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血栓性血小板減少性紫斑病
(TTP)




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紫斑病
O-157
溶血性貧血
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血栓性血小板減少性紫斑病
TTP thrombotic thrombocytopenic purpura

(病態)
  • 全身の細小血管に血小板血栓が形成され、末梢組織の虚血により、脳、腎などの臓器障害が起こる。
    要注意医薬品・・・「パナルジン

(検査)
  • 血小板・・・・減少
    赤血球
    • ・破砕摂家球の出現
      ・網赤血球の出現(著明)
    白血球・・・・・・・増加
    好中球・・・・・・・増加
    凝固検査・・・・異常なし(
    DICとの違い)
    LDH・・・・・・・・・上昇
    間接ビリルビン・・・・上昇

Oー157で
  • 大阪府堺市の病原性大腸菌「O-157」による集団食中毒で、23日に死亡した小学5年生の女児(10)の死因は、同市対策本部(本部長・幡谷豪男市長)の29日までの調べで同菌による食中毒患者に多く発生している溶血性尿毒症症候群(HUS)ではなく、腎機能に大きな障害はなく、血小板が減少する血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)だったことが明らかになった。
    TTPでは鼻血が出たり、胸に青あざが出来るなどの症状がみられるという




血栓性血小板減少性紫斑病
(TTP)
  (厚生労働省
英語名:Thrombotic Thrombocytopenic purpura
  • 血液の凝固に重要な役割をはたしている血小板が全身の血管の中で凝集し、血栓ができる「血栓性血小板減少性紫斑病」は、医薬品によって引き起こされる場合もあります。
    お薬を服用していて、次のような症状がみられた場合には、放置せずに、ただちに医師・薬剤師に連絡してください。
    「発熱」、「倦怠感」、「脱力感」、「悪心」、「食欲不振」、「あおあざができる」、「鼻や歯ぐきからの出血」、「尿量の減少」、「皮膚や白目が黄色くなる」、「軽度の頭痛、めまい、けいれん、突然自分のいる場所や名前がわからなくなる、うとうとするなどの症状が短時間におこる」などの症状

血栓性血小板減少性紫斑病とは?
  • 止血に必要な細胞である血小板が不適切に活性化され、血小板が互いにくっつきあって小さい塊を形成します。
    そのことにより血小板の数が減少し、また塊が血栓として血管を閉鎖することによって支配領域に虚血性変化を引き起こし種々の多彩な症状を示す疾患です。
    • 発熱、倦怠感、脱力感、悪心、食欲不振など不定な症状で始まり、
    • その後、紫斑(あおあざ)ができたり、
    • 口腔などの粘膜から出血したり、
    • あるいは短時間に見られるけいれん、意識障害、傾眠傾向、錯乱などの神経症状、
    • 黄疸、尿量の減少
    などの症状が急激に出現します





副作用の判別基準(判別方法)
何らかの薬剤服用を行っており、他に原因が見当たらず、多くは2ヶ月以内に血小板減少、微小血管性溶血性貧血が発症する。 


急に始まる臨床症状
  • 倦怠感、出血傾向(皮下出血、血尿)、
  • 動揺する精神神経症状(痙攣、見当識障害、意識レベル低下、めまい、など)、
  • 軽い黄疸、動悸、発熱など


検査所見
  1. 末梢血血液検査
    • 血小板減少、貧血(Hb低下、網状赤血球増加)、塗抹標本上で破砕赤血球を認める
  2. 生化学検査
    • 間接ビリルビン上昇、LDH著増、GOT上昇、BUN、クレアチニン上昇
  3. 血清学的検査
    • ハプトグロビン著減、CRP上昇
  4. 特殊検査
    • ADAMTS13 活性低下、
    • ADAMTS13インヒビター(IgG抗体)陽性、
    • UL-vWFマルチマー増加
  5. 検尿
    • 顕微鏡的血尿或いは血尿、たんぱく尿


