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タンパク質



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タンパク質(protein)
タンパク質というポリマー(重合体)はアミノ酸からできている 


多糖脂質細胞の「構造」を支えているのに対し、タンパク質は細胞の「機能」を支えている。
  1. 細胞内の化学反応に関わる酵素
  2. 膜に埋め込まれたチャネル・受容体
  3. 細胞を中から支える細胞骨格
  4. 細胞の外を支える細胞外マトリックス(コラーゲン)
などは、すべてタンパク質である。





天然の高分子
モノマーは「アミノ酸」。

モノマーがペプチド結合でつながってポリマーの「タンパク質」になる。

タンパク質を構成するアミノ酸は20種類ある。
  1. タンパク質は多様な機能を持つ生命現象の主役です。
  2. アミノ酸とその誘導体は生理活性物質として働く。
    • 「神経伝達物質」
    • 「生体アミン」





タンパク質の語源は
  • ドイツ語のEiweiss[卵白]で、英語のProteinはギリシャ語のProteus(最も大切な要素)が語源となっている。
タンパク質は多数のアミノ酸がペプチド結合によって結合した高分子化合物。

3大栄養素のうち脂肪と炭水化物は主としてエネルギー源となるのに対し、タンパク質は体を作ることに用いられる。

体重の18〜20%はタンパク質で、個体部分だけでみると75%がタンパク質で占められている。 


又、タンパク質は脂肪や炭水化物と違って体内に貯めておくことが出来ないから、新陳代謝で消耗した分は毎日補給しなければならない。 

タンパク質を構成している単位成分のアミノ酸には約20種類あり、それらが50個以上連なることによってタンパク質が作られる(50個以下のものはポリペプチドと言われる)。 

人はタンパク質を食物として摂取するが、それは消化管でアミノ酸に分解され、体内に吸収された後再び体のタンパク質となる。 

この際、
どれか1つでも足りないアミノ酸があると体に必要なタンパク質は形成されない
 

このようにして作られたタンパク質は、酵素や免疫抗体から血液・筋肉・爪・毛髪に至るまで、その種類は何千に及ぶ。 


アミノ酸には
  • 体内で合成出来ない[リジン]や[トリプトファン]など8種類(子どもはヒスチジンを作れないから9種類)の必須アミノ酸と、
  • 必要に応じて体内で合成する事の出来る非必須アミノ酸(可欠アミノ酸)
とがある。 



(タンパク質)
  • やじるしL-アミノ酸がペプチド結合することによって構成される有機化合物で、約16%の窒素を含んでいる


(ペプチド結合)





(タンパク質の立体構造)
タンパク質の立体構造 ・・・4つの階層に分かれる
  1. 一次構造・・・・・・アミノ酸の配列
  2. 二次構造
    • タンパク質に見られる基本パターンのこと
      1. αヘリックス(螺旋型部品)
      2. β構造(シート型部品)
      3. ループ(loop)
      4. ターン(turn)・・・ループより短くて急な弯曲
  3. 三次構造(tertiary structure)
    • 1本のポリペプチドの立体構造のこと。
    • 二次構造の組み合わせからできている。
  4. 四次構造
    • 複数のポリペプチドからできている
    • サブユニットの構成と配置




  • 人間の体は一見いつも同じように見えるが、それはあくまでも表面上のことで、体内では新陳代謝によって古い細胞は常に新しい細胞へと作り替えられている

細胞の代謝は  
  • ・小腸の粘膜上にある絨毛細胞・・・24時間で消えてしまう。
  • ・熱いものを食べて口に中を火傷しても傷は2〜3日で治るし、
    ・切開した皮膚の傷は・・・約1週間で癒合する。
    ・肝臓の細胞は・・・2〜3週間、
    ・皮膚の細胞は・・・約1ヶ月で入れ替わり、
    ・赤血球の寿命は・・・3ヶ月、
    ・筋肉は・・・4ヶ月で半分が入れ替わる。

 このような営みによって、体の中の細胞は3年も経つとすべてが入れ替わってしまうが、それを支えるエネルギー源としてのアミノ酸が不可欠で、それらが栄養上ふさわしい量と割合で供給されることが望ましい。
  • 実際には、卵や肉や魚などの動物性タンパク質には必須アミノ酸が過不足なく含まれているから、その利用効率は良い。それに対して植物性タンパク質では、リジン、メチオニン、シスチンなどが不足しているから、偏った個々の食品ばかり食べていると、不足したアミノ酸(制限アミノ酸)の影響を受けざるを得なくなる。
     食事パターンに関しては、動物性タンパク質の摂取割合=動蛋比が30%を越えると、平均的には制限アミノ酸がなくなることが知られている。
    現在の日本人の平均的な食生活では1日当たりタンパク質摂取量は約80gと言われ、動蛋比はおよそ50%を占めている。アメリカ人のタンパク質摂取量は1日100g、動蛋比70〜80%に比べれば日本人のそれは決して高くはない。しかし、タンパク質所要量が20歳代で(男)70g、(女)60gとすれば、1日80gはやはり多すぎるだろうし、実際、その過剰摂取による痛風が激増している。

