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樹状細胞療法



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樹状細胞 (DC)
樹状細胞dendritic cell (DC)

骨髄で作られる白血球の1成分である「単球」が細菌などに接触して変化したもので、枝のような突起をもつ。


抗原をT細胞に提示
ガン細胞を攻撃するT細胞にガンの目印を教える免疫細胞。

樹状細胞は、病原菌などの抗原を細胞内に取り込み、抗原のもつ特徴的な構造をT細胞に伝える

(T細胞への抗原提示)

抗原提示細胞には・・・
  1. 「樹状細胞」
  2. 「マクロファージ」
など

体内に侵入した異物を排除する働きがある。


免疫療法では、樹状細胞の元の目印を体外に取り出して成長・増殖させるとともに、ガン細胞の断片を培養液に入れて覚えさせた上でからだに戻す。





免疫に関係
免疫系の司令塔がT細胞 


T細胞は樹状細胞から侵入者(抗原)の情報を受け取ると、B細胞に近づき抗体を作る様に命令する。
  1. この働きをするT細胞を「ヘルパーT細胞
  2. この働きにブレーキをかけるのが「制御性T細胞


T細胞の指令をうけたB細胞は、侵入してきた病原菌などを攻撃する抗体をつくりはじめる。 

抗体(免疫グロブリン ともいわれる)には5種類ある。






樹状細胞・・・T細胞活性化の主役
樹状細胞は、
骨髄の前駆細胞が分化し、組織に移住したもので、気道・消化管粘膜や表皮に分布する
 



T細胞活性化の主役が樹状細胞


抗原提示と同時に補助刺激シグナルをT細胞に伝えられるのは

「樹状細胞」

食作用で抗原を取り込み提示する。MHC分子とCD86を常時発現しており、効率よくT細胞を活性化する


「マクロファージ」

貪食物を食胞内で分解して提示する。MHCの発現は貪食した病原体成分によって誘導される。


「B細胞」

表面抗体で可溶性抗原を補足し、MHC上に提示する。CD86の発現は、病原体成分によって誘導される。 などに限られる







免疫システムがガンを攻撃するのは?
免疫システムが、ガン細胞を攻撃するには2つの方法がある。 

1つは、NK細胞が直接攻撃する方法 

もう1つは、
ガン細胞を樹状細胞が食べて消化し、がんペプチドの情報をキラーT細胞などに渡して攻撃させる方法。
 

NK細胞もキラーT細胞も、ガン細胞を自滅に導く物質を渡す。 


NK細胞(ナチュラルキラー細胞)は
つねに体内を循環して攻撃相手をさがしている。
NK細胞はガン細胞を見つけると、自滅に導く反応を引き起こす物質を渡す


樹状細胞キラーT細胞の連携 
樹状細胞は常に体内を循環しており、キラーT細胞はリンパ節などに多く存在する細胞。 

まず、未熟な樹状細胞が、弱ったガン細胞を食べる。 

食べられたガン細胞は、未熟な樹状細胞の体内で消化され、細かい断片になる。 

ガンの細かい断片(ガンペプチド)は、細胞内の通路を通って細胞の表面から、タンパク質でできた「手」に乗って出てくる。 

やがて、樹状細胞は成熟し、近くにあるリンパ節などに移動する。 

体内の細胞も自分自身の一部をのせた「手」を表面に出している。ガン細胞も、表面上に「手」を持っていて、ガンペプチド(ガン細胞自身の一部)を手にのせている。 

キラーT細胞は自分の表面上の「手」を使って、樹状細胞からでているガンペプチドを認識する。そして、徐々に増えて、血液やリンパ液の流れにのってガン細胞を探す。 

キラーT細胞はガン細胞の表面のガンペプチドを認識して、それが以前に、樹状細胞から出ていたものと同じであると知ると、攻撃相手であると理解する。そしてガン細胞に自滅に導く反応を引き起こす物質を渡す。 

患者のガン細胞がどれだけの「手」がでているかを調べる方法の1つに「免疫組織染色検査」があります。しらべた結果、「手」がほとんど無い場合にはNK細胞が治療に使われる。 

反対に、手がたくさんあれば、樹状細胞やキラーT細胞を使う。












抗原を取り込んだ樹状細胞は
・・・・近傍のリンパ節に移動し、抗原提示を行う

リンパ節内では互いにかみ合うように連結するため指状嵌入細胞 (IDC)とも呼ばれる。








免疫療法
2008年、医療ベンチャーのテラ(東京)は、広島県福山市の「花園クリニック」に、がんの次世代免疫治療法として注目されている『樹状細胞療法』を中心にした癌治療の技術指導をした。
花園クリニックは、テラが研究開発する「アイマックスがん治療」を始めた。
 


樹状細胞は皮下など体の一部に存在する細胞 

体内に細菌やウイルスが侵入した際にリンパ球にその特性を伝える司令塔の役目を果たしている。 


リンパ球は樹状細胞からの情報に基づいて細菌などを認識・駆除する。


樹状細胞療法は、
患者の血液から樹状細胞の原料となる単核球を採取して3週間ほど培養する。培養した樹状細胞はガン細胞を攻撃する性質を持ち、これを2週間おきに患者の投与する
 


1クール(3〜4ヶ月)の治療費は約150万円 

2009年、東京大学医学部付属病院とメディネットは共同で、腎臓ガン治療の臨床を始める。臨床研究では、転移を伴う腎臓ガンの患者を対象に最新の分子標的薬とを組み合わせて行う。 

2010年、バイオベンチャーのテラは医療法人アドバンストメディスン(東京港区)に「樹状細胞療法」を中心とした癌治療の技術を提供。

ガンの特徴を覚えてリンパ球に情報を伝え、ガンを活発に攻撃させる働きを持つ樹状細胞を用いる。
アドバンストメディスンが保有する東京ミッドタウンクリニック(港区)に「アイマックスがん治療」を提供した。






免疫制御性樹状細胞
単球に加える試薬を変えるだけで、細菌やウイルスを攻撃する樹状細胞やT細胞を抑える「免疫制御性樹状細胞」などに作り分けることができる。

もともと樹状細胞はアレルギー疾患などの治療に役立つとみられていたが、アレルギー疾患などの発症の原因となる「キラーT細胞 」や「ヘルパーT細胞」を抑制する能力が弱いのが課題だった。

このためテラはT細胞などを強力に抑制する免疫制御性樹状細胞を開発した宮崎大学の佐藤克明教授から、この細胞の特許を優先的に使用できる権利を取得。

テラは関節リウマチやぜんそく、花粉症などに免疫制御性樹状細胞を活用する研究を2014年から始める。





細胞医薬品
腎ガン
2005年、患者の細胞から薬を作る『細胞医薬品』という最新バイオ技術を使って腎ガン治療薬の臨床試験を○○が始めている。
この治験で患者に投与するのは患者自身の細胞だ。「樹状細胞」というヒトの体内にある免疫細胞がこの医薬品のカギを握る。樹状細胞は骨髄の中で生まれ、リンパ組織などに存在する。

樹状細胞は体内にウイルスなどが侵入すると積極的捕まえた上で、ウイルスに攻撃を加えるキラーT細胞 に敵の侵入を伝える。

キリンはこの仕組みを腎ガンに応用できると考えた。
樹状細胞に人工的にRNAうぃ取り込む技