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造血幹細胞






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白血球減少症

白血球が増加

急性白血病
















胸腺→ T細胞 免疫細胞の活性を調節
感染細胞を攻撃する



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B細胞 抗体産生細胞へ
NK細胞 がん細胞・ウイルスを攻撃











樹状細胞 T細胞へ抗原情報提供
マクロファージ 病原体を食べる
好中球 病原体を食べる
好酸球 寄生虫の排除
好塩基球 ヒスタミン放出
マスト細胞 ヒスタミン放出
アレルギー反応
赤血球 酸素の運搬
血小板 血液凝固










ごく初期の胎児は血液を肝臓で作っているが、ある程度成長すると造血機能が骨髄に移る。
臍帯血中の造血幹細胞には『CXCR4』という受容体が豊富に含まれているが、ヒトの骨髄にある造血幹細胞にはCXCR4はほとんど含まれていない

造血幹細胞は血球細胞分化可能な幹細胞である。
ヒト成体では主に骨髄に存在し、白血球好中球好酸球好塩基球リンパ球単球マクロファージ)、赤血球血小板肥満細胞樹状細胞を生み出す


血液の病気が起こる原因
「金沢大学は血液の病気が起きる原因をコンピューターを使ったシミュレーション(模擬実験)で究明する手法を開発した。多くの要因が絡み合う現象の解析に適した「複雑系」の情報処理手法を応用し、様々な血液細胞の元になる造血幹細胞の様子を模擬する。幹細胞が増殖し、成熟して血液細胞に変化する様子を周囲の条件を変えて調べ、病気の原因究明に利用する。
開発したのは金沢大工学部の佐藤秀紀教授、岩田佳雄助教授、小松崎俊彦助手、医学部の犀川太講師のグループ。
今回は原因がよく分かっていない『周期性好中球減少症』の研究に応用することを目指している。
ソフトはセルオートマトンと呼ぶ複雑系の情報処理手法を使い、骨髄の中の幹細胞を模擬した。骨髄を碁盤の目のような細かい升目(セル)に区切り、セル毎に幹細胞の状態変化を計算。骨髄中で多数の幹細胞が自己複製して増殖・移動し、前駆細胞や成熟した血液細胞へと段階的に変化していく過程を模擬する。」






ストローマ
細胞
10倍に増殖
「東海大学医学部の堀田知光教授(血液内科)らのグループがマウスの特定の細胞を使い、人の臍帯血から取り出した造血幹細胞を体外で10倍に増やすことに成功した。
人の造血幹細胞の増殖を促す物質(サイトカイン)はいくつか知られている。
ただ、これらを使うと、幹細胞は増殖と共に白血球など血球成分への分化を始め、どんな血球にもなる能力を失ってしまう。治療に使える幹細胞のまま体外培養するのは困難だった。
堀田さんらは、このサイトカインに加え、骨髄の中で幹細胞を取り囲んでいるストローマ細胞の助けを借りることを思いついた。
この細胞は「幹細胞を増やすゆりかごのような役割を果たしている」という。
インターフェロン 2009年、インターフェロンが骨髄中の造血幹細胞の増殖・分化を制御していることを東京医科歯科大学と秋田大学のチームが発表。
樗木俊聡・東京医科歯科大学教授らはマウスで実験。
インターフェロンを1回注射すると、通常は休止状態の造血幹細胞が活性化し増殖した。何回も注射すると自己複製せずに白血球や赤血球などへ分化する前駆細胞になり、肝細胞は減少する。
白血病は、造血幹細胞に似た『白血病幹細胞』が白血病細胞を造り続けることが原因とされている。樗木教授らは、インターフェロンを単発的に投与し白血病幹細胞の増殖を活性化すれば抗ガン剤の効果が高まるとみている。
TIMP-3 血球を増やすタンパク質
2010年、慶應義塾大学医学部の中島秀明準教授らは、血液中の血球が減少したときに働いて血球を増やすタンパク質を突き止めた。
血球のもとになる造血幹細胞の分裂を活発にする作用を確認した。
成果は8/27、米専門誌ブラッドに掲載。
抗ガン剤や放射線による治療では、骨髄の血液細胞が障害を受けて血球が少なくなったり、感染症や貧血を起こしやすくなることが知られている。
中島準教授らは、抗ガン剤を投与して血球が減少した状態のマウスを詳しく調べ、骨髄の中でタンパク質「TIMP-3」が徐々に増えることに注目した。
骨髄から採取した造血幹細胞にTIMP-3を加えると造血幹細胞が活発に増殖し血球が増えた。マウス体内でTIMP-3を作れなくすると、減った血球が回復しにくくなることも確認した。
TIMP-3は造血幹細胞の分裂を抑える物質に働いて効果を弱め、分裂を促していた。







