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  • 腸内細菌




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腸内細菌
主な腸内細菌の種類・・・

善玉菌
  • （種類）
    1. 「ビフィズス菌」
    2. 「乳酸菌」
  • （働き）
    1. 病原菌の侵入を防ぐ
    2. 免疫や腸の活動を促進する。


悪玉菌
  • （種類）
    1. 「大腸菌」
    2. 「ウエルシュ菌」
    3. 「クロストリジウム菌」
  • （働き）
    1. タンパク質を腐敗させ有害物質を作る
    2. クロストリジウム菌は、免疫が働き過ぎないようにするＴ細胞を制御する役割も担っている。


日和見菌
（歴史）

1719年　レーウエンフックが腸内細菌を発見
1885年　パスツールが腸内細菌有用説を唱える。
1907年　ロシアのメチニコフが、ヨーグルト不老長寿説を唱える。
1969年　光岡知足が腸内細菌の包括的培養法を開発。





腸内細菌の種類
成人のヒトの場合
  1. ファーミキューテス類（Firmicutes）・・・
    • =フィルミクテス
    • 腸内細菌全体の85％以上を占める。
    • ギリシャ語で強い（firmus）皮（cutis）を意味する。
    • 細胞壁が頑丈なのでこの名がついた。
    • バクテロイデーテス類より、食べ物をエネルギー源に変える効率が高い。
  2. バクテロイデーテス類（Bacteroidetes）
  3. アクチノバクテリア（Actinobacteria）
  4. プロテオバクテリア（Proteobacteria）





ヒトの体内細菌
  • 口腔内・・・・・・100億個
  • 皮膚・・・・・・・・・・1兆個
  • 胃・・・・・・・・・・・・1万個
  • 小腸・・・・・・・・・・1兆個
  • 大腸・・・・・・・1000兆個
  • 泌尿生殖器系・・・1兆個


同じ衣食住の環境や血縁関係であっても、細菌叢のパターンは極めて多様

一卵性双生児であっても細菌叢には違いが見られる。

出生直後の乳児は20～30種類の腸内細菌しかないが、離乳食を食べ始める2歳頃になると急速に増えて大人に近くなる。その急増する時期に清潔すぎる環境に置くと腸内細菌の種類が十分に増えない。


糖尿病患者 の腸内細菌の構成は、健康な人の腸内細菌とは異なる。





培養困難
腸内細菌の大半が培養困難。

35年間に腸内細菌の新種を多数発見。

人の腸内環境を10パターンに分けられるという。
  • （辨野義己・理研特別招聘研究員）


「培養法」→「16S解析」→「メタゲノム解析」へ

  • 1950年代、光岡知足博士らを中心に、嫌気培養法を用いたヒト腸内細菌の培養研究
  • 1980年代、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）法で、培養しない研究
  • すべての細菌は16SリボソームＲＮＡ遺伝子（16S）という、タンパク質合成に必須の遺伝子を持つことから、その16Sを解析する手法
  • 2003年、細菌叢に含まれる細菌のゲノム全体の情報を収集するのがメタゲノム解析







腸内細菌の働き
１＞消化を助ける
  • 小腸で消化・吸収しきれなかった食べ物や、ヒトが消化できない多糖類などを分解する。
  • 腸内細菌がもたらす栄養として・・・アミノ酸やビタミン、短鎖脂肪酸（酢酸、プロピオン酸）などが知られている。

２＞免疫系
  • 獲得免疫は、人体に入り込んだ異物（抗原）を、「抗体」というタンパク質を使って攻撃し、取り除く仕組み。抗原の情報を元に、1種類の抗原に対して1種類の抗体がつくられる。
  • 腸内細菌は、体の免疫系を刺激して、抗体の元となる物質を作らせる働きがある。抗体を持たない無菌マウスでは、普通のマウスに比べて抗体をつくるタンパク質（免疫グロブリン）の量が少ないことが知られている。

