薬剤による低血糖/副作用で低血糖/

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低血糖（薬剤による）

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病名（症状）

漢方薬

医薬品（一般名・商品名）

薬剤による低血糖

血液中のブドウ糖濃度が異常に低い（50 mg/dL 以下）状態をいう。

同義語・・・血糖低下

（症状）

冷汗、振戦、意識障害 、血圧低下など

原因となる
主な薬剤

インスリン、
糖尿病用剤（スルホニル尿素系、ビグアナイド系、α－グルコシダーゼ阻害剤）、
合成抗菌剤（ニューキノロン系、ST 合剤）、
不整脈用剤（ジソピラミド、シベンゾリンなど）、
脳循環代謝改善剤（ホパンテン酸カルシウム）など

低血糖とは？　

　（厚生労働省）
低血糖とは、血液中のブドウ糖濃度（血糖値）が低くなった状態です。

血糖値は、健常人では空腹時でも70 mg/dLより低下することはほとんどありません。

血糖値が60‐70 mg/dL未満になると、

a	冷や汗がでる
	気持ちが悪くなる
	急に強い空腹感をおぼえる、
	寒気がする
	動悸がする、
	手足がふるえる
	目がちらつく、ふらつく
	力のぬけた感じがする
	頭が痛い

などの症状が出現します。
これは低血糖に対して血糖を上昇する働きのあるアドレナリンやグルカゴンが分泌されるために生じる症状で、交感神経症状と呼ばれます。

さらに
血糖値が30 mg/dL未満になると

a	ぼんやりする、ボーッとしている
b	うとうとしている、
	いつもと人柄の違ったような異常な行動をとる
	わけのわからないことを言う
	ろれつが回らない
	目の前が真っ暗になって倒れそうになる
	意識がなくなる
	けいれんを起こす

などの症状が出現します。
これは、脳の機能が低下するために生じる症状で、中枢神経症状と呼ばれます。低血糖になっても直ちに治療を行えば危険はありませんが、中枢神経症状が数時間以上続くと、稀に脳の重大な後遺症や生命の危険が生じることがあります

副作用の概要

（１）自覚症状

低血糖の症状は、交感神経症状によるものと、中枢神経症状の二つに大別され、一般に血糖が急速に低下する場合は主として前者による症状がみられる。通常、中枢神経系の機能低下による症状が現れる前に、交感神経刺激作用による症状が認められるために、前駆症状(または警告症状) とも呼ばれる。
ふらつき、めまい、空腹感、無気力、脱力感、だるさ、生あくび、いらだち、手足のふるえ、動悸、眼のかすみ、複視、頭痛、集中力や計算力の減退、健忘

（２）他覚症状

血糖が穏やかに低下する場合、低血糖を繰り返している場合、乳幼児・高齢者では、自覚症状が起こらずに、いきなり中枢神経系の機能低下を中心とした他覚症状が出現することが多い。このような低血糖は無自覚性低血糖と呼ばれる。この場合、家族や周りの人が最初に発見することがある。高齢者では認知症と間違われることもある。しかし、一般には家族など周囲の人が早期発見できることは少なく、意識レベルがかなり低下してはじめて発見される場合が多い。
交感神経症状：頻脈、発汗、蒼白、低体温、皮膚湿潤
中枢神経症状：嗜眠、意識障害、異常行動、認知機能低下、痙攣、昏睡、四肢反射の亢進、Babinski徴候陽性、瞳孔反応正常

（３）検査所見

低血糖を思わせる症状がみられたときにはまず血糖値を測定し、低血糖の有無を確認することが重要である。健常人の血糖値は空腹時でも70 mg/dLより低下することはほとんどない。通常、60‐70 mg/dL未満になると交感神経症状が出現し、30 mg/dL未満になると中枢神経症状が出現する。急激に血糖値が下降しているときは70 mg/dL以上の血糖値でも低血糖症状が出現することがある。また、無自覚性低血糖では60‐70 mg/dL未満でも交感神経症状が出現しない。症状があろうとなかろうと、血糖値が70 mg/dL未満である場合は低血糖と診断して対応すべきである。