  • ところが最近、
  • 人体に不要なものとされてきた尿酸は体内で酸化防止作用を発揮し、老化やガン化を予防していると言われ、人類が他の哺乳動物より長生きなのは尿酸のレベルが高いためだというから、多からず少なからず適量の動物性タンパク質摂取が大切。








「全生物で共通」・・・定説覆す
  • 生物は遺伝子(DNA)を翻訳してタンパク質を作り、生命活動を支えているが、その遺伝子の配列を翻訳する最初の開始シグナルは、すべての生物で共通とされてきた。ところが、昆虫病原性ウイルスの一種で、全く違う開始シグナルを持つ生物がいることを、茨城県つくば市の農水省蚕糸・昆虫農業技術研究所の中島も部彦主任研究官らが世界で初めて発見し、2000年2/15日発行の米国科学アカデミー紀要に発表する。

  • タンパク質合成の開始シグナル(コドン)は、DNAを構成する4種類の塩基のうち、3個が並んだ遺伝暗号(アミノ酸のメチオニンを示す)のみと考えられている。ところがチャバネアオカメムシから見つかったウイルスは3個の塩基ではなく、遺伝暗号を記した物質(RNA)が」ループの形状の立体構造を作ることで独自の開始シグナルとしていた。中島主任研究官は「高等生物が同様の仕組みを持っているとも考えられる。新たな遺伝情報の発掘につながるのでは」と話している。




タンパク質不足によって生じる影響
トリプトファン 
メチオニン 
ロイシンの不足
栄養不足から水腫病(むくみ)を起こしやすくなる。
リジン
ロイシンの不足
成長が止まる
バリンの不足 発育が遅れ、神経過敏になる
トリプトファンの不足 体重が減り、筋肉が弛緩する
シスチンの不足 疲れやすい




蛋白代謝低下を招く薬物





タンパク質の合成
タンパク質代謝(4つのホルモン)
  1. 成長ホルモン
  2. インスリン
  3. 男性ホルモン
  4. インスリン様成長因子(IGF-T)
    • 食べ物で取り込む栄養と、体内でのタンパク質合成との関係は、いまだによく分かっていない。そのメカニズムを解明すれば、効率的な家畜生産などに結びつくと考え、15年前から研究を続けてきた。
      体内でタンパク質の合成を促す物質として、成長ホルモンインスリン、男性ホルモンの3つが知られている。しかし摂取する栄養価の高低とこの3つのホルモンの血中濃度は必ずしも比例しない。
      栄養価を反映する第4のホルモンが必ずあるはず」
    • と調べていくうちに、ホルモンの一種『インスリン様成長因子(IGF-T)』に行き着いた。
      ラットに必須アミノ酸やタンパク質の欠けたえさを与えると、血中のIGF-Tの濃度が低下し、、逆に欠けていたアミノ酸を与えると、血中濃度が増加することを探り当てた。





タンパク合成・・・・新機構発見
  • 農水省蚕糸・昆虫農業技術研究所は2000年2/5日、タンパク質の新しい合成機構を見つけたと発表した。
  • 細胞内でタンパク質が作られる場合、特定の遺伝子が不可欠とされていたが、それ以外の場合でも合成が進む例を初めて確認した。
    これまでの分子生物学での知識では説明が付かず、30年来の定説を覆す可能性があるという。生物の遺伝子研究に一石を投じそうだ。
    分子生物学では遺伝子の中に「AUG(アデニン・ウラシル・グアニン)」という特定の遺伝暗号が無いと、タンパク質の合成が始まらないとされている。
    ところが、チャバネアオカメムシに感染する病原性ウイルスは、この遺伝暗号が無くても体のタンパク質を作れることを突き止めた。
    また、一般にタンパク質は遺伝子にメチオニンと呼ばれるアミノ酸などが結合、その部分から合成が進むとされているが、同ウイルスはメチオニンさえ使っていなかった。その代わり、リボ核酸(RNA)という物質が遺伝子にからみついて合成の起点になっていた









タンパク質の種類
  • タンパク質は判別しているだけで約10万種類あり、その中にはガンや糖尿病などを引き起こすものもある

単純タンパク質(アミノ酸のみ 
  1. アルブミン(albumin)
    • 卵白(albumen)を語源とし、卵白の構成タンパク質のうちの約65%を占める主成分タンパク質に対して命名された。
  2. グロブリン(globulin)



複合タンパク質
  1. リポタンパク質(リポ蛋白)
    • 血清中のリポタンパク質:
          カイロミクロン(chylomicron)
          超低比重リポタンパク質(VLDL)
          低比重リポタンパク質(LDL)
          高比重リポタンパク質(HDL)
  2. 糖タンパク質
  3. 核タンパク質
  4. 色素タンパク質









