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手足症候群




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シビレ

足がしびれる

むくみ

爪の「変形
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手足症候群    (厚生労働省
英語名:Hand-Foot Syndrome
手掌・足底発赤知覚不全症候群 Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome
肢端紅斑 Acral erythema
手掌・足底紅斑 Palmarplantar erythema
手足皮膚反応 Hand-foot skin reaction
化学療法薬誘発性肢端紅斑 Chemotherapyinduced acral erythema


「手足症候群」は、抗がん剤によって手や足の皮膚の細胞が障害されることで起こる副作用です。

手足症候群」を起こしやすい抗がん剤は、主に乳ガン大腸ガン 、婦人科がん、腎臓がんに用いられている一部の薬です。抗がん剤の治療を受けていて、次のような症状に気づかれた時には、放置せずに医師・ 薬剤師に連絡してください。


「手足症候群」にみられる症状
  • 手足の皮膚が硬くなったり、皮膚がはがれたりする。
  1. 手や足の「しびれ」「痛み」などの「感覚の異常」
  2. 手や足の皮膚の
  3. 爪の「変形」「色素沈着」





手足症候群とは?
がん細胞を殺したり、あるいは増殖をおさえたりするために抗がん剤による化学療法が行われます。しかし同時にこの薬が正常な細胞にも作用するためいろいろな副作用が生じます。
副作用の中で手や足の皮膚や爪に起こるものに手足症候群があります。



手足症候群は、抗がん剤による治療中に手や足の皮膚にみられる一連の症状に付けられた名称です。

普通これらの症状は身体の左右両側に現れます。

なぜ起こるかはさまざまな説が唱えられていますがよくわかっていません。

また、薬の種類によって症状や現れる部位が異なることがあります。


「手足症候群」は、フッ化ピリミジン系薬剤の副作用として従来より知られていたが、色素沈着など比較的軽度のものがほとんどであったこともあり、重篤な有害事象となるという認識が少なかった。


しかし、近年新たに承認された、カペシタビンやキナーゼ阻害薬では、手足症候群の発現頻度が高いばかりでなく、時として日常生活に障害を来すほどの重篤な臨床像を呈することが明らかになっている。


手足症候群は休薬などの処置によりすみやかに軽快する
ことがわかっており、重篤化を防ぐには早期診断と適切な初期対処が重要である。

しかし、キナーゼ阻害薬による手足症候群では従来広く知られていたフッ化ピリミジン系薬剤による手足症候群とは皮膚症状が異なるため、見逃さないよう注意が必要である






「手足症候群」を起こす可能性がある
代表的な薬として次のものが知られています
  • 注射剤
    • フルオロウラシル
      ドキソルビシンリポソーム注射剤
      ドセタキセル
  • 経口剤
    • カペシタビン
      テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム
      フルオロウラシル
      テガフール・ウラシル
      ソラフェニブ
      スニチニブ





初期症状
手や足にしびれ、ピリピリするような感覚の異常や、やけどした時のような痛みが起こります

このような感覚の異常は、手や足に見たところ変化がなくても起こることがあります。


また、手足が全体的に赤くはれぼったくなったり(図1)、部分的に赤くはれたり(図2)、水ぶくれができたりします。


特にかかとや手の指先など力のかかるところに症状がでやすいことがわかっています。
(図1)
カペシタビンで治療中の患者さんの手のひら。手のひら全体が赤くなり、少しはれています
(図2)ソラフェニブで治療中の患者さんの手のひら。 指が部分的に赤くはれて痛みがあります。




手足症候群の重症度(グレード)
重症度 症状
1 日常生活に
支障を来していない
  • しびれ
  • 物に触れた時の不快な感覚
  • 軽い焼けるような、またはチクチク刺すような感覚
  • ピリピリするような感覚
  • 痛みを伴わない腫れ
  • 痛みを伴わない赤み
  • 爪の変形
2 痛みを伴い
日常生活に
制限を来す
  • 痛みを伴う赤み
  • 痛みを伴う腫れ
  • 皮膚の角化(皮膚表面が硬く、厚くなってガサガサする状態)とひび割れ
  • 爪の強い変形・脱落
3 強い痛みがあり
日常生活ができない
  • 水ぶくれ
  • 高度な皮膚の角化(皮膚表面が硬く、厚くなってガサガサする状態)とひび割れ
  • 手または足の激しい痛み
  • 皮膚の潰瘍





