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トル様受容体
(TLR)





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トル様受容体
一度もお目にかかったことのないウイルスや細菌に接触したときに働くのが自然免疫システムと呼ばれるものです。

  • 様々な病原体が作り出す特有の分子を認識し、これらの異種分子を感知すると自然免疫システムは炎症反応を引き起こします

  • ある種の免疫細胞が侵入者のまわりを取り囲み、それが広がるのを抑える。
  • さらにこれらの細胞の活動や分泌される化学物質によって、感染したところが赤くなったり腫れたりして、発熱や身体の痛みなどの症状が引き起こされる。
    こうした
    炎症の引き金になるのはToll様受容体。


Toll様受容体

  • 自然免疫を引き起こすタンパク質ファミリーの1つで、その起源は古く、系統的に遠く離れたカブトガニ〜ヒトまで生物界に広く見られる。

  • もしToll様受容体がうまく働かないと、すべての免疫システムは崩壊し、身体は感染に対して全く無防備な状態となる。

  • その一方で、Toll様受容体が強く作用しすぎると、「関節炎」や「全身性エリテマトーデス」「心血管障害」など、慢性的で深刻な炎症を特徴とする疾患を引き起こしてしまう。

  • Toll様受容体と病原体が遭遇した後に起きる出来事が分子レベルで明らかになりつつあり、どの分子を薬剤の標的にすれば良いのかも分かってきた。


  • 外部から攻撃を受けると直ちに働く自然免疫は10億年前に現れた仕組みで、あらゆる生物に共通する

  • これに対して、4億5000万年前に登場した2次的な獲得免疫はリンパ球などが担う

  • 自然免疫が働く際に、病原菌などの微生物の細胞壁にある分子は生体にどのように認識されるのか?。
  • 1990年代初め、研究は壁にぶち当たっていた。
  • そうしたなかで1996年、ジュール・ホフマン(2011年にノーベル賞受賞)がハエのトル様受容体が分子と結びついて自然免疫を機能させることを発見した


1999年になると、
  • ヒトでは10種類あるTLRが細菌やウイルス、カビ、原虫などの生存に重要な分子を認識することが分かってきた


たとえば、
  • TLR2
    • は、細菌の細胞壁の成分であるリポ゚タイコ酸に結合する。

  • TLR3
    • は、ウイルスの核酸を認識する。
    • TLR3は、TrifだけでTramは必要ない。
  • TLR4
    • はさらに2つのタンパク質(Tram、Trif)を必要とする。

  • TLR5
    • は、細菌が移動に使う鞭毛を構成するタンパク質のフラジェリンを認識する。

    TLR9
    • は、細菌やウイルスのゲノムの特徴的なCpG配列を認識する。

    TLR10
    • は、まだよく分かっていない。







MyD88
  • TLR3以外のすべてのTLRでは、MyD88と呼ばれるアダプタータンパク質がシグナル伝達に関わっている。
  • どのタンパク質がMyD88にメッセージを伝えるかはTLRによって異なっている。

    Malというタンパク質は、TLR4とTLR2によるシグナルを伝達する。

  • TLRの種類によって、使われるシグナルタンパク質のセットが異なっているので、別の遺伝子セットを発現させることができる。





TLR7(トル様受容体7)
インフルの感染を認識する・・・自然免疫
  • 2013年、一戸猛志・東京大学准教授らは、病原体から身を守る免疫機構で、インフルエンザウイルスの感染を認識する新しいメカニズムを見つけた。
  • 発見したのは、最初に病原体の侵入を見つけえ攻撃する「自然免疫 」の新しい仕組み。
  • これまで、細胞表面の膜でウイルスをキャッチするTLR7(トル様受容体7)と、感染した細胞に侵入したウイルスのRNA(リボ核酸)と呼ぶ遺伝子を認識するRIG-Iというタンパク質がセンサーの役割を担っていることは知られていた。
  • 一戸准教授らは、細胞の中にある「NLRP3」と呼ぶタンパク質に着目。
  • NLRP3の活性が高まると、さまざまな免疫細胞に攻撃指令を出す物質が増える。
  • 遺伝子を操作してNLRP3を作れないマウスは、ウイルスの侵入に対する免疫の働きが悪くなった。
  • インフルエンザウイルスが増殖するときにRNAが作るタンパク質を細胞の中に入れると、NLRP3が活発に働くことも判明。
  • RNAが作ったタンパク質は次のウイルスを作るときの材料になる。このタンパク質が細胞の中の水素濃度を変化させたことが、NLRP3のスイッチを入れるきっかけになったとみている。





TLR8
ウイルスの侵入を探知する・・・TLR8の立体構造を解明
  • 2013年、東京大学の清水敏之教授らは、病原体から身を守る免疫細胞などの表面にあるセンサー役のタンパク質の立体構造を解明した。

  • TLRは2011年のノーベル生理学・医学賞のテーマで、ほ乳類では10種類以上見つかっている。

  • TLR8はウイルスのRNA(利牧歌うさん)を認識するため、抗ウイルス薬の開発目標として注目されている。しかし合成が難しく、量を確保できないあめ詳しい構造などは不明だった。
  • 研究チームはハエの細胞を使ったところ大量に合成できた。
  • また、TLR8の表面にある糖鎖と呼ぶ有機物の長さが均一になるように刈り込んだ。
  • TLR8の結晶を作ることに成功し、強力なエックス線を使って立体構造を突き止めた。


ウイルス認識
  • 2015年、東京大学の清水敏之教授らと首都大学東京のチームは、ウイルスの感染を察知して免疫反応を起こすタンパク質の働きを解明。
  • ウイルスのRNAを構成する塩基とRNAの断片を同時に認識して、免疫反応のスイッチを入れていた。

  • ウイルスや細菌などの病原体が体内に侵入すると、トル様受容体(タンパク質)が感知して免疫反応を引き起こして身を守る。

  • TLR8は
  • インフルエンザウイルスやエイズウイルスなどが持つ1本鎖RNAと呼ぶ構造を感知している。
  • TLR8を結晶化し、大型放射光施設SPring-8の強力なエックス線を使って、詳細な立体構造を解析した。
  • TLR8は1本鎖RNAが分解してできた「ウリジン」と呼ぶ塩基と、RNAやRNA断片をそれぞれ別の場所でとらえ、2つを同時に認識することで免疫反応を引き起こしていた。

  • TLR8が死んだ細胞などのRNAを誤って感知するするようになると、正常な組織まで攻撃する自己免疫疾患を引き起こす









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