３＞病原菌の感染を防ぐ
  • 常在菌が生息していることで、病原菌は十分な栄養や生息場所が確保できない、と考えられている。
    • 人体にすむ細菌のことを常在菌という。
    • その全体をマイクロバイオファーム（細菌叢）という。
    • 人の細菌叢には約1000種類、約1000兆個の細菌。
  • 常在菌が作り出す酸によって腸内は弱酸性に保たれているので、病原菌は生息しにくい。
  • 大腸にはふん便1㌘あたり1兆個の腸内細菌。

４＞肥満を起こす細菌群・・・2009/nature
  • 肥満型のマウスから腸内細菌群を取りだして、無菌のマウスに移植すると、生活環境や食生活は変化していないにもかかわらず、肥満になった。

５＞メタボリック症候群・・・2010/4/9Science
  • メタボリック症候群のマウスから腸内細菌を取りだして、無菌マウスに移植したところ、このマウスがメタボリック症候群になった。

６＞ストレスを緩和する
  • 直感的・感覚的な反応を「gut feelings」（内臓が感じ取るような感覚/第六感）と表現するように、腸の内壁には数億個のニューロンからなる「腸管神経系」がうめこまれている。
  • この神経網は、「第2の脳」とも言われる。
  • 2004年、須藤信行・九州大学教授らは、微生物が脳のストレス応答に関与していることをマウス実験で明らかにした。
  • マウスを狭い空間に閉じ込め、ストレスを与える実験。
  • 体内に細菌がいない無菌マウスは、通常のマウスと比べてストレス関連ホルモンの血中濃度が高まり、強いストレスを感じていることが判明。さらに、脳の海馬や前頭葉で、ニューロンの発達を促す物質の濃度が低下していた。
  • このマウスにビフィズス菌の一種を投与したところ。同じストレスホルモンが通常のマウスと同程度まで増えた。
  • 腸の内壁にある神経は、迷走神経を通じて脳とつながっている。
  • 脳の神経がホルモンなどの情報伝達物質を介して脳と影響しあう「脳腸相関」に、腸内細菌が影響を与えて、中枢神経に影響するらしい。


７＞ぜんそくが悪化
  • 抗生物質で腸内細菌のバランスが崩れると、ぜんそくが悪化することを、動物実験で確認した（渋谷彰・筑波大学医学医療系教授）。
  • マウスに抗生物質を与えると乳酸菌が減少するが、カビの一種「カンジダ菌」が異常に増殖。カンジダ菌が作り出す物質が血液を通じて肺に達し、喘息がひどくなる。

８＞炎症抑制 ・・・酪酸が抑える
  • 2015年、慶應義塾大学の吉村昭彦教授らのグループが、腸内に生息する酪酸菌と呼ぶ細菌が、腸の炎症を抑制する仕組みをマウス実験で解明。
  • 酪農菌が腸壁の中にある細胞を刺激すると細胞が酵素を出し、炎症を抑える免疫細胞（制御性Ｔ細胞）の分化を促すことが分かった。
  • 中にある細胞が一度放出した酵素を再び受容し。炎症が治まるまで、酵素を再生する仕組みも解明。
  • 7/1のイミュニティ（電子版）に掲載。