早期発見と早期対応のポイント
抗がん剤の治療が始まったら自分の手や足をよく観察してください。
  1. 早期に認められる症状
    1. 手足症候群の好発部位は、手や足で反復した物理的刺激が起こる場所である。
    2. 早期発見のポイントは、手足の感覚の異常、発赤の有無を頻繁に確認し初期症状を見過ごさないことである。
    3. 進行すると、疼痛を伴う浮腫や過角化による皮膚の肥厚、水疱、亀裂、潰瘍、落屑などが出現し休薬を余儀なくされる。
    4. 疼痛は、「熱傷のような痛み」と表現されることが多く、日常生活に支障を来すようになる。
  2. フッ化ピリミジン系薬剤による手足症候群の早期症状
    • 発症早期には、しびれ、チクチクまたはピリピリするような感覚の異常が認められる。この時期には視診では手足の皮膚に視覚的な変化を伴わない可能性がある。最初にみられる皮膚の変化は比較的びまん性の発赤(紅斑)である。少し進行すると皮膚表面に光沢が生じ、指紋が消失する傾向がみられるようになると次第に疼痛を訴えるようになる。
  3. キナーゼ阻害薬による手足症候群の初期症状
    • 限局性の紅斑で始まることが多く、通常、疼痛を伴う。フッ化ピリミジン系薬剤による手足症候群と初期皮膚所見が異なる場合があるので注意を要する


手足症候群の初期症状に気づいたら、できるだけその部位に刺激を与えず、安静を保つようにして、すぐに担当医に相談してください。


手足症候群は症状が軽い初期段階のうちに対処すれば良くなる副作用です。長時間または繰り返し同じ部位に圧力がかからないようにすることも予防に役立ちます。
手足症候群の予防、悪化防止のために、以下のことに心がけてください

  • 長時間の歩行や立ち続けることを避けて足に力がなるべくかからないようにします
  • 靴は柔らかい材質で足にあったものを履くようにします
  • 厚めの靴下やジェル状の靴の中敷を使用して足を保護します
  • きつい靴下をはかないようにします
  • 手足に保湿クリームを塗り、爪の手入れをします
  • 熱い風呂やシャワーを控えてください
  • 直射日光にあたらないようにします





日常生活の指導
物理的刺激を避ける
  • 締め付けの強い靴下を着用しない
  • 足にあった柔らかい靴を履く
  • エアロビクス、長時間歩行、ジョギングなどの禁止
  • 包丁の使用、ぞうきん絞りを控える
  • 炊事、水仕事の際にはゴム手袋等を用いて、洗剤類にじかに触れないようにする


熱刺激を避ける

熱い風呂やシャワーを控える


皮膚の保護
  • 保湿剤を塗布する
  • 木綿の厚めの靴下を履く
  • 柔らかい靴の中敷を使用する


2次感染予防
  • 清潔を心がける


直射日光にあたらないようにする
  • 外出時には日傘、帽子、手袋を使用する
  • 露出部分にはサンスクリーン剤を使用する





副作用の概要と診断法
(1)自覚症状
  • 手足に起こる、
    1. しびれ皮膚知覚過敏
    2. ヒリヒリ・チクチクといった感覚異常、
    3. 無痛性腫脹、無痛性紅斑、
    4. 色素沈着
    が初発症状となる。