データベース
  1. 理化学研究所は2006年9/28、遺伝子情報から予測した約600万種類のタンパク質の立体構造をデーターベースに納め、ネット上で公開した。
  2. すでに分かっているタンパク質から未知の構造をコンピューターで予測する『ホモロジーモデリング法』でデーターを作成した。
    http://famshelp.gsc.riken.jp/famsbase/
  3. 2009年7/23、理化学研究所はタンパク質の結晶から立体構造を詳しく解析した実験結果データベースを公開した。
    ファイル数は9700万件。
    「理研サイネス」からダウンロードできる。
    データーベースは3種類に分かれる
    「微生物由来タンパク質」
    「人工的に遺伝子変異を起こしたタンパク質」
    「特定部位に白金や水銀などの原子を結合させたタンパク質」
    いずれも国際標準形式「セマンティックウェブ」で表現されている。




タンパク質合成を一時停止し異常タンパク質を分解
  • 2011年、奈良先端科学技術大学院大学の河野憲二教授と柳谷耕太研究員らは、特定のタンパク質の合成が一時的に止まる現象を見つけた。
  • 合成を停止したタンパク質は移動し、異常タンパク質の修復や分解を促すタンパク質の合成を引き起こすという。
  • 成果は1/14のサイエンス(電子版)に掲載
  • 体内に蓄積すると糖尿病やアルツハイマー病を引き起こす異常タンパク質を修復・分解し生体の状態を管理する仕組みは「小胞体ストレス応答」と呼ばれる。
  • 研究チームは
    • 修復・分解のスイッチ役のタンパク質[XBP1s」やその仲間「XBP1u」が作られるメカニズムを詳しく調べた。
    すると、「XBP1u」がRNA(リボ核酸)から合成される過程で、製造が一時停止する仕組みがあることが分かった。
  • 10分近く止まっている可能性があるという。
  • その間に、合成途中のタンパク質は小胞体近くに移動。
  • 異常タンパク質が細胞内に溜まっているとRNAの一部が切り取られ、XBP1sが合成された。異常が無い場合にはそのまま合成が進む。
  • 一時停止は非効率に見えるが、異常タンパク質の解消に必要だった。





タンパク複合体
・・・細胞内の物質を運搬
  • 2011年、近畿大学の杉浦麗子教授らのチームは、細胞内で2種類のタンパク質が連携して物質を運搬する仕組みを突き止めた。物質運搬は細胞の形作りにも重要で、うまく運べないと細胞のガン化などをもたらすと考えられている。
  • 成果は米科学誌プロスワン(電子版)に掲載。

  • タンパク質や脂質などの物質は、細胞内で小胞体からゴルジ体、ゴルジ体から細胞膜へと運ばれる
  • 運搬には様々なタンパク質がかかわり、リレーのように物質を受け渡している。
  • 研究チームは、うまく物質が運べない酵母と正常タイプを比較。
  • 「クラシリンアダプター複合体」というタンパク質複合体が運搬に重要だと突き止めた。
  • さらに、似た働きをするタンパク質を探すと、同じ運搬に関わる「Rh03」が複合体を結合するのが分かった。
  • いずれもゴルジ体の同じ場所に存在し、協力して物質を運んでいた。
  • 複合体の機能が低下すると、Rh03がそれを補った。
  • ただRh03の働きを完全に失わせると、ゴルジ体に異常が起きたり、積み残された物質がゴルジ体近くに蓄積したりした。複合体とRh03をともに失った細胞は死滅した。
  • 人間にはRh03と構造を似たタンパク質があり、物質の運搬や細胞の形作り、ガン化にかかわっている。





草食動物は腸でタンパク質をつくる
  • 草食動物は結腸や盲腸に微生物(デイトキウム)が住み着いていて、それがタンパク質を作ります




不要になったタンパク質を分解


細胞内の異常なタンパク質を取り除く体の仕組み
  • 2009年、5/1横浜市立大学の大野茂男教授と山下暁朗客員准教授らは、細胞内の異常なタンパク質を取り除く体の仕組みを解明した。酵素などの複合体がタンパク質の異常を検知して分解していた。
    一般に、細胞内で誤って異常なタンパク質ができると自動的に分解される。研究チームは、『SMG-1』と呼ぶ酵素などが一緒に働くことで、異常タンパクを認識して取り除く仕組みを解明した。異常タンパクが取り除かれると細胞は生き延びられるようになる。
    酵素を働かなくする薬を投与するなどして、異常なタンパク質を分解しないようにしたところ、ガン細胞を移植したマウスでガン細胞が減少していた。
    山下客員准教授は“ガン細胞では、異常なタンパク質がたくさんできるため、分解できなくすると細胞内に蓄積して生き延びられなくなる”と見ている。
    新たな抗ガン剤の開発が可能になる。