血小板輸血で増悪する 


薬剤中止し血漿交換療法で症状が劇的に軽快する
  • 末梢血破砕赤血球像




早期発見と早期対応のポイント
(1)早期に認められる症状
  • 血栓性血小板減少性紫斑病(Thrombotic Thrombocytopenic purpura; TTP)の特徴は倦怠感、脱力感、悪心、食欲不振などの不定愁訴に加え以下の臨床症状にある。
  • すなわち
    • @発熱、
    • A動揺する精神神経症状、
    • B乏尿、無尿などの腎機能障害、
    • C軽度黄疸を伴う貧血による顔色不良、動悸、息切れ、
    • D血小板減少に伴う皮膚、粘膜の出血(紫斑、歯肉出血、血尿、消化管出血など)があるが、
    早期にはこれらの症状がそろう事はなく、これらの症状が一つでも現れたら本症を念頭におき、まず末梢血血液検査を行うことが重要である。

  • 精神神経症状は増悪と寛解を繰り返し動揺することが特徴で、軽度の頭痛、突然の見当識障害、せん妄、錯乱、痙攣、うとうとする、意識障害、など多彩な症状が短時間の内に認められる。しかし神経症状は必発ではなくこれにとらわれる必要はない。

(2)副作用の好発時期
  • 原因薬剤についての明らかなデータのあるものは少ない。
    データが集積されている薬剤としてチエノピリジン系薬剤であるチクロピジンがある。本剤によるTTPは全症例が投与開始から2ヶ月以内に発症しているので、使用開始から2ヶ月間は、臨床症状に注意すると共に、臨床検査を定期的に行う必要がある。最近同じチエノピリジン系薬剤であるクロピドグレルがチクロピジンより発症頻度は低いがTTPを引き起こすことが明らかとなり、両薬剤での比較が行われている1,8,9)。投与から2週間以内にTTPを発症した症例を比較した場合、チクロピジンが9.7%であるのに対し、クロピドグレルでは74.3%であった。同じ系統の薬剤であってもチクロピジンは晩期発症型、クロピドグレルは早期発症型とされ、薬剤によって発症傾向が異なるがその原因は不明である。

(3)患者側のリスク因子
  • 発症に関する具体的なリスク要因は明らかとなっていない。
    チエノピリジン系薬剤によるTTPでは冠動脈ステント挿入後の発症例が多い傾向にある。

(4)投薬上のリスク因子
  • 現在まで報告されている薬剤の多くはチエノピリジン系薬剤(チクロピジン、クロピドグレルが代表的)である。この他に免疫抑制剤サイクロスポリン、抗リウマチ薬ペニシラミン、経口避妊薬、サルファ剤、インターフェロン、シルデナフィル、キニン、抗ガン剤の中でマイトマイシン、ダウノルビシンなどの報告がある。

(5)医療関係者の対応のポイント
  1. これらの薬剤使用に当たっては少なくとも2ヶ月間は2週間ごとに臨床症状に注意し、末梢血血液検査、肝、腎機能検査などの臨床検査を繰り返す。TTPの可能性が認められれば薬剤を中止し、早期の血漿交換療法、新鮮凍結血漿輸注等を行う。可及的には新鮮凍結血漿輸注をまず行う。
  2. 血小板輸血は臨床症状を悪化させるため禁忌である。



