http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/ohno0501.pdf |
| 成熟 |
成熟の仕組み
2008年、細胞内で生まれたタンパク質分子が正しく成熟するのを助ける仕組みを、福島県立医科大学などのチームが突き止めた。
分子の激しい動きにブレーキをかけて衝突を防ぎ、正常な立体構造の形成を促す。
タンパク質が未成熟のまま凝集すると[肺気腫]や神経の病気を引き起こす。
タンパク質は合成後、本来の分子構造が完成するまで、細胞内にある小胞体で成熟を待つ。未成熟なタンパク質分子が何度も衝突を繰り返すと、以上な凝集体をつくって様々な病気の原因になる。ただ、非常に狭い管状をした小胞体の内部でとうやって衝突をふせいでいるかは不明だった。
従来の顕微鏡を改良して観察。その結果、糖鎖が結合しているタンパク質分子は動きが減速されやすいことが判明。小胞体のタンパク質は多くが糖鎖を持つことから、糖鎖が分子同士の衝突を防ぐ主役であることが分かった |
| 水和水 |
2010年、日本原子力研究開発機構と奈良先端科学技術大学院大学のチームは、タンパク質が働くときに表面に結合した水分子が重要な役割を果たすことを突き止めた。
水分子の作用でタンパク質表面の構造が細かく変化し、他の分子との結合を助けていた。
研究用原子炉を使ってタンパク質に中性子を当てる実験で、タンパク質と水分子の細かな動きを調べた。タンパク質の表面に結合した「水和水」と呼ぶ水分子があるとタンパク質表面の構造は細かく変化するが、少ないと構造変化が起こりにくくなることが分かった。
コンピュータでシミュレーションした結果、十分な水和水がある状況下では、水分子がカゴ状になってタンパク質を取り囲むことも突き止めた。原子力機構の中川洋研究員は“水和水がタンパク質を取り囲んで摩擦などを調節し、ほかの分子との結合などを助けていると考えられる”と語る。 |
＞ことば＞タンパク質
主にアルブミンの低下する栄養障害
6.0g/dL未満）