タンパク質分子が正しく成熟するのを助ける仕組み
2008年、細胞内で生まれたタンパク質分子が正しく成熟するのを助ける仕組みを、福島県立医科大学などのチームが突き止めた。
分子の激しい動きにブレーキをかけて衝突を防ぎ、正常な立体構造の形成を促す。
タンパク質が未成熟のまま凝集すると[肺気腫]や神経の病気を引き起こす。
タンパク質は合成後、本来の分子構造が完成するまで、細胞内にある小胞体で成熟を待つ。未成熟なタンパク質分子が何度も衝突を繰り返すと、以上な凝集体をつくって様々な病気の原因になる。ただ、非常に狭い管状をした小胞体の内部でとうやって衝突をふせいでいるかは不明だった。
従来の顕微鏡を改良して観察。その結果、糖鎖が結合しているタンパク質分子は動きが減速されやすいことが判明。小胞体のタンパク質は多くが糖鎖を持つことから、糖鎖が分子同士の衝突を防ぐ主役であることが分かった 




生物の細胞内で様々な物質を運ぶタンパク質「キネシン」が、運搬時に使つ荷台役
(mNUDC)

2009年、大阪市立大学の広常真治教授と山田雅己講師らは、生物の細胞内で様々な物質を運ぶタンパク質「キネシン」が、運搬時に使つ荷台役を突き止めた。
『mNUDC』というタンパク質で、多くの物質運搬にかかわっている可能性があるという。
成果は、欧州専門誌EMBCジャーナル(電子版)で発表
キネシンなどの運搬役は細胞内でタンパク質やRNA、小器官などを載せて運んでいる。
  • キネシンはカイワレ大根型をしている。大きさは数十ナノb。
研究チームは、核から端に向かって物を運ぶキネシンと、逆さま向きに運ぶ「細胞質ダイニン」に注目。マウス細胞で細胞質ダイニンがキネシンが載ってキネシンと同じ向きに動ける仕組みを突き止めた。
細胞質ダイニンは荷台役のmNUDCを介してキネシンと結合。この働きを止めるとキネシンは細胞質ダイニンを運べなくなった。 




ダイニン
物資輸送を担うタンパク質の1種 

ダイニンにはモーターが2種類あり、生体内でエネルギー源となるATPを分解しながら細胞内でレールの役目を果たす微小管の上を動く。 




シャペロニン
2013年、東京大学の佐々木裕次教授らは、様々な物質や熱で変形したタンパク質が正しく修復するときの動きを突き止めた。 

細胞内にあるシャペロニンという生体物質が、こわれたタンパク質を包み込み、ひねりを加えて元の構造に戻していた。





卵発生の時告げるタイマータンパク質
  • 鳥取大学などの研究グループは、時間を計る『タイマータンパク質』をカイコの卵で発見した。カイコの卵は冬が来るまで休眠しているが、気温が下がるとタイマータンパク質が作動、一定期間の低温を感知して卵の発生を開始させる。カイコはこの仕組みで季節の変化を感知し、春に一斉に孵化できるという。タイマー機能を持つ物質の発見は生物が時を知る仕組みの解明に役立ちそうだ。
     研究は鳥取大学の甲斐英則教授と名古屋大学の磯部稔教授らが共同で進めた。発見したタンパク質は『EA4』という酵素。周囲の気温が高い間は、ペプチドの一種『PIN』がEA4に鋲(ビョウ)のように結合し、タイマー酵素の働きは止められている。
     冬になって気温が下がるとEA4からPINがはずれ、EA4の分子タイマーが動き始める。タイマーは2週間にセットされており。EA4は2週間後に酵素として働き出す。これが卵の発生開始のスイッチとなる。
     初冬に一時的に寒くなりタイマーが誤作動しても、すぐに暖かくなればPINが再度EA4に結合、タイマーをリセットするという。この為タイマータンパク質は長期間続く低温を正確に感知することが出来る。





タンパク質の細胞内・・・輸送の信号を発見
  • 今年のノーベル生理学・医学賞は米ロックフェラー大学のギュンター・ブローベル教授に決まった。「タンパク質には細胞内の正しい場所に運ばれるための信号物質が本来備わっている」ことを発見した功績による。この発見はバイオテクノロジーや医学の様々な研究や応用に影響を与えている。
    タンパク質は細胞内でアミノ酸が多数つながって合成され、細胞を作る各種の材料になるものや、様々な触媒作用を起こす酵素になるものなど非常に多くの種類がある。個々のタンパク質は細胞内や核や小胞体、ミトコンドリアなど所定の細胞内器官に運搬されて正しい機能を発揮する。
    ブローベル教授は、この輸送先を示す「宛先住所の札」や「郵便番号」に相当する信号物質がタンパク質の中になかにあることを発見した。アミノ酸が20個ほどつながったペプチドの一種で、本体のタンパク質の末尾などにくっついている。70年代に小胞体に輸送されるタンパク質で発見、80年にはこうした信号物質がタンパク質全般にあることを突き止めた。
    「細胞分子生物学の基礎となった研究成果で受賞は当然(花房秀三郎・大阪バイオサアイエンス研究所所長)という非常に重要な基礎研究。遺伝子組み替えによる有用物質の生産、病気の新しい治療法や医薬品の研究、遺伝病の解明などに役立っている。
    九州大学大学院医学系研究科の三原勝芳教授によると、「たとえば遺伝子を組み換えた大腸菌でインシュリンを合成するなど、微生物による有用物質の生産ではこの信号物質を付けないと外に取り出せない





