| 免疫学的機序による溶血性貧血 （厚生労働省） |
教科書的な従来からのベータラクタム系抗生物質に加え、近年頻用される消化性潰瘍治療薬（プロトンポンプ阻害薬オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールなど、ヒスタミンH2
受容体拮抗薬ファモチジン）、抗ウイルス薬（リバビリン、ラミブジン、リン酸オセルタミビル）やプリンアナログ抗腫瘍薬（フルダラビン、クラドリビン）、抗てんかん薬（フェニトインなど）が報告されている。
抗生物質の中でもセフォテタン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフカペンピボキシル、フロモキセフなどセファロスポリン系が目立っており、クラリスロマイシン、ミカファンギンも見られる。経口糖尿病薬アカルボースも複数例の報告がある。 |
【症例１】80 歳代男性。フルダラビン
約3年間の慢性リンパ性白血病の経過観察のための通院後、4
週ごとのシクロホスファミド投与を開始され、病勢をコントロールされていた。
約７年後、肝脾腫が増大し、WBC 46,700/μL と増加, Hb 10.0
g/dL、PLT 10X104/μL となって入院、クームス試験は陰性で、フルダラビン25 mg/m2 5 日間1 コースでWBC 4,600/μL
と著減し、肝脾腫も軽快したため退院した。その後は無治療で経過を観察されたが、フルダラビン投与６ヶ月後に徐々に貧血が進行してHb 7.5 g/dL, WBC
15,600/μL となり、網状赤血球10.84%と増加、血清LDH 378 IU/L と上昇、総ビリルビン/間接ビリルビン 6.74/4.87 mg/dL
と増加、ハプトグロビンの消失(<10 mg/dL)を認めた。クームス試験は陽性に転じ、自己免疫性溶血性貧血と診断された。リツキシマブ375 mg/m2
の１回投与により、フルダラビン投与９ヶ月後にはWBC 5,200/μL、網状赤血球 5.84%と低下したが貧血は持続し、プレドニゾロン0.5 mg/kg
を開始された。その１ヶ月後にはWBC 7,800/μL、Hb 9.8 g/dL、LDH 170 IU/L
と著明な改善を認めた。
（解説）慢性リンパ性白血病患者では、自己免疫性溶血性貧血の合併頻度が高いことが知られているが、本例ではフルダラビン投与と時期を同じくして発症しており、医薬品の関与が濃厚と考えられる。文献的にも複数の報告が見られるが、最近国内で同薬の関与が疑われる赤芽球癆の報告も１例見られる。 |
【症例２】80 歳代女性。オメプラゾール
逆流性食道炎と診断され(WBC 4,100/μL、Hb 11.6
g/dL、PLT12.6X104/μL)、オメプラゾール20 mg 投与を開始された。１ヶ月以内に動悸、息切れ、全身倦怠感が出現し、２ヶ月後にも増悪、WBC
17,300/μL、Hb 6.4 g/dL、網状赤血球32.5%、PLT 0.1X104/μL で、クームス試験陽性、血清ハプトグロビン著減(<10
mg/dL)などより、オメプラゾールにより誘発された自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症と診断された。オメプラゾールによる患者リンパ球刺激試験は陰性であったが、溶血性貧血発症時に抗オメプラゾールIgG
抗体が認められ、病状と相関して推移した。溶血性貧血は医薬品の中止のみで軽快し、３ヶ月後にHb 9.8 g/dL、PLT 16.0X104/μL、５ヶ月後にHb
11.6 g/dL、PLT13.8X104/μL
となってクームス試験も陰性化した。
（解説）
消化性潰瘍治療薬プロトンポンプ阻害薬（PPI）による血液系副作用は自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、血小板減少症と種々報告されている。本例以外にも近年ランソプラゾール25)、ラベプラゾールによる溶血性貧血の国内症例が報告されている。ファモチジンを含むヒスタミンH2受容体拮抗薬による溶血性貧血も見られるが、近年はPPI
の使用頻度が急激に増加しており、留意すべきと考えられる。 |
【症例３】40 歳代女性。セフカペンピボキシル
38℃台の発熱が出現し、スクリーニング検査および産婦人科的精査で卵巣膿瘍と診断された。翌月初旬よりセフカペンピボキシルを投与され解熱したが、卵巣腫大が持続したため１ヶ月後に右卵巣切除術を施行された。術前検査ではクームス試験は陰性であった。術後セフメタゾール6
日間投与に続いてセフカペンピボキシルを投与したところ3
日後に39℃以上の高熱とヘモグロビン尿が出現した。抗生物質をフロモキセフに変更したが、症状は持続し、貧血の進行と腎機能障害を認めた。WBC
2,600/μL、Hb 5.2 g/dL、PLT 10.6X104/μL、網状赤血球 10.2X104/μL、クームス試験陽性、血清LDH 2,209
IU/L、AST 87 IU/L、ALT 23 IU/L、TB 1.8 mg/dL、BUN 49 mg/dL、Cr 3.8
mg/dL、ハプトグロビン著減(<6mg/dL)、検尿で尿潜血反応（3＋）も沈渣上赤血球を認めずヘモグロビン尿を示唆した。
症状および所見より血管内溶血を伴った急性の溶血性貧血と診断し、原因として医薬品セフカペンピボキシル、フロモキセフを疑い、抗生物質の投与を中止、輸液、利尿剤、ハプトグロビン、副腎皮質ステロイド投与を行った。発熱、ヘモグロビン尿は2
日後に消失し、貧血、腎機能も遅れて改善、2
週間後には異常検査値はほぼ正常化し、クームス試験も陰性化した。医薬品添加による抗グロブリン試験ではフロモキセフで試験管内凝集が確認された。
（解説）
1980
年代後半から海外で10
名以上の死亡例を出した抗生物質セフォテタンによる薬剤性溶血性貧血に近い病態と考えられる。ベータラクタム系抗生物質の関与する免疫複合体型（薬剤・赤血球膜抗原・抗体3
者複合体型）機序の溶血性貧血では少量の薬剤で短期間に誘導されうる特徴を有し、しかも赤血球表面の細胞膜上の補体活性化により急激な血管内溶血を起こしうるので、本例のごとくヘモグロビン尿症、腎不全を惹起することがあるので注意を要する。 |
＞病名・症状＞溶血性貧血 