ニッチ 2010年、京都大学の長沢丘司教授と尾松芳樹研究員らは、赤血球やリンパ球などの元となる造血幹細胞の増殖や分化抑制などに欠かせない細胞を解明した。
この細胞は突起を出して造血幹細胞などと結合しており、幹細胞などを守る「ニッチ」と呼ばれる特別な細胞だった。
成果は、イミュニティー(電子版)に掲載。
研究チームは、骨髄中のCXCL12というタンパク質が造血幹細胞の維持や、造血幹細胞からできるBリンパ球づくりに必須であることをすでに解明している。
今回、CXCL12を作る「CAR細胞」の機能を詳しく調べた。
CAR細胞は細長い突起を出して血管に張り付いており、突起で網の目状になっていた。マウスで調べると、突起には造血幹細胞とBリンパ球がそれぞれ結合していた。
実験でCAR細胞だけをなくすと、造血幹細胞やBリンパ球、赤血球の数が減少した。、未分化状態を保っていた造血幹細胞は、CAR細胞が無いと分化が一部進んだ。
CAR細胞は骨を作る骨芽細胞や脂肪細胞に分化する能力を持つことも分かった。
「ニッチ」は幹細胞を守る隠れ家的環境と考えられてきたが、CAR細胞の突起は命綱の様な働きをしていた。
ガン幹細胞が抗ガン剤の攻撃を受けても死なないのはニッチによって守られているからと考えられている。
Foxc1 造血幹細胞にお育成に必須
2014年、白血球や赤血球のもととなる造血幹細胞を育てる指令役の細胞の形成に必須のタンパク質を長沢丘司・京都大学教授らがマウス実験で見つけた。
司令塔役は「CAR細胞」。骨髄にいある造血幹細胞の維持や増殖を担い、機能を調節している。
研究チームは造血幹細胞の増殖に必要なタンパク質を多く出すCAR細胞で、別のタンパク質のFoxc1が働かないようにしたマウスの作製し調べた。
その結果、CAR細胞になる途中の細胞が脂肪細胞に変わってCAR細胞ができなくなり、Foxc1は形成に必須だと分かった。
骨髄では老化とともに脂肪細胞が増えるとされており、Foxc1がCAR細胞が脂肪細胞に変化するのを抑えていた。
Hoxb4 2010年、広島大学の瀧原義宏教授らは赤血球や白血球に育つ造血幹細胞の働きを促す遺伝子の機能を明らかにした。
造血幹細胞は、自ら複製するとともに、赤血球や白血球にもなる。
注目した遺伝子は、発生の過程で重要な働きをする「Hoxb4」。
人やマウスでこの遺伝子が造血幹細胞の働きを促す事実は知られていたが、そのメカニズムは不明だった。
研究グループはすでに、遺伝子の複製にかかわる「ジェミニン」というタンパク質が溜まると、造血幹細胞の働きが抑えられることを突き止めており、ジェミニンとHoxb4との関係を詳しく調べた。
その結果、Hoxb4は、別のタンパク質複合体と一緒になってジェミニンと結びつき、ジェミニンを分解ように指令する機能を持っていた。ジェミニンが減って造血幹細胞の働きが活発になるという。
他の幹細胞でも複製と分化の基本的な仕組みは共通している可能性がある。
Hoxb4の機能は造血幹細胞以外でも働く可能性がある。