本来は異物である腸内細菌が共生？
2014年、慶應義塾大学の長谷耕二教授らは、体にとって本来は異物であるはずの腸内細菌が体内で共生できる仕組みを突き止めた。

免疫系には、体内に入った異物を過剰に攻撃しないように働く制御性Ｔ細胞 がある。

無菌状態にあるマウスに一気に大量の腸内細菌を定着させた時の体内の変化を調べると、「Ｕhrr1」というタンパク質によって、免疫細胞が大腸内で増えることが分かった。

Ｕhrr1は遺伝子に働きかけて免疫細胞の増殖を促していた。この免疫細胞が足りないと、腸内細菌に反応して常に過剰に免疫が働き炎症が続く。

このタンパク質（Ｕhrr1）ができないように遺伝子操作したマウスは慢性大腸炎になった。




研究
次世代シーケンサーによる腸内細菌固定法の開発 従来は、寒天培地の上で培養する必要があった。
これでは、ヒトの腸内に存在する1000種類以上の腸内細菌の1％以下しか同定できない。
腸内細菌のほとんどが嫌気性微生物であり、実験室の酸素濃度では増殖できない。
便からＤＮＡを抽出し、塩基配列を片っ端から解読。
1990年代
16ＳリボソームＲＮＡという遺伝子が細菌の種に特異的であることが判明		 16ＳリボソームＲＮＡを解読してデーターベースを検索すれば微生物を網羅的に同定できると分かった。
多数の患者や健常人の腸内細菌のデーターベースが蓄積された 服部正平・早稲田大学教授が2007年に、ヒト常在菌叢メタゲノムコンソ－シアムで13人の腸内細菌を解析。
ノートバイオロジー
（無菌生物学）		 腸内細菌の機能解析が可能になった。
アイソレーターによって環境から隔離し、全く無菌の動物を飼育する技術が、健康維持や疾患に関与する腸内細菌をあぶりだす
2006年、肥満が腸内細菌の移植で誘導できることを動物実験で証明した。





メタゲノム
人間の体内や海中・土中にいる微生物を丸ごとまとめて遺伝情報を読み取る研究手法がメタゲノムという手法。
人間の腸内細菌をメタゲノムで調べているのが服部正平・東京大学教授。
“これまで遺伝子を調べることができたのは培養で増やせる微生物だけ。

実はほとんどの微生物は培養できない。

培養できるものも、できないものも区別せず、たとえば海水１㍑中（土壌1g中）の微生物群の遺伝子を丸ごと調べるのがメタゲノムだ”（服部教授）

“見つけた遺伝子を手掛かりにしてその持ち主の微生物を探し出すことはできる。また、単純な構造の微生物体を人工的に合成して、有用遺伝子を組み込むこともできるようになりつつある”


“腸内細菌の研究は歴史があるが、ビフィズス菌が多い方が健康的だというように大きな傾向しか分かっていなかった。腸内細菌のゲノムを見ると、病気の人と健康人では構成が違う。離乳前の赤ちゃんと離乳食をとりはじめた赤ちゃんとでも違う。個人差もある。それが飲み薬の吸収の差にもつながっているらしい”

“人間が病気にかかりやすい・・・かどうかは遺伝的なものだけでは決まらない。生活習慣も関係する。食べた物が腸内細菌と、相互にどうかかわり合うかも重要だ。”

“生活習慣は脂肪の摂りすぎといったアナログ情報でしか表せないが、腸内細菌のゲノムは計量可能なデジタル情報。体質や病気の診断に役立てられる”
“私が知る微生物は氷山の一角です。地球に住む微生物の0.01％しか知らないのです”（服部教授）





ゲノム解明
2007年10/18、服部正平・東京大学教授らのグループが、日本人の腸内にすむ様々な細菌のゲノム（全遺伝情報）を解明したと発表。

離乳前後で腸内細菌の遺伝子の種類が大幅に異なることが判明した。

腸内細菌はビフィズス菌や大腸菌など約1000種類ある。




糞便移植・・・健常者の便を移植
2013年オランダの研究チーム


クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）の中で難治性の再発患者に、従来の抗菌薬治療と糞便移植の効果を比較した。
  • 抗菌薬・・・治癒率20～30％
  • 糞便移植・・80～90％
  • だった。

2014年3月、慶應義塾大病院は、40代の潰瘍性大腸炎患者に実施。
  • 潰瘍性大腸炎、
  • 過敏性腸症候群、
  • 腸管ベーチェット病
  • などに有効。