タンパク工学で糖尿病治療薬『ヒューマログ』開発
  • 生体内で重要な役割などを演じている酵素などのタンパク質を活用して、これまでと発想の全く異なる医薬品を開発する動きが盛んになってきた。タンパク工学は投与後の効果が持続する分解しにくい医薬品作りに役立つと見られてきたが、逆に壊れやすくして即効性を狙うのに成功した例が出てきた。
    合併症抑止も期待
    「欧州各国で今年、糖尿病 治療薬の超即効型インスリン『ヒューマログ』の食後投与が承認された。糖尿病患者はこれまで、食前40分前にインスリン注射を打って、しばらく空腹を我慢しなくてはならなかった。新薬はその我慢が不要で、食後に急上昇する血糖値を自然に近い形で調節することが出来る。高血糖によって生じる白内障や血管障害など合併症も抑止出来ると期待されている。
    米国イーライリリー社が開発したヒューマログは、タンパク工学によってインスリンたんぱく質の微小な結晶構造がすぐに崩れるようにした。これによって患者に皮下注射したヒューマログが速やかに溶けだし、血液中に流れ込む。
    現在、日本などで使用されているインスリンは注射後3時間にピークを迎え、5時間たたないと投与前の値に戻らない。インスリンが効きすぎて患者が低血糖状態を引き起こしたり、心臓病など循環器障害を引き起こすといった疑いもあった。これに対しヒューマログは注射後1時間以内に血液中のインスリン濃度がピークとなり、1期間半後には注射前に戻る。





タンパク質の全体構造を高精度で解析できる中性子回析装置
  • 日本原子力研究所は18日、水素や周辺の水分子まで含めたタンパク質の全体構造を高精度で解析できる新型の中性子回析装置を開発した。従来より10倍程度品質の高い測定データを得ることが可能。
    生体のタンパク質は水素原子が水を作用して立体構造を作り、様々な機能を果たしている。今回の装置で酵素の反応メカニズムなどタンパク質の生きた姿を解明することも可能になりそうだ





多数のコンピューターを並列でつなぎ解析
  • 新情報処理開発機構は多数のコンピューターを並列でつなぎ、タンパク質の分子構造を高速解析するシステムを開発した。
    データーベースには約1800種類のタンパク質の立体構造のほか、約70000のタンパク質のアミノ酸配列に関する情報などが記録されている。
    未知のタンパク質のデータを打ち込めば、システムはデーターベースの中から配列や立体形が似ている別のタンパク質を瞬時に探し出す。約1分以内。
    システムを利用するためのアドレス:
  • (http://www.rwcp.or.jp/papia/)





ライブラリー・・・10数万種を公開
  • 文部科学省は委託事業で整備した日本最大級のライブリーを民間企業など一般研究者へ公開した。
    公開したのは東京大学の生物機能制御化合物ライブラリー機構(機構長:長野哲雄東大教授)が持つ化合物。
    文科省の委託事業「ターゲットタンパク研究プログラム」が整備した。
    研究者は希望する化合物を実費負担で借りられる。借りた化合物によって得られた研究成果は機構に報告することが条件。研究成果を同機構が蓄積し、ライブラリーを高度化する。
    民間の製薬企業では数10万〜数百万のライブラリーを持つが、大学は使えなかった






資料が水中にあっても分解能が落ちない原子力間顕微鏡
  • 京都大学の山田啓文・助教授と松重和美教授らは2005年6/9、資料が水中にあっても分解能が落ちない原子力間顕微鏡(AFM)を開発したと発表。
    従来は5ナノbが限界だった水中での分解能力が約0.3ナノbまで向上。生体内と同じ環境でタンパク質などを分子レベルで観察できる。