  • 進行すると疼痛を伴う発赤・腫脹、潰瘍やびらんが生じ、歩行困難や把握困難などの機能障害を生じる。

(2)皮膚所見
  1. 概念
    • 抗がん剤によって手と足に好発する病変で、とくに手掌、足底に紅斑、腫脹、過角化、色素沈着などを生じることを特徴とする。
    • しばしば同部に知覚異常や疼痛を訴える。
    • また、爪甲の変化を伴うこともある。
    • 抗がん剤による表皮細胞への直接的、間接的障害に外的な機械的刺激が加わって発症、増悪する病態と考えられる
  2. 所見
    • 以下の①~④の皮膚所見が単独あるいは混在して認められる。
    • フッ化ピリミジン系の薬剤による手足症候群では、まず①、②が出現し、次いで③、④を生じてくることが多い。
    • しばしば爪の症状や知覚の異常を伴う。
    • キナーゼ阻害薬による手足症候群は限局性のことが多く、発赤、過角化、知覚の異常、疼痛に始まり、水疱の形成へと進展する。
    • 重症度は症状と皮膚所見および日常生活制限の程度により判定する


紅斑・腫脹
  • 手掌〜手指、足底〜足趾にびまん性の紅斑が出現し、多少とも浮腫性に腫脹する。
  • 皮膚表面はやや光沢を帯び、指腹の指紋が消失する傾向がある。
  • キナーゼ阻害薬による紅斑は限局性のことが多い
  • グレード1
    1. 薬剤(カペシタビン)
    2. 疾患(乳がん)
    3. 所見
      • 両手掌にびまん性の紅斑が認められる。手指は多少、光沢を帯び、指紋がやや不明瞭となっている。疼痛はないのでグレード1と判定した。
  • グレード3
    1. 薬剤(ソラフェニブ)
    2. 疾患(腎がん)
    3. 所見
      • 手指に限局性の紅斑が認められる。疼痛を伴い日常生活に支障を来しておりグレード3 と判定した。
  • グレード1
    1. 薬剤(ソラフェニブ)
    2. 疾患(腎細胞ガン
    3. 所見
      • 足底にびまん性の紅斑が認められる。土踏まず部などの非荷重部で病勢がやや弱い。疼痛はなくグレード1 と判定


色素沈着・色素斑
  • 手掌、足底にびまん性に褐色の色素沈着を生じ、関節背面や爪周囲にも色素沈着を伴うことが多い。
  • また、指腹~手掌、足底に直径1cm 程度までの淡褐色から灰褐色の色素斑が散在性にみられることもある。
  • グレード2
    1. 薬剤(カペシタビン)
    2. 疾患(大腸がん)
    3. 所見
      • びまん性に褐色調の色素沈着が認められ、軽度の紅斑を伴う。
        色素沈着はとくに皺の部分で濃い。疼痛がありグレード2 と判定


過角化(角質増生)・落屑・亀裂
  • 手掌、足底の角層が肥厚し、表面が硬く触れるようになる。
  • 角層が一部剥離して、落屑を生じることも多い。
  • 指尖、踵などの物理的刺激を受けやすい部位に目立つ傾向がある。
  • 指尖、踵などの過角化部や指関節屈曲部などの皮膚表面にしばしば亀裂を生じ、疼痛を伴う。
  • グレード2
    1. 薬剤(カペシタビン)
    2. 疾患(乳がん)
    3. 所見
      • 足底に紅斑と過角化が目立ち、亀裂を伴う。疼痛を訴えるが、歩行は可能。
  • グレード2
    1. 薬剤(ソラフェニブ)
    2. 疾患(腎細胞ガン
    3. 所見
      • 足底にびまん性の紅斑が認められ、踵など外的刺激を受けやすい部位に過角化ないし表皮下水疱の初期像をうかがわす黄白色調皮疹がみられる。土踏まず部で病勢がやや弱い。疼痛がありグレード2 と判定
  • グレード3
    1. 薬剤(カペシタビン)
    2. 疾患(乳がん)
    3. 所見
      • 紅斑と過角化が目立ち、顕著な落屑を伴う。深い亀裂のために疼痛が強く、歩行が困難であり、グレード3 と判定。


