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ユビキチン



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ユビキチン
ユビキチン
  • 2004年、体内ではゲノム(全遺伝情報)の情報を元に様々なタンパク質が必要な時期に必要量が作られ、生命を維持している。
  • ところがタンパク質の構造は複雑に入り込んだ立体構造をしているので、不良品が3割ぐらいできるらしい。
    さらに完全なタンパク質ができてもストレスなど発生する活性酸素で壊れてしまう。
    これらの異常タンパク質にくっついて不良品の目印になるのがユビキチンだ。

76個のアミノ酸がつながった小さなタンパク質 
で、1980年代にイスラエル工科大学のアブラム・ヘルシュコ教授らが発見し、2004年ノーベル賞を受賞した。
酵母〜人間まで核を持つ真核生物に偏在することから、ユビキタスをもじってユビキチンと名付けた。



プロテアソーム
ユビキチンと対になって働くのが、プロテアソームで目印がついたタンパク質を取り込み分解する酵素。


プロテアソームは田中啓二東京都臨床医学総合研究所副所長が、分子量200万を超える巨大なタンパク質分解酵素であることを解明した。

酵素はふつう特定の
タンパク質しか破壊できないが、プロテアソームはユビキチンさえくっついていれば、どんなタンパク質でも取り込んで分解する。
  • 1 不用になったタンパク質に目印となるユビキチンが鎖状につながる
    2 プロテアソームがユビキチンの鎖をつり上げる
    3 プロテアソームがタンパク質を取り込み立体構造を解きほぐす
    4 プロテアソーム内部で、ハサミ役の強力な酵素がタンパク質を分解する。
  • というのが生物学の常識。


だがユビキチン・プロテアソームの分解系は、ユビキチンをくっつける時とプロテアソームがタンパク質を分解する時の回、エネルギーが必要になる。

「生物はこの分解系に生命エネルギーの約3割も振り向けている」(田中副所長)。

では、何故生物はそれほどのエネルギーを割くのか? 



その疑問は、この分解系がDNA(デオキシリボ核酸)の修復や細胞分裂、細胞のプログラム死(アポトーシス)、免疫反応などに関係していることが明らかになるにつれて判明した。
この分解系は廃棄物処理だけに働く脇役ではなく、必要なときに必要な
タンパク質を働かせるために不可欠な、生命活動の根幹を制御しているシステムの主役だった。
それだけに
この分解系のシステムが破綻すると種々の病気に直結する。
プロテアソームの仕組み
  • 2009年、東京大学の村田茂穂教授らのチームは、細胞内で不要になったタンパク質を分解する仕組みを解明。
    一般に、細胞内部でタンパク質が不要になると、酵素(プロテアーゼ)の複合体である『プロテアソーム』が出現。これがタンパク質を分解して細胞の機能を正常に保っている。
  • これまで、プロテアソームができる仕組みは不明だった。
  • 研究チームは、4種類のタンパク質
    • [ガンキリン]
    • [p27]
    • [S5b]
    • [PAAF1]
    が引き金となってプロテアソームが形成されることを突き止めた。





KPC ガン異常増殖
2004年、九州大学の中山敬一教授と嘉村巧助教授らは、細胞が必要以上に増えないようにブレーキをかけるタンパク質をタイミング良く分解する仕組みを解明した。
ガン細胞が異常に増殖するのは、ブレーキ役のタンパク質が過剰に分解されるためという。
体内で不要になったタンパク質に「ユビキチン」をつけて壊す働きを突き止めた。
マウスの培養細胞を詳しく調べたところ、『KPC』と呼ぶ酵素が、細胞増殖のブレーキ役を果たす『p27』と呼ぶタンパク質にユビキチンをくっつける働きが判明。
この酵素は細胞分裂を始めると同時に活発に働き、p27のブレーキを外して細胞の増殖を促していた。
同様の仕組みは人間の細胞にもあり、この酵素の働きを妨げる物質が見つかれば、細胞の異常増殖を防ぐ抗ガン剤として使える可能性がある。
成果は11/8ネイチャー・セルバイオロジーに掲載。
Rfu1 2009年、東京都医学研究機構の東京都臨床医学総合研究所の田中啓二所長代行と木村洋子研究員は、細胞内の掃除役のユビキチン量を調整する新しいタンパク質『Rfu1』を発見した。
酵母を使った実験で確認した。
細胞には加熱などで性質が変わったりした異常なタンパク質を分解する仕組みが備わっている。
分解しないといけない異常タンパク質に目印を付けるのがユビキチン。
  1. このユビキチンの量が少ないと代謝に異常が起きて肥満になったり
  2. ユビキチン量が多くなり過ぎると金属に過敏反応を示す
ことがネズミの実験で知られている。
異常タンパク質が溜まっていない状態では、ユビキチンは鎖状につながり機能しない。いったん異常タンパク質を見つけるとバラバラになって、タンパク質にくっつく。
今回発見したタンパク質Rfu1が、鎖状からバラバラにする酵素の働きを強めたり弱めたりして、ユビキチン量を調整していた。
ユビキチンの異常が関連する病気にパーキンソン病などがある。
DNA修復 2008年、東京大学の深井周也・准教授、東京工業大学、大阪大学などのチームは、DNAの修復やタンパク質の合成などの際に目印となるタンパク質について、生体が識別するメカニズムの一端を解明した。
成果は8/31のネイチャー電子版に掲載。
ユビキチンは不要なタンパク質を識別する目印になることで有名だが、中にはDNAの修復やタンパク質合成などの際にのみ目印として働く種類がある。
酵素で安定させたユビキチンを作り、構造を詳しく調べた。
生体内には分子を認識する様々な仕組みがあるが、水素結合などを利用してユビキチンの一種を見極めていることが分かった
RuvBL1/2 DNA損傷を防ぐ仕組みを解明
2010年、横浜市立大学の大野茂男教授と大学院生の泉奈津子さんらのチームは、人間のDNAの損傷や遺伝子発現の不具合を防ぐメカニズムの一端を解明した。
『RuvBL1/2』というタンパク質が、『PIKK』と呼ばれるタンパク質リン酸化酵素と相互作用しながらDNA損傷などを防いでいた。
成果はサイエンス・シグナリングに発表。
人間の細胞には「PIKK」と呼ばれる6種類のタンパク質リン酸化酵素のグループがあり、DNA損傷や遺伝子発現の不具合を防ぐ。
研究グループは「RuvBL1/2」というタンパク質がPIKKの一種である『SMG-1』と相互作用しながらメッセンジャーRNAの監視に関わっていることを発見した、
さらに、RuvBL1/2がSMG-1を含む6種類のPIKKと個別に結合しながら、放射線などでDNAが損傷して以内かどうかを監視する役割を果たしていることも突き止めた。






関連情報 プロテアソーム
炎症
タンパク質
ATL
NFカッパーB






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