体内で作用する時に近い状態で分析できる技術
  • 2005年、産業技術総合研究所と味の素などは病気に関わるタンパク質の構造を、体内で作用する時に近い状態で分析できる技術を開発した。
    タンパク質を結晶状に固めずに立体構造を調べられる
  • 人間の体内には10万種類以上のタンパク質があり、互いに結合することで様々な機能を発揮している。病気の原因を探り新薬を開発するには、タンパク質がくっつく部分の立体構造を詳しく調べることが不可欠。
    データ収集が進み、結合部分はシミュレーションでおおまかに予測できるが、タンパク質によっては予想外の部位に結合するため、実験で確認する必要があった。
    開発した技術は磁気を使ってタンパク質の立体構造を解析するNMR(磁気共鳴装置)法を改良した。2種類のタンパク質の結合部分を見抜き、その立体構造を精度良く解析する。
    調べたいタンパク質を『重水素』と呼ぶ水素の安定同位体を含むように合成。結合する相手のタンパク質とともに水中で溶かす。外部から電磁波を照射し、タンパク質同士が水中でついたり離れたりする様子を捕らえ、結合部分の構造を洗い出す仕組み。
    立体構造はタンパク質を結晶化してX線で解析するのが主流。だが構造を決定するのに数ヶ月かかるうえ、構造が不安定なタンパク質だと結晶化することで性質が変わる難点があった。





異常タンパク質を見分けて修正・分解を促す細胞内の仕組み
京都大学と副島安中散県立医科大のグループは、異常タンパク質を見分けて修正・分解を促す細胞内の仕組みの一端を解明。 

線維化などの異常な形のタンパク質が蓄積する『アルツハイマー病』や『プリオン病』の解明・治療法の開発につながる。

京大再生医科学研究所の永田和宏教授と福島県立医科大学の和田郁夫教授らの成果。

細胞内の小胞体という器官にあるカルネキシンとEDEMという2つのタンパク質が協調して、異常タンパク質の分解を促進することを突き止めた。
カルネキシンは異常なタンパク質を正常にする役割を持つ。この修正がうまくいかなかった場合、異常タンパク質をEDEMに引き渡し、分解経路へ送り込むという。
肺気腫を引き起こす異常タンパク質がカルネキシンにくっつくのを薬剤で妨げたり、EDEMを働かせなくすると分解される量が少なくなった。EDEMを増やすと分解が進むことも確認した。
異常タンパク質は小胞体から排出されて分解される。永田教授は2年前に、この過程を促進するタンパク質としてEDEMを突き止めたが、他の分子などとの関係は不明だった。サイエンス2003年2/28号に掲載 






タンパク質が働くときに表面に結合した水分子が重要
2010年、日本原子力研究開発機構と奈良先端科学技術大学院大学のチームは、タンパク質が働くときに表面に結合した水分子が重要な役割を果たすことを突き止めた。

水分子の作用でタンパク質表面の構造が細かく変化し、他の分子との結合を助けていた。
研究用原子炉を使ってタンパク質に中性子を当てる実験で、タンパク質と水分子の細かな動きを調べた。 


タンパク質の表面に結合した「水和水」と呼ぶ水分子があるとタンパク質表面の構造は細かく変化するが、少ないと構造変化が起こりにくくなることが分かった。
コンピュータでシミュレーションした結果、十分な水和水がある状況下では、水分子がカゴ状になってタンパク質を取り囲むことも突き止めた。原子力機構の中川洋研究員は“水和水がタンパク質を取り囲んで摩擦などを調節し、ほかの分子との結合などを助けていると考えられる”と語る。




立体構造が作れず「不良品」となったタンパク質を認識
2008年、永田和宏・京都大学教授らは、体内で正しい立体構造が作れず「不良品」となったタンパク質を認識して廃棄処分する際に欠かせない酵素を突き止めた。
タンパク質が本来の正しい立体構造を作れないと品質管理システムが働く。

細胞内の小胞体という器官で、タンパク質の生産ラインを一時停止したり、修理したりする。修理不能の場合は分解され廃棄処分される。

ERdj5』という酵素が不良品タンパク質の異常な構造を解きほぐす役割を担っているのを突き止めた。

まず、『EDEM』というタンパク質が不良品を見分け、
 

次にERdj5というタンパク質が立体構造維持に必要な結合を切り、ヒモのような状態にする。 

さらに『BiP』というタンパク質がこの状態で細胞質に通じる出口まで運び、最終的に細胞質で分解されるという一連のシステムがあるのが分かった。 




体温で固まるタンパク質
2016年、東京工業大学の小畠英理教授らは、体温近くまで温めるとゼリーのようにゲル化して固まるタンパク質を開発した。 

小畠教授や大学院生の水口佳紀氏らが開発したタンパク質はポリアスパラギン酸の一種で、人間の体温に近い35℃付近になると凝集する。このタンパク質に別のタンパク質を加えた液体を温めると、凝集するタンパク質がもう1つのタンパク質でつなぎ合わされて、3次元の立体構造が規則正しく組み立てられゲル状になる。 

タンパク質は一度ゲル化すると壊れにくくなる。 

ゲルになる液体タンパク質の溶液に、細胞の増殖因子や分化誘導因子、血管新生因子など細胞の栄養となるタンパク質と幹細胞を入れると、幹細胞から立体的な神経や皮膚などを容易に作れる。