副作用の概要
(1)自覚的症状
  • 倦怠感、脱力感、悪心、嘔吐、食欲不振などの不定愁訴。

  • これに加え、出血傾向(皮膚の紫斑、口腔粘膜出血、歯齦出血、鼻出血、消化管出血、血尿など)、熱感、

  • 神経症状として急に現れ変動する頭痛、眠気、ぼーとした感じ、意識障害、見当識障害、痙攣、四肢知覚、運動障害、乏尿、黄疸、動悸、息切れなど。

(2)他覚的症状
  • 変動する精神神経症状、神経反射、知覚検査異常が認められるが全例ではない。

    • 発熱
    • 血尿
    • 黄疸

(3)臨床検査値

  • 末梢血血液検査
    • Hb低下、赤血球数減少、網状赤血球数増加、血小板数減少(多くは4万/mm3以下)、白血球数は基礎疾患により異なる。塗抹標本で大小不同、トライアングル、ヘルメット型など奇形を示す破砕赤血球を認める(写真参照)。時に、数は少ないが赤芽球が見られる。末梢血塗末標本で赤血球形態を注意深く観察することが重要である。
  • 生化学検査
    • 総ビリルビン上昇、間接ビリルビン上昇、LDH上昇、GOT優位のトランスアミナーゼ上昇、クレアチニン上昇、尿素窒素上昇。
  • 血清学的検査
    • ハプトグロビン低下、CRP上昇、クームス試験陰性。
  • 凝固系検査
    • 多くの場合PT、aPTTは正常。しかしFDPは上昇することがある。
  • 検尿
    • 尿潜血陽性、尿蛋白陽性、顕微鏡的血尿。
  • 骨髄検査
    • 異常細胞は認めないが赤芽球系の過形成、巨核球系の増加を認める。
  • 特殊検査
    • vWF-CP(von Willebrand factor-cleaving protease、別名ADAMTS13; a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13) 活性低下。3%以下となる。
    • ADAMTS13 に対するインヒビター(抗体)陽性

(4)画像検査所見
  • 血栓症状が発現した部位のCTやMRIでは梗塞所見が認められる。例えば脳梗塞であれば梗塞部位に一致して吸収像がみられる。ただし梗塞所見は常に認められる訳ではない。

(5)病理組織所見
  • 皮膚、歯肉や骨髄生検によって30〜50%に血栓が検出される。
    剖検により全身諸臓器の細動脈・毛細血管内に内皮下硝子様血栓(血小板の凝集とvWF、フィブリンより構成される)が認められる。

(6)発生機序
  • 薬剤によって発症するTTPの多くはvWF-CP (vWF-cleaving protease、別名ADAMTS13)に対するインヒビター(抗体)が出現する。
    止血に必要なvWFは血管内皮細胞や骨髄巨核球から産生され血中に放出される。
    vWFは高ずり応力下の血流状態においては立体構造変化を起こし、種々の結合ドメインがvWF分子上に露出され、特に血小板のvWF受容体であるGPIbとの結合ドメインの出現により血小板との結合が始まる。血小板はvWFと結合する事がシグナルとなり、vWFやfibrinogen などの高分子接着蛋白の受容体である血小板表面のGPUb/Va複合体が活性化され、これら高分子接着蛋白と架橋形成を起こし、所謂、血小板凝集を生じ血小板を中心とした一連の止血反応が起こる。
    放出されて間もないvWFは分子量が大きいUL-vWF(unusually large-vWF)と呼ばれている。UL-vWFは通常サイズのvWFに比し生物学的活性が高く、高ずり応力下で容易に血小板凝集反応、血栓を形成する。健常人ではUL-vWFのマルチマーサイズをADAMTS13によって減じる事によって容易に血栓を起こす事を防いでいる7)。ADAMTS13の活性や作用、或いは蛋白量がADAMTS13のインヒビター(抗体)によって抑制されるとvWF活性の高いUL-vWFが増加し、高ずり応力が発生する全身の微小血管すなわち小動脈、細動脈、毛細血管で血小板血栓が容易に形成され血管閉塞が起こりやすくなる。

  • その結果として血栓への血小板の消費による血小板減少、閉塞、狭窄血管内を通過する時点で赤血球が機械的に破壊、断片化され、破砕赤血球が生じこれに伴って溶血性貧血が発症する。
  • また特に脳、腎においては微小血管閉塞による精神神経症状や腎障害(腎不全状態)を来す。
  • 微小血栓であるために局所では病的血栓形成と生体反応としての溶解反応が繰り返されると推測され、これが神経精神症状が動揺する原因と説明されている。
    しかし薬剤性TTPの中にはADAMTS13活性は保たれており、かつインヒビターが認められない症例もあり、これらの症例の血漿はチクロピジン存在下で血管内皮細胞のアポトーシスを誘導するとの報告(in vitro)があり、血管内皮障害により微小血栓を形成するとの報告もある。
    従って症例によって機序は様々である可能性がある。