（４）発症機序

血液中のブドウ糖濃度（血糖値）は、健常人では1日中狭い範囲に保たれている。これは血液中へのブドウ糖の供給と各組織におけるブドウ糖の利用のバランスが精密に調節されているからである。血糖の調節には血糖を低下させる唯一のホルモンであるインスリンと、血糖を上昇させる働きのあるグルカゴン、アドレナリン、カテコールアミン、成長ホルモン、副腎皮質ステロイドなどのインスリン拮抗ホルモンが重要な働きをしている。
血糖が低下すると、インスリンの分泌は低下し、ブドウ糖の利用が抑えられる。また、インスリン拮抗ホルモンの働きにより、肝臓や骨格筋でのグリコーゲン分解あるいは乳酸、ピルビン酸、アラニン、グリセロールを原料とした肝臓や腎臓での糖新生が亢進するために、ブドウ糖の供給が増大する。
血糖値が正常範囲を超えて低下する低血糖が起こる機序としては、インスリン過剰分泌によるブドウ糖利用促進と、インスリン拮抗ホルモンの作用の低下や肝臓や腎臓の機能障害によるブドウ糖供給低下が考えられる。薬物による低血糖の機序についても、インスリン分泌の促進とインスリン拮抗ホルモン作用の低下が考えられる。
低血糖による交感神経症状はインスリン拮抗ホルモンが活性化していることを意味し、生体にとっては低血糖の防御反応である。中枢神経症状は低血糖により脳機能に障害が起きていることを意味するので、早急の対応が必要である。

副作用の判別基準（判別方法）

低血糖の重要な所見としてはWhippleの3徴が有名である。すなわち、

①空腹時の低血糖発作、
②低血糖の証明、
③ブドウ糖投与による症状の改善

である。

これらはインスリノーマの所見として有名であるが、インスリノーマに特有のものではなく、空腹時低血糖症に一般的に認められる所見である。

交感神経症状や中枢神経症状は低血糖を疑う所見として重要であるが、これらの症状だけでは低血糖とは診断できない。低血糖を疑った場合には必ず血糖値を測定し、60‐70 mg/dL未満である場合は低血糖と診断する。また、症状がなくても、血糖値が60‐70 mg/dL未満である場合は低血糖と診断してよい。
インスリンや経口糖尿病治療薬（とくに、スルホニル尿素薬か速効型インスリン分泌促進薬）の治療が行われている症例に低血糖が起きた場合は、これらの薬物投与が低血糖の要因である可能性が高い。薬物投与の中止や投与量の減量により低血糖が消失または軽減したならば、薬物投与量の過剰が原因であったと考えてまず間違いない。

判別が必要な疾患と判別方法

糖尿病に対する薬物療法（インスリン、経口糖尿病治療薬）を行っている患者であれば、それらの薬物が低血糖の原因である可能性が高い（3. 副作用の判別基準の項を参照）。
その他の薬物の投与が原因で起きる低血糖の頻度は少なく、「患者側のリスク因子」が存在することがほとんどである。低血糖が起きた場合に疑わしい薬物の投与を中止して、低血糖が改善したならば、中止した薬物が原因の低血糖である可能性が高い。薬物の中止によっても低血糖が改善しない場合は、下記のような疾患を鑑別する必要がある。

（１）反応性低血糖

食後低血糖を認める場合には75 g経口糖負荷試験や食事負荷試験を行い、負荷後5～6時間までの血糖曲線とインスリン反応を調べる。一般に、血糖上昇とインスリン分泌のタイミングがずれることにより生じる。胃切除の既往のある症例や高カロリー輸液を中止した後によく認められる。

（２）インスリノーマ

空腹時低血糖があるにも関わらず、血中インスリンやC-ペプチド濃度が高い。低血糖の程度が軽い場合は、絶食試験により空腹時低血糖を誘発させる。慢性的な低血糖によって過食傾向があり、肥満していることが多い。CT、MRI、血管造影、経皮経肝門脈採血、選択的カルシウム動脈内注入静脈サンプリング法などにより局在診断を行う必要がある。