合成の関連酵素を解明
2003年、東京大学と理化学研究所は共同で、タンパク質合成のカギとなる酵素の構造を解明した。合成の材料となるアミノ酸がはまるがどうかでアミノ酸を選別するという。くぼみの形を改良した酵素を細菌などに組み込めば、従来利用できなかった有用なタンパク質を合成できると見ている。
生物は遺伝情報をもとに20種類のアミノ酸を組み合わせてタンパク質を作っている。米カリフォルニア大学は1月に、大腸菌にタンパク質合成に関わる酵素の遺伝子を組み込んで20種類以外のアミノ酸を取り込んだタンパク質を作ることに成功した。だが、酵素の詳細な構造が分からず、限られたアミノ酸しか取り込ませられなかった。
研究グループは、体内の20種類のアミノ酸と、アミノ酸を識別してタンパク質の合成の場所まで運ぶRNA(リボ核酸)を正しく結びつける酵素に注目。大型放射光施設「SPring-8」を使い、酵素がRNAとアミノ酸を結合させている状態の複合体を解析した結果、酵素のくぼみにアミノ酸がはまり、アミノ酸を識別していた。
さらに解析した構造を基に人工的に作製。20種類以外のアミノ酸とRNAを認識・結合させることにも成功した。




無細胞タンパク質合成法
愛媛大学の教官らが設立したバイオベンチャー「セルフリーサイエンス」(横浜市)は、生命機能の解明や医薬品開発に役立つ様々なタンパク質を高速合成できる装置を開発した。1日に400種類のタンパク質を合成できる。
遠藤教授の合成法は「無細胞タンパク質合成法」で。大腸菌など生きた細胞でタンパク質を作る従来の手法と異なり、小麦胚芽内のタンパク質合成機構を利用する。




新タンパク質合成
理研が開発したのは生物が使わないアミノ酸「非天然アミノ酸」を、タンパク質のネライ通りの場所に組み込む技術だ。

非天然アミノ酸と結びつく新酵素を作成し、非天然アミノ酸を通常のアミノ酸と一緒に扱って、タンパク質が合成出来るようにした。

実際、ヨウ素原子を含む非天然アミノ酸をタンパク質に組み込むのに成功。このほど米科学アカデミー紀要に発表した。

横山デレクターは「これで2つの要素技術がそろった」と説明する。もう1つは人工塩基からタンパク質を合成する技術で、今年初めに開発した。通常、遺伝子はA・C・G・Tの4塩基で構成されるが、これにSとYという人工塩基を狙った場所に導入する。
これら2つの技術を組み合わせれば、人工塩基を含む遺伝子をもとに、非天然アミノ酸を組み込んだタンパク質を合成できる。現在、両技術を結びつけて、実際に人工遺伝子から設計通りのタンパク質を作る研究を進めている。
こうして合成できるタンパク質には様々な使い道がある。

1つは、タンパク質の構造解析の効率化だ。ヨウ素原子などは、通常のアミノ酸を構成する炭素や水素と違う特徴的な信号を発するため核磁気共鳴装置(NMR)などで解析する際「いい目印になる」。

たとえば、病気に関係するタンパク質や新薬候補のタンパク質に、ヨウ素入りの非天然アミノ酸を組み込めば、そのタンパク質の構造などをクッキリと浮かび上がらせる事が出来る。こうした情報は病気のメカニズムの解明や、新薬の探索と設計、薬の効き目向上などに重要な足がかりになる。

有用機能がある非天然アミノ酸を組み込めば、その合成タンパク質自体が新薬になったり、患部だけをねらい打ちする薬物送達システム(DDS)になる可能性がある 






リジンを含まない
2009年、東京工業大学の木賀大介準教授らは、リジンをはずした19種類のアミノ酸だけからタンパク質を作製する技術を開発した。
一般に、生物はDNAとRNAを使い、20種類のアミノ酸からなるタンパク質を作っている。 


DNAに刻まれた<暗号>にもとづき、特殊なRNAがアミノ酸を呼び込みながら次々とつないでいく。
研究チームはこのRNAの先端部分の構造を津切り替え、19種類のアミノ酸にしか結合しないようにした。
DNAの配列は同じでも、アミノ酸の1つである<リジン>の無いタンパク質ができた。
薬の材料となるタンパク質は大腸菌などの細胞内でDNAから作っている。 