栄養補給を適切に
2011年、国立国際医療研究センターの荻原将太郎医長らは、
白血病などの治療で実施する「造血幹細胞移植」の際に、医師や栄養士らが専門チームを組んで栄養補給を適切に支援すると、高血糖などの合併症が減らせることを明らかにした。
患者の入院期間も平均で8日短縮
造血幹細胞移植は
白血病や多発性骨髄腫、悪性リンパ腫などで正常な血液が作れない患者に、血液細胞の元になる細胞を移植する。ただ、食欲不振や口内炎、下痢、吐き気の他、点滴でブドウ糖を入れることで高血糖や肝障害などの合併症が起きやすい



神経細胞が働きを調節
2011年、東京大学の中内啓光教授らは血液を作る造血幹細胞の働きを、神経細胞が調節していることを突き止めた。
造血幹細胞を分裂しない状態に保つのに必要なタンパク質を、神経細胞が活性化していた。
それぞれ独立していると見られていた造血幹細胞と神経細胞が密接に関係していた。各細胞は生涯に分裂できる回数が決まっている。
造血幹細胞で頻繁に分裂が繰り返されると細胞が尽きてしまい、正常な血液細胞を供給できなくなる。このため造血幹細胞の大半が、骨髄で細胞分裂が止まった「冬眠」状態にある。
研究チームはマウス実験で、神経細胞の1つであるグリア細胞がタンパク質「TGF-β」の働きを高め、冬眠しやすくしているのを突き止めた。
成果は米科学誌セルに発表





  • 造血幹細胞の機能を保ったまま体外で培養
    • 2013年、慶應義塾大学の須田年生教授と田久保圭誉講師らは、血液を作る造血幹細胞を体外で機能を保ったまま培養する技術を開発した。
    • 研究チームは造血幹細胞が骨髄の酸素の少ない場所に存在することに着目。
    • 造血幹細胞の中で働いている低分子をくまなく調べたところ、酸素を使わずにエネルギーをつくり出す仕組みが強く働いていた。
      • このメカニズムを動かすには、ピルビン酸脱水素酵素リン酸化酵素(Pdk)が必要なことも分かった。
    • そこで、遺伝子操作でPdk(酵素)を作れなくしたマウスを作製すると、造血幹細胞が機能しなくなった。
    • 研究チームはPdkと同じ働きをする化合物を加えて造血幹細胞を皿で培養。
    • 1ヶ月後にマウスに移植すると、この細胞から造血幹細胞ができた。
    • 造血幹細胞の機能を維持しながら体外で培養できることを確認した。
    • 従来の培養法では、途中で幹細胞の機能が失われることが多かった。
  • iPS細胞から造血幹細胞
    • 2013年、東京大学の中内啓光教授らはマウスの体内を使い、人間のiPS細胞から血液のもととなる造血幹細胞を作ることに成功した。
    • 別のマウスへの移植で治療効果があることも確認した。
    • iPS細胞をマウスに移植するとできるテラトーマ(奇形腫)という良性腫瘍に着目。
    • 腫瘍から骨髄に集まった造血幹細胞を採取し、人為的に造血幹細胞を壊した別のマウスに移植した。マウスは致死量の放射線を浴びていたが、移植後も生き延びた。骨髄に集まった造血幹細胞はリンパ球など全ての血液細胞を生産していた。
  • 免疫力高めるタンパク質
    • 2013年、大阪大学の横田貴史・助教らは、リンパ球の作製に関わるタンパク質をマウス実験で突き止めた。
    • 造血幹細胞がリンパ球になる直前の細胞を調べて「SATB1」というタンパク質を発見。
    • 遺伝子操作でSATB1を持たないマウスを作製。造血幹細胞を詳しき調べたところリンパ球をうまく作れなかった。
    • 生後2年経過した老年のマウスから採取した造血幹細胞にSATB1を導入すると、リンパ球を作る能力が改善した。



骨髄異形性症候群」「白血病」「急性白血病」「紫斑病」「リンパ節腫脹
リンパ腫」「リンパ球増加」「肝臓肥大」「ガン幹細胞 」「白血球減少症
白血球が増加」「ヒトT細胞白血病」「慢性骨髄性白血病







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