(7)医薬品ごとの特徴
  • 臨床症状や一般検査所見には差はない。
    薬剤性TTPの発症に関して現時点では、チクロピジン、インターフェロン、シルデナフィルなどではADAMTS13に対する抗体が絡んでいる症例が多いことがADAMTS13抗体検索から明らかにされている。クレピドグレルによるTTPではADAMTS13に対するインヒビターが検出される例は少なく、服用開始後2週間以内の発症が多く、チクロピジンではそれ以降の発症が多い傾向にある。
    したがってチエノピリジン系抗血小板薬の中でも薬剤によって発症機序や発症時期が異なることが明らかにされている。しかし、その他の薬剤に関しては発症機序、発症の様式、好発時期、発症の背景など不明である。





判別が必要な疾患と判別方法
溶血性尿毒症症候群(HUS)
  • 幼小児に多く、重篤な腎障害が出現する。薬剤性、感染などに伴って発症するが、いずれもADAMTS13活性は正常である。


ITP、Evance症候群
  • 血小板膜蛋白に対する抗体(血小板特異抗体)による血小板減少を認め、動揺する精神神経症状を認めず、出血症状が主体で血栓症状は認めない。
    Evance症候群ではこれらに加えクームステスト陽性の溶血性貧血を示すが、塗末標本で破砕赤血球は認めない。


DIC
  • 感染症、悪性腫瘍など基礎疾患に併発し薬剤の関与は少ない。
    血液凝固検査でPT、aPTTの延長、フィブリノゲンの著減、血小板減少に加えFDP、Dダイマー著増、主として凝固系の活性化が主体で血栓もフィブリンからなる凝固血栓である。


発作性夜間血色素尿症(PNH)
  • 汎血球減少傾向を示す。
    特に溶血性貧血、軽度の血小板、白血球減少を認める。早朝の褐色尿で気づかれる事が多い。赤血球の補体感受性の亢進を示すHAMテスト、sugar-water試験が陽性。補体の崩壊促進因子CD55(DAF; decay-accelerating factor)およびCD59などの制御因子が赤血球膜で欠損ないし減少している。


抗リン脂質抗体症候群
  • 背景にSLEなど自己免疫疾患が存在する例が多い。
    また習慣性流産の原因の1つでもある。In vitroでは抗凝固所見(aPTT延長など)、in vivoでは向凝固所見(血栓症を発症)を示す。リン脂質結合蛋白であるβ2GPT蛋白(β2-glycoproteinT)に対する抗体(抗β2GPT抗体)が認められる。

その他
  • 一般の脳梗塞、急性腎不全、妊娠子癇などが鑑別の対象となる。





治療方法
  • 血漿交換療法がADAMTS13 インヒビターが認められる症例はもとよりTTP発症原因が明らかでない症例に関しても基本となっている。

血漿交換療法
  • 治療目的はADAMTS13酵素の補充、ADAMTS13 活性インヒビターの除去、正常vWFマルチマーの補充、UL-vWFの除去、さらに不要サイトカインの除去などであるため早期に開始することが望ましい。初期には新鮮凍結血漿(FFP)50〜80ml/kg/dayで血漿交換を3〜5日間連続して行う。以後、血小板数、LDHの値を参考にしながら施行間隔を延長する。多くの症例では血漿交換10回以内で相応の効果が見られるが、これ以上必要とする症例もある

FFPの単独輸注
  • インヒビターのない単なる低下症では効果があるが、インヒビター存在例では血漿交換までの繋ぎとしての効果しかない。

副腎皮質ホルモン
  • 免疫抑制効果をねらって血漿交換と併用される

その他の治療
  • 頻回再発例や血漿交換療法の効果が不十分ないし認められない症例に対して行う。
    サイクロスポリン、ビンクリスチン、摘脾、γグロブリン大量療法、抗CD20モノクローナル抗体(Rituximab)等が試みられている。
  • ADAMTS13が低下している症例(インヒビター陽性例)は正常症例に比し再発リスクが高いが、薬剤性TTPでインヒビター陽性症例では血漿交換の奏功率が高く、薬剤を再投与しない限り再発は少ない傾向がある。







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