リジンがあると余分な修飾がされる。









激しい運動をする人・・・・体重1kg当たり2gのタンパク質が必要。
激しい運動をしない人・・・体重1kg当たり1g必要です。



2009年、学校や病院の給食メニュー作成やダイエットなどに活用されている「日本食品標準成分表」について、文部科学省科学技術・学術審議会の食品成分委員会(主査:野口忠・中部大教授)は、食品に含まれるタンパク質量をより正確に示す方針を固めた。
国連食糧農業機関(FAO)が2003年に推奨した分析法を世界で初めて採用する。
その結果、
・[大豆][イワシ][豚肉]で・・・タンパク質が1割前後減る
・その他の食品でも・・・タンパク質が少し減る。
・炭水化物量・・・・・・少し増える
・エネルギー量は・・・ほとんど変わらない
現在、「アミノ酸組成表」を24年ぶりに改訂作業を進めている。
別途に新規作成中の「微量栄養素成分表」は2011年1月までに公表される予定。
タンパク質量の算定には従来、食品に含まれる窒素の量をまず測定し、1941年に開発された換算係数を使って求める方法が世界的に使われてきた。しかし、食品にはアミノ酸以外の窒素も含まれるため、アミノ酸量から直接求めるFAO推奨方法を採用した。
炭水化物量は現在、食品量からタンパク質と脂質、灰分、水分などを差し引く方法で算定している。このため、タンパク質量が減少すれば、自動的に炭水化物量が増える。
しかし、海外では炭水化物量をデンプンや糖類の量から直接算定している国が多く、食品成分委員会はこの方法の採用も検討する。

2010年、細胞が乾燥しても壊れないように保護するペプチドを、農業生物資源研究所と東京工業大学の桜井実教授らのグループが開発した。
乾燥状態の細胞を保護する機能を持つ「LEA」というタンパク質の構造を調べ、11個のアミノ酸がつながった配列を繰り返し持つことを発見した。この配列を2回、4回繰り返した構造のペプチドを人工的に合成した。
この「LEAペプチド」だけでもLEAタンパク質と同様の効果を発揮する事を見つけた。
低コストで化学合成できる。
アフリカに生息するネムリユスリカなど生物の一部には乾燥しても死なずに休眠状態となり、水分を与えると再び活動する場合がある。これはトレハロースという糖とLEAタンパク質が乾燥状態の細胞を保護しているため。




立体模型を印刷で忠実に再現
  • 2012年、川上勝・北陸先端科学技術大学院大学准教授は、タンパク質の模型を印刷でつくる技術を開発した。
  1. まずデータをリボンと表面などの部分に分け、それぞれを「VRML」と呼ぶ設計言語に変換。
  2. CADシステムや立体印刷ができる機器を利用し、リボンや卵の殻に相当するタンパク質の外側を再現する。
  3. そのうえで、透明のシリコーン樹脂をリボンと殻の間に流し込む。
  4. 最後に殻を壊すと、タンパク質全体の立体模型が完成する。





タンパク質の相互作用を調べる
  • 2012年、東京大学医科学研究所の宮本悦子特任准教授らは、人の生命活動をコントロールするタンパク質の相互作用を分析する手法を新しく開発した。
  • 高速でゲノムを解析する次世代シーケンサーと併用すれば、タンパク質同士の働きを効率よく調べることができる。
  • タンパク質の相互作用を調べる研究は「インタラクトーム」と呼ばれ、新しい薬の標的を求めて研究が盛んになりつつある。
  • たとえば、同じ遺伝情報の一卵性双生児でも、1人は病気を発症し、1人は発病しない。米国の研究チームが神経の難病についてゲノムを調べたが、双子の間に決定的な差はなかった。遺伝子解析装置(シーケンサー)では、ゲノムは調べられるが、タンパク質の働きは分からない。宮本准教授の手法は、抗生物質のピューロマイシンを使い、タンパク質にRNAを結合させることで解決。





活性が異なる
同じタンパク質でも、構造や活性・安定性が異なるタイプを作り出すことに京都大学の植田充美教授らが成功。

従来、アミノ酸配列が同じなら決まった構造や性質を持つとされてきた。



自食作用(オートファジー)
オートファジー

オートファジーは生き物が自分の細胞の中で、不要になったタンパク質などを分解して必要な栄養素を取り込む仕組み(細胞内の代謝)。
  • オート(自分)
  • ファジー(食べる)


ヒトは毎日180cのタンパク質を作るが、食べ物から摂取するのは約70cだけ。
  • 不足分を補うための仕組みがオートファジー。
  • ずべての真核生物、細胞で働くのがオートファジー

細胞で不要なタンパク質を清掃する仕組み。
細胞内で古くなり不要となったタンパク質やミトコンドリアなどを分解する働き。

遺伝子異常や脂質がたまりリソソーム(細胞内のゴミ処理所工場)が機能不全になって、オートファジーの働きが低下する。

オートファジーの清掃機能が弱まると、心臓や筋肉、肝臓、神経のように長い間使い続ける細胞では不具合が起き、病気に近い状態になる

人は食事で1日数十cのタンパク質を摂取するが、体内ではそれを上回る約200cのタンパク質が作られている。不足分はオートファジーでカバーされているとみられてる。


体の中で役目を終えたタンパク質を分解工場に運び、アミノ酸などに変えて再び活用する。そのまま放置すれば病気の原因になりかねないゴミを掃除するのがオートファジーと呼ぶ仕組み。




関連情報 オートファジー血清タンパク質熱ショックタンパク質アルブミン






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