潰瘍性大腸炎
大阪大学の研究チームは、難病の潰瘍性大腸炎やクローン病が発症する仕組みをマウス実験で突き止めた。

腸内細菌によって過剰に放出されたＡＴＰ（アデノシン三リン酸）が免疫細胞の分化を促し、炎症を誘発する物質を多く作り出していた。

成果は2008年8/21ネイチャー電子版に発表。

潰瘍性大腸炎やクローン病は炎症性腸疾患と呼ばれ、体の免疫システムの異常が発症の引き金と考えられている。欧米では多い病気だが、日本でも増えつつある。

阪大の竹田教授と本田賢也准教授らは、これらの病気発症との関連性が指摘されている『Th17細胞』という免疫細胞に着目し、マウスを使って働く仕組みを詳しく調べた。

腸管にTh17細胞の分化に関わる樹状細胞が存在し、樹状細胞が活性化すると炎症性サイトカインが放出され、Th17細胞も数多く作られることが分かった。
樹状細胞を活性化するのが[ＡＴＰ]で、腸内の常在菌によって放出されることも分かった。

ＡＴＰは細胞内のエネルギー源として知られているが、免疫にも深く関係していた。ヒトでも同様の仕組みがあると見られている。

細胞内のエネルギー源として知られるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を腸内の細菌が過剰に放出すると、腸管に存在する免疫細胞の樹状細胞を刺激し、炎症を誘発する物質が増えることを突き止めた。





リンパ組織に発見
2010年、東京大学の清野宏教授らは、腸内部のリンパ組織に住み着いている腸内細菌を発見した。これまで腸の粘膜上にいる細菌は知られていたが、内部で細菌が見つかったのは初めて。

清野教授らは、小腸の粘膜で免疫に関わる「パイエル板」というリンパ組織に着目。マウスから取り出したパイエル板を解析したところ、内部にアルカリゲネスという細菌が共生していた。


組織の内部ではパイエル板だけに存在してるという。


腸内部が無菌のマウスに細菌を口から与えると、パイエル板の内部にだけ入った。リンパ組織にワクチンなどを届ける手段に応用ができるかも。

サルや人のパイエル板の内部にも同じ細菌が共生していることを確認。

腸の中には腸内細菌が住み着いているが、免疫作用で除去されないのはなぜか？不明。





赤ちゃん
子宮の中では無菌状態。
  • 産道を通るとき、母親の持つ細菌がくっつく。
  • 出生後は周囲の人々との接触や食事などを通して、細菌を取り込みながら成長していく。






新生児・・・出生前から
2011年、フランスのパスツール研究所は、新生児が生後すぐに腸の免疫が働くように、生まれる前から準備している現象を発見した。

この仕組みが生後も腸内の細菌をバランスよく制御し腸管免疫の維持に役立っていることも解明した。沢新一郎研究員は“自己免疫疾患や新生児の腸炎の病態解明につながる”と語る。

ネズミの腸管免疫 の仕組みを分子レベルで解析し、出生直後の新生児に腸の表面から殺菌物質を分泌する免疫機能が備わっていることを確認した。

これにより、新生児は生れた直後に大量の病原体にさらされても体を守れるという。

胎内の無菌状態で育つ胎児に免疫は無いと考えられてきた。

新生児の免疫系には特殊な白血球がかかわっている。

この白血球は病原体の刺激を受けなくても腸で免疫機能を働かせる役割を持つ。一方でこの仕組みは腸内の細菌を殺しすぎないように、腸内細菌が減った場合には殺菌物質の分泌を抑える機構を備えていることも分かった。




海藻消化酵素
2010年、日本人の腸内細菌には北米人では見られない酵素の遺伝子がある・・・という報告をフランスとカナダのグループがまとめた。

成果はネイチャーに発表。

日本人13人と北米人18人の腸内細菌のゲノムを網羅的に解析。
日本人の腸内細菌だけから、ノリの仲間をエサにしている海洋微生物が持つ、炭水化物を分解する酵素を作る遺伝子が見つかった。