水疱・びらん・潰瘍
  • 進行すると表皮下水疱を生じさらに強い疼痛を訴えるようになる。
  • 水疱の膜が破れると、びらん・潰瘍化し、出血や痂皮(かさぶた)を伴う。
  • グレード3
    1. 薬剤(スニチニブ)
    2. 疾患(腎細胞ガン
    3. 所見
      • 足底全体に鱗屑・痂皮を伴うび漫性の紅斑がみられ、土踏まず部などには表皮下水疱(ないし膿疱)を反映する黄白色皮疹が認められる。グレード3 と判定。
  • グレード3
    1. 薬剤(カペシタビン)
    2. 疾患(乳がん)
    3. 所見
      • 足底(土踏まず部以外の部位)に 高度な紅斑がみられ、過角化と 落屑、(水疱が破れて乾固した)痂皮を伴う。疼痛のため歩行が困難であり、グレード3 と判定


爪甲の変化
  • 爪甲に変形、粗造化、混濁、萎縮や色素沈着を生じることがある
  • 高度になると爪甲の脱落も起こる。
  • グレード 2
    1. 薬剤(カペシタビン)
    2. 疾患(大腸がん)
    3. 所見
      • 爪甲に粗造化、混濁、萎縮、変形がみられ、爪郭部に紅斑を伴う疼痛がありグレード2 と判定した。


爪下線状出血斑
(subungual splinter hemorrhage)
  • キナーゼ阻害薬を投与中、爪先に無痛性の爪下線状出血斑が現れることがある。
  • 手指の爪にみられることが多く、足趾の爪には稀である。
  • グレード1
    1. 薬剤(ソラフェニブ)
    2. 疾患(腎細胞ガン
    3. 所見
      • 爪甲下に線状の小出血斑がみられる。無痛性のためグレード1と判定した






グレード判定基準
症状と皮膚所見をみる臨床領域と日常生活制限の程度をみる機能領域の両者を参考に判定するBlum の分類が理解しやすく一般的に用いられている(表3)。
  • グレード (臨床領域) (機能領域)
    1 しびれ
    皮膚知覚過敏、
    ヒリヒリ・チクチク感、
    無痛性腫脹、無痛性紅斑、
    色素沈着、爪の変形
    日常生活に制限を受けることのない症状
    2 腫脹を伴う有痛性紅斑、
    爪甲の高度な変形・脱落
    日常生活に制限を受ける症状
    3 湿性痂皮・落屑、水疱、潰瘍、強い痛み 日常生活を遂行できない症状
  • はっきりした疼痛を伴う場合はグレード2 以上と判定するが、チクチク感など表面的な皮膚知覚異常はグレード1 とする。
  • 日常生活が遂行できない場合はグレード3 と判定する。本項ではこの分類を使用した。





判別が必要な疾患と判別方法
(1)手湿疹
(洗剤皮膚炎、進行性指掌角皮症)
  • 炊事などで使用する洗剤類によって角層のバリア機能が障害されて生じるもので、主として利き手の指尖や指腹に乾燥、角化、紅斑を生じ、指紋の消失、亀裂を伴い、徐々に手掌へ拡大する(図23a)。利き手の母指(図23b)、示指、中指がとくに侵されやすい。
  • 冬に悪化する傾向がある。
  • 水仕事などの外的刺激を避けられないことが多いため、治りにくい。
  • 手足症候群に類似するが、利き手の指腹に症状が強く、足には症状がみられない。
  • 色素沈着も生じない。ただし、手足症候群と合併し、その増悪因子となることがあるので、注意を要する。
    • (図23a) (図23b)

(2)白癬
  • 足白癬(角質増殖型):
    • 足底全体がびまん性に角化し、紅斑、落屑を伴う(図24a)。
  • 爪白癬
    • 爪甲が白く混濁、肥厚し、脆弱になる(図24b)。
  • 足白癬と爪白癬は直接鏡検(病巣部の角質片をスライドグラス上に置き、20%KOH液を滴下してカバーグラスで被い、顕微鏡で観察する検査法)にて菌要素(菌糸、分節胞子)を検出することで手足症候群と鑑別できる。
    • (図24a) (図24b)

(3)凍瘡
  • 寒冷刺激を受けやすい手指尖~指背や足趾などの四肢末端部に紫紅色斑を生じ、腫脹を伴う。
  • 晩秋から初冬にかけて女性に発症することが多い。
  • 寒暖差などが誘因となって生じる局所の循環障害による病態である。
  • 発症の季節や寒冷への曝露歴が鑑別点になる。
  • 角化や色素沈着は伴わない。

