ユビキチン/不要になったタンパク質を分解/プロテアソーム/タンパク質リン酸化酵素

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ユビキチン

不要になったタンパク質を分解

関連情報	「プロテアソーム」「炎症」「タンパク質」「ＡＴＬ」「ＮＦカッパーＢ」

ユビキチンとプロテアソーム

ユビキチン
- 2004年、体内ではゲノム(全遺伝情報)の情報を元に様々なタンパク質が必要な時期に必要量が作られ、生命を維持している。
- ところがタンパク質の構造は複雑に入り込んだ立体構造をしているので、不良品が３割ぐらいできるらしい。
  さらに完全なタンパク質ができてもストレスなど発生する活性酸素で壊れてしまう。
  これらの異常タンパク質にくっついて不良品の目印になるのがユビキチンだ。
  - ７６個のアミノ酸がつながった小さなタンパク質
  で、1980年代にイスラエル工科大学のアブラム・ヘルシュコ教授らが発見し、2004年ノーベル賞を受賞した。
  酵母～人間まで核を持つ真核生物に偏在することから、ユビキタスをもじってユビキチンと名付けた。

プロテアソーム
- ユビキチンと対になって働くのが、プロテアソームで目印がついたタンパク質を取り込み分解する酵素。
  プロテアソームは田中啓二東京都臨床医学総合研究所副所長が、分子量２００万を超える巨大なタンパク質分解酵素であることを解明した。
  酵素はふつう特定のタンパク質しか破壊できないが、プロテアソームはユビキチンさえくっついていれば、どんなタンパク質でも取り込んで分解する。
  1. 不用になったタンパク質に目印となるユビキチンが鎖状につながる
  2. プロテアソームがユビキチンの鎖をつり上げる
  3. プロテアソームがタンパク質を取り込み立体構造を解きほぐす
  4. プロテアソーム内部で、ハサミ役の強力な酵素がタンパク質を分解する。
- というのが生物学に常識。
- だがユビキチン・プロテアソームの分解系は、ユビキチンをくっつける時とプロテアソームがタンパク質を分解する時の２回、エネルギーが必要になる。「生物はこの分解系に生命エネルギーの約３割も振り向けている」(田中副所長)。
  では、何故生物はそれほどのエネルギーを割くのか？
- その疑問は、この分解系がＤＮＡ（デオキシリボ核酸）の修復や細胞分裂、細胞のプログラム死（アポトーシス)、免疫反応などに関係していることが明らかになるにつれて判明した。
  この分解系は廃棄物処理だけに働く脇役ではなく、必要なときに必要なタンパク質を働かせるために不可欠な、生命活動の根幹を制御しているシステムの主役だった。
  それだけにこの分解系のシステムが破綻すると種々の病気に直結する。
  1. 神経細胞に異常なタンパク質が蓄積すれば
    - パーキンソン病や
    - アルツハイマー病
    などの神経難病に
  2. ＤＮＡ修復機構がうまく働かず紫外線を浴びると皮膚ガンになる色素性乾皮症
  3. ガンなどになりやすくなる。

プロテアソームの仕組み
- 2009年、東京大学の村田茂穂教授らのチームは、細胞内で不要になったタンパク質を分解する仕組みを解明。
  一般に、細胞内部でタンパク質が不要になると、酵素（プロテアーゼ）の複合体である『プロテアソーム』が出現。これがタンパク質を分解して細胞の機能を正常に保っている。
- これまで、プロテアソームができる仕組みは不明だった。
- 研究チームは、4種類のタンパク質
  - [ガンキリン][p２７][S５ｂ][ＰＡＡＦ１]
  が引き金となってプロテアソームが形成されることを突き止めた。

ＫＰＣ	ガン異常増殖 2004年、九州大学の中山敬一教授と嘉村巧助教授らは、細胞が必要以上に増えないようにブレーキをかけるタンパク質をタイミング良く分解する仕組みを解明した。ガン細胞が異常に増殖するのは、ブレーキ役のタンパク質が過剰に分解されるためという。体内で不要になったタンパク質に「ユビキチン」をつけて壊す働きを突き止めた。マウスの培養細胞を詳しく調べたところ、『ＫＰＣ』と呼ぶ酵素が、細胞増殖のブレーキ役を果たす『ｐ２７』と呼ぶタンパク質にユビキチンをくっつける働きが判明。この酵素は細胞分裂を始めると同時に活発に働き、ｐ２７のブレーキを外して細胞の増殖を促していた。同様の仕組みは人間の細胞にもあり、この酵素の働きを妨げる物質が見つかれば、細胞の異常増殖を防ぐ抗ガン剤として使える可能性がある。成果は11/8ネイチャー・セルバイオロジーに掲載。
Rfu1	2009年、東京都医学研究機構の東京都臨床医学総合研究所の田中啓二所長代行と木村洋子研究員は、細胞内の掃除役のユビキチン量を調整する新しいタンパク質『Rfu1』を発見した。酵母を使った実験で確認した。細胞には加熱などで性質が変わったりした異常なタンパク質を分解する仕組みが備わっている。分解しないといけない異常タンパク質に目印を付けるのがユビキチン。このユビキチンの量が少ないと代謝に異常が起きて肥満になったりユビキチン量が多くなり過ぎると金属に過敏反応を示すことがネズミの実験で知られている。異常タンパク質が溜まっていない状態では、ユビキチンは鎖状につながり機能しない。いったん異常タンパク質を見つけるとバラバラになって、タンパク質にくっつく。今回発見したタンパク質Rfu1が、鎖状からバラバラにする酵素の働きを強めたり弱めたりして、ユビキチン量を調整していた。ユビキチンの異常が関連する病気にパーキンソン病などがある。
DNA修復	2008年、東京大学の深井周也・准教授、東京工業大学、大阪大学などのチームは、ＤＮＡの修復やタンパク質の合成などの際に目印となるタンパク質について、生体が識別するメカニズムの一端を解明した。成果は8/31のネイチャー電子版に掲載。ユビキチンは不要なタンパク質を識別する目印になることで有名だが、中にはＤＮＡの修復やタンパク質合成などの際にのみ目印として働く種類がある。酵素で安定させたユビキチンを作り、構造を詳しく調べた。生体内には分子を認識する様々な仕組みがあるが、水素結合などを利用してユビキチンの一種を見極めていることが分かった
RuｖBL1/2	ＤＮＡ損傷を防ぐ仕組みを解明 2010年、横浜市立大学の大野茂男教授と大学院生の泉奈津子さんらのチームは、人間のＤＮＡの損傷や遺伝子発現の不具合を防ぐメカニズムの一端を解明した。『RuｖBL1/2』というタンパク質が、『PIKK』と呼ばれるタンパク質リン酸化酵素と相互作用しながらDNA損傷などを防いでいた。成果はサイエンス・シグナリングに発表。人間の細胞には「ＰＩＫＫ」と呼ばれる6種類のタンパク質リン酸化酵素のグループがあり、ＤＮＡ損傷や遺伝子発現の不具合を防ぐ。研究グループは「RuｖBL1/2」というタンパク質がＰＩＫＫの一種である『ＳＭＧ-1』と相互作用しながらメッセンジャーＲＮＡの監視に関わっていることを発見した、さらに、RuｖBL1/2がＳＭＧ-1を含む6種類のＰＩＫＫと個別に結合しながら、放射線などでＤＮＡが損傷して以内かどうかを監視する役割を果たしていることも突き止めた。