腸内細菌のバランスをチェック
理化学研究所は、おなかにいるありふれた腸内細菌のバランスを調べるサービスを事業化する。便に含まれる悪玉細菌と善玉細菌の割合や、病気と関係する菌の有無から健康状態をチェックする手法を考案。

2011年にも「おなかクリニック研究所」を設立する。

人の体には大腸を中心に500～1000種類の腸内細菌がいる。

大腸癌と関連の深い菌や糖尿病予備軍の人に特徴的な菌の組み合わせも分かってきている。

便の潜血反応などで異常を見つける前に病気の兆しや健康状態を知るバロメーターとして注目されている

理研では辨野義己・特別招聘研究員らが日本人のデーターベースを構築中。





免疫の暴走を抑える
2010年、東京大学の本田賢也准教授らとヤクルト中央研究所のチームは、過剰な免疫反応を抑える細胞が腸内細菌の働きで増えることをマウス実験で突き止めた。

成果は12/24のサイエンス（電子版）に掲載。

正常マウスの腸内細菌約500種類を調べると、「クロストリジウム属細菌」がいた場合に、免疫の暴走を抑える免疫細胞「Ｔreg細胞」が多かった。


クロストリジウム属細菌を腸内細菌がいない無菌マウスに飲ませると、Ｔreg細胞が約4倍に増え、正常マウスと同じになった。

クロストリジウム属細菌がいるとサイトカインという物質が体内にたくさん出てくる。

Ｔreg細胞はサイトカインの作用で増えることが知られている。

炎症性大腸炎などの患者では免疫の過剰な反応を和らげる免疫細胞「Ｔreg細胞」が少なくなっている。




過剰な免疫反応を抑制
2013年、11/14ネイチャー
  • 理化学研究所の大野博司グループリーダーらは、腸内細菌が過剰な免疫反応を抑える仕組みを突き止めた。腸内細菌が食物繊維を分解してできた物質により、免疫反応を鎮める細胞が増える。

腸には大腸菌などの細菌が500～1千種類存在。
  • マウスに繊維質が多いエサを食べさせると、免疫の過剰な働きを抑える「制御性Ｔ細胞 」と呼ぶ細胞が増加する。繊維質が分解されてできた物質の中で酪酸が制御性Ｔ細胞 を増やす効果が高いことも突き止めた。
  • 大腸炎のマウスに酪酸を与えたところ症状は軽減した。





腸内細菌が作る物質が慢性腎臓病に影響を与える
腸内細菌は腎不全の際に血液中にたまる毒素を作る、反面、食物繊維の分解などを通じて病気の悪化を抑える働きがあった。

東北大学と慶応義塾大学の成果。

腸内細菌を含む腸内環境の変化が腎臓病と関係していると考えられているが、詳細は不明。

東北大学の阿部高明教授と三島英換助教らは、腸内細菌を全く持たない無菌のマウスと通常のマウスに腎臓病を発症させ比較した。

血液中の物質は腸内細菌の有無で大きく変動する。
それぞれのマウスの血液や便に含まれている物質を網羅的に解析。
その結果、腎不全になると体内に蓄積して悪影響をもたらす尿毒素のうち、11種が腸内細菌によって増えていた。

尿毒素のなかでもインドキシル硫酸など5種類は腸内細菌の働きですべて作られていた。
動脈硬化の原因となるとされる「トリメチルアミンオキシド」など2種類は腸内細菌によって作られるほかに、食事に含まれる成分として体内に蓄積していた。

無菌のマウスは通常のマウスより腎臓病が悪化しやすいことも見つけた。
無菌マウスでは腸内細菌が作り、腎臓を保護する役割を持つ短鎖脂肪酸やアミノ酸が減っていた。

腸内細菌には尿毒素を作る悪い面もあるが、全体としては腎臓病の悪化を抑える面も持つとみられる。









    
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