(4)掌蹠膿疱症
  • 手掌、足底に2~4mm大の多数の小水疱と小膿疱が出現して痂皮化する。
  • 慢性に経過し、角化性の紅斑に新旧の小水疱と小膿疱が混在するようになる。時に爪甲の変形、混濁を伴う。
  • 小膿疱や小水疱が出没することと慢性の経過から鑑別できる。

(5)異汗性湿疹
  • 局所多汗症に起因すると考えられる病態で、手掌、足底、指腹に1~2mm程度の小水疱が多発して、数週間で落屑することを繰り返し、しばしば紅斑を伴う。夏季や季節の変わり目に出現しやすい。
  • 小水疱が出没を繰り返すこと、色素沈着や爪甲の変化を伴わないことなどから鑑別する。

(6)乾癬
  • 手掌、足底に厚い鱗屑を付す紅斑角化性の病変を生じ、慢性の経過をとる。手掌、足底の一部に限局することも、全体に及ぶこともある。
  • しばしば爪甲の変化(白濁、肥厚など)を伴う。通常、他の身体部分(とくに頭部、膝蓋部、肘部など)に銀白色の厚い鱗屑を付す紅斑性病変が多発性に認められるので鑑別できる。






典型的症例
カペシタビンによる手足症候群の例
  • 【症例1】60 歳代、女性
    • 右乳がん根治術後、再発予防目的で、ドキソルビシン・シクロホスファミド併用療法(AC療法)を実施。術後5 年目に頸部リンパ節転移を認め、内分泌療法でコントロールしていた。 術後7 年目に肝転移を認めカペシタビンによる治療を開始した。
  • 【投与方法】
    • カペシタビン1,657mg/㎡(2,400mg/body)、3 週間投与1 週間休薬。保湿剤によるハンドケアも指導。開始時からビタミンB6(ピリドキサール)(60mg/日)連日投与を併用した。
  • 【経過】
    • 1 サイクル目内服終了時から手掌の発赤を認めたが疼痛などの症状は認めなかった(グレード1)。
    • 2 コース目の10 日目頃から、手掌の発赤増強と過角化、落屑を認め、激しい疼痛と関節の曲げにくさ、箸が持てない、字が書きづらい、水を使えないなど日常生活が障害された(図28aグレード3)。
    • 直ちに休薬し、グレード1 に改善したのを確認後、1 レベルの減量(1,800mg/日)で3 コース目を再開した。
    • 3 サイクル目に再度症状の悪化を認めた(図28b グレード2)が、通常サイクルの1 週間の休薬でグレード1 まで改善。1 レベル減量(1,200mg/日)で再開後、手足症候群の症状は安定し継続投与可能であった。
      • (図28aグレード3) (図28b グレード2)





手足症候群を改善
ナノキューブ
  • 2006年、聖マリアンナ医科大学初のベンチャー、ナノエッグは、水とグリセリン、スクワラン、非イオン系界面活性剤を一定の割合で混ぜて皮膚に塗布すると、通常なら皮膚表面を通過できない大きな分子が皮膚内部に浸透することを発見、ナノキューブと名付けた。
  • 2012年、聖マリアンナ医科大学発ベンチャーのナノエッグは、抗ガン剤による副作用「手足症候群」が発症する仕組みの一端を解明した。
  • 抗ガン剤が手足の毛細血管から漏れだし活性酸素が発生する。その活性酸素が皮膚を構成する表皮層や真皮層を破壊して炎症を起こすためだった。
  • ナノエッグは再発卵巣がん向けの抗ガン剤「ドキシル」で起きる手足症候群について、ラットを使って調べた。抗ガン剤が皮膚内にあるイオンと化学反応を起こして活性酸素を発生させることが分かった。
  • 活性酸素の働きを抑えるSODなどの酵素をナノキューブに混ぜて皮膚にすり込むとSODが皮膚の奥まで浸透することを動物実験で確認した。
  • ドキシルは再発性卵巣ガンの患部に的確に届き、脱毛などの副作用は少ないが、8割近い患者で手足症候群が発症する。










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