（３）詐病性低血糖

治療とは無関係なインスリン注射や経口糖尿病治療薬の服薬によるものであり、医療従事者や糖尿病患者の家族などにみられるが、診断は困難なことが多い。インスリン注射によるものでは、血中インスリン濃度が高いにもかかわらずC-ペプチド濃度が低いのが特徴的な検査所見である。

（４）インスリン自己免疫症候群

インスリン注射の既往がないにもかかわらずインスリンに対する自己抗体が産生され、低血糖症を引き起こす稀な疾患である。血中インスリン値が非常に高く、インスリンとの親和性が低いインスリン抗体が大量に存在する。インスリン抗体に結合したインスリンの遊離によって起こる。SH基をもつ薬物（チアマゾールなど）の投与および特定のHLAとの関連が報告されている。インスリン自己免疫症候群は自然寛解も少なくないが、対症的なブドウ糖投与やステロイド薬投与が有効である。

（５）膵外性腫瘍

肝癌、間葉系腫瘍(線維肉腫、横紋筋肉腫など)、消化器癌などの巨大腫瘍が原因で起こる。腫瘍からのIGF-II、ブドウ糖消費の増大、肝障害による糖新生・放出の低下などが低血糖を引き起こすと考えられている。

（６）インスリン拮抗ホルモン低下

インスリン拮抗ホルモンの機能不全によって低血糖症が起こる。血中インスリン濃度は低値である。下垂体前葉機能低下症、ACTH単独欠損症、副腎皮質機能低下症、グルカゴン欠乏症などが原因で生じ、各ホルモン値の測定を行う。

（７）糖原病（I型、III型、VI型）

肝臓腫大があれば念頭におく必要がある。グルカゴン1mgの静脈注射によるグルカゴン負荷試験を行っても血糖上昇が見られない

（８）新生児、乳児、小児の低血糖

成人とは異なる低血糖症がみられる。新生児一過性低血糖症は、分娩後に胎盤を介するブドウ糖の供給が途絶える時期に起こりやすく、低出生体重児や双胎の新生児、糖尿病の母親から生まれた新生児などにしばしば認められる。ケトン性低血糖症は幼児期にみられる低血糖症で、長時間の絶食によって低血糖とケトン尿がみられ、けいれんや嘔吐などの症状を示す。新生児アミノ酸、特にアラニン、グルタミンなどの減少によって、糖新生が低下することによるとされている。インスリン過剰(高インスリン血症)を伴う低血糖症として膵島の分化の異常による膵島細胞症がある。最近、新生児の家族性高インスリン血症性低血糖persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy(PHHI)の一部が、SU受容体の遺伝子異常によることが明らかになった。

治療方法

（１）低血糖が起きた場合の緊急対応

低血糖が起きた場合は直ちに対応する必要がある。交感神経症状による低血糖の症状が起きたが意識が保たれている場合には、5‐20 gのブドウ糖、砂糖、ジュース、キャンディなどの糖質を経口摂取する。ただし、α-グルコシダーゼ阻害薬を服用中の場合は、ブドウ糖を摂取することが重要である。このような患者自身での対処により、通常5分以内に低血糖症状は消失する。糖質摂取により血糖値がいったん上昇しても30分ほどでふたたび低血糖が生じる場合もある。これを遷延性低血糖と呼び、スルホニル尿素薬による低血糖で起こりやすい。糖質の摂取後早期に食事またはスナックを摂取すべきである。いったん低血糖から改善しても再度低血糖が起きる危険が高いため、低血糖が生じた場合は主治医に連絡させるようにする。ただし、インスリン治療による軽症低血糖で、患者自身が低血糖に対して十分な知識を持っている場合はこの限りではない。
意識障害を伴い経口投与が不可能な重症低血糖の場合には、家族や医療機関での対処が必要である。家族が低血糖に気がついた場合は、まず糖質を口腔あるいは歯肉に含ませるのがよい。また、インスリン治療中で低血糖の危険性が高い患者には、あらかじめグルカゴンを処方して、家族による筋肉注射を指導しておく場合もある。以上のような対応によっても意識レベルが改善しない場合は近くの診療所や病院を受診させる必要がある。血糖測定により低血糖が確認できたならば、50 ％ブドウ糖の静注（20‐40mL）を行う。小児の場合は、l0 ％ブドウ糖を5 mg/kg/分の速度で注入することで治療を開始し、正常な血糖値まで急速に回復するように注入速度を調節する。グルカゴンの補充療法も効果的である。
短時間の低血糖であれば、ブドウ糖の静注によって多くは5分以内に回復する。ブドウ糖の静注が行えない場合にはグルカゴンの皮下注も応急処置としては有効である。ブドウ糖の静注を行っても意識が改善しない場合は、ブドウ糖の点滴静注を行いながら、設備の整った病院に搬送する。そして診察と脳CTなどの画像診断などを用いて脳神経系の評価を行い、専門的な治療を行う。ブドウ糖の静注によっていったん意識が改善してもふたたび低下するような遷延性低血糖の場合も専門医や施設の整った病院に搬送する。

（２）低血糖の原因となった薬物の中止や減量

経口糖尿病治療薬が原因で起こる低血糖は遷延する可能性があるので、低血糖から完全に回復し、以前のような血糖レベルに達するまでは中止する。インスリン治療は1型糖尿病をはじめとして中止してはならない場合が多く、減量によって対処する。血糖値を頻回に測定して、至適量を再設定する。その他の薬物による低血糖の場合は中止するのが原則である。

（３）低血糖の予防

インスリン注射や経口糖尿病治療薬（とくにスルホニル尿素薬や速効型インスリン分泌促進薬）の投与を開始する場合は、低血糖が起きる可能性があることと、低血糖の誘因となる生活習慣の乱れ（食事量の不足や食事時刻の遅れ、運動過多、アルコールの大量飲用など）を避けるように指導することが重要である。また、突発的な併発疾患で食事がとれないときの対処方法については、予め主治医の指示を確認しておく必要があることを指導する（シックデイルール）。
インスリン治療を行っている場合は、常にブドウ糖、砂糖、アメ・チョコレートなどの糖質を携帯させるべきである。また、原則として血糖自己測定を行わせる。血糖自己測定を行うことにより低血糖の確認ができることは勿論のこと、食事・運動などの日常の生活リズムと血糖値の関係を理解することができるようになる。さらには、血糖値をある程度予測できるので、医師の指示の範囲内でインスリン注射量や補食を自分で調節することが可能である。インスリン注射の調節だけでなく、分食や補食、血糖自己測定などの工夫も重要である。そして、良好な血糖コントロールを維持しつつ、低血糖の頻度を減らすことができるようになる。とくに低血糖の危険性の高い患者には、患者本人だけでなく、家族や周辺の人にも低血糖が起きた場合の対処法をあらかじめ指導しておく必要がある。
経口糖尿病治療薬を投与している場合も、ブドウ糖、砂糖、アメ、チョコレートなどの糖質（α-グルコシダーゼ阻害薬服用の場合には必ずブドウ糖）を常に携帯するよう勧める。

典型的な症例

[症例１] ナテグリニドによる低血糖
症例：50歳代、男性
既往歴：心房細動、心不全、甲状腺機能亢進症上記疾患にて下記薬が投与されている。ロサルタンカリウム（50mg）1日1錠朝食後ベラパミル塩酸塩（40mg）1日2錠朝夕食後フロセミド（40mg）1日1錠朝食後チアマゾール（5mg）1日0.5錠朝食後シロスタゾール（100mg）1日2錠朝夕食後ワルファリンカリウム（1mg）1日2錠朝食後
現病歴：4年前、糖尿病と腎機能障害を指摘され、ナテグリニド（90mg）1日3錠、各食直前投与が追加投与された。低血糖のエピソードはない。 1か月前、HbA1c 6.0%、血清クレアチニン 1.5mg/dL 4日前から嘔吐・下痢のため食事摂取が困難となったが、服薬は続けていた。意識が混濁してきたため来院した。
来院時現症：Japan Coma Scale I-3度、血圧 86/62 mmHg、脈拍69回/分、舌乾燥血液生化学所見：血糖26 mg/dL、HbA1c 5.1 %、BUN 108 mg/dL、Cr 8.8 mg/dL
経過：低血糖を認めたため、50%ブドウ糖を160 mL静脈注射するも低血糖が遷延、ブドウ糖点滴に切り替え6時間後にようやく100 mg/dL以上となった。入院加療にて2日後Cr 1.74 mg/dLまで改善、低血糖は消失した。ナテグリニドを中止して退院となった。
考察：ナテグリニドは速効型インスリン分泌薬であり、比較的低血糖は起こしにくいが、本症例のように、食事摂取不良や脱水による急性腎不全があると低血糖の危険が高くなる。このようないわゆるシックデイにはナテグリニド投与を中止するようあらかじめ指導しておく必要がある。

[症例２] シベンゾリンコハク酸塩による低血糖
症例：80歳代、女性
既往歴：高血圧、直腸癌で直腸部分切除、心不全上記疾患にて下記薬が投与されている。カンデサルタンシレキセチル（8mg）1日1錠朝食後ニフェジピン徐放錠（40 mg）1日1錠朝食後ワルファリンカリウム（1mg）1日2.5錠朝食後
現病歴：9月、発作性心房細動を認め、シベンゾリンコハク酸塩（100 mg）1日3錠各食後および、ベラパミル塩酸塩（40mg）1日3錠各食後が追加投与された。 11月20日から心窩部不快感が出現した。 11月28日嘔気・嘔吐、食欲不振、全身倦怠感のため受診した。血糖値25 mg/dL と低血糖を認めたため、低血糖の精査・治療目的で入院となった。
入院時現症：意識清明、血圧142/80 mmHg、脈拍65/分整、神経学的異常所見なし
検査所見：血糖値25 mg/dL、血中インスリン28 IU/mL、血中C-ペプチド7.2 ng/mL、BUN18 mg/dL、Cr 0.76 mg/dL
入院後経過：5% ブドウ糖持続点滴（60 mL/hr）を開始したが血糖値30‐70 mg/dL の遷延性低血糖を示した。入院3 日目からは、8%ブドウ糖液持続点滴(60 mL/hr)静注と食事の開始によって低血糖が消失した。入院後の精査でインスリノーマは否定的であり、シベンゾリンコハク酸塩による低血糖を疑った。入院時血清を用いてシベンゾリンコハク酸塩血中濃度を測定したところ1,868 ng/mL と著明高値を示した。

[症例３] レボフロキサシンによる低血糖
症例：70歳代、女性
既往歴：高血圧症
現病歴：20年前から糖尿病がありスルホニル尿素薬で治療されていたが、血糖コントロール不良のため1月に入院した。 2月にグリベンクラミド10 mg/日にて血糖コントロール良好となった。 3月に咽頭痛、鼻汁、咳のため、レボフロキサシン400 mg/日を1週間投与した。投与終了時までに空腹時血糖値150 mg/dLから100mg/dLに低下したため、グリベンクラミド7.5 mg/日に減量した。 4月に右母趾に疼痛、腫脹を生じたため、レボフロキサシン400 mg/日を再投与した。投与3日目の朝、発汗多量、流涎、意識消失が起こり、血糖値を測定したところ17mg/dLだった。グリベンクラミドの投与を中止後も5日間低血糖が持続し、ブドウ糖点滴投与が必要だった。

コハク酸シベンゾリン・・・副作用

平成２０年10/1～平成２１年2/28

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加1
意識変容状態1
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1
血圧上昇1
徐脈1
心停止2
心不全1
心肺停止1
意識レベルの低下1
心電図ＱＲＳ群延長1
肝機能異常1
低血糖症12
間質性肺疾患3
動悸1
肺水腫1
腎不全1
洞停止1
心電図異常Ｐ波1
ペーシング閾値上昇1
心房細動1
昏睡1

「低血糖」

「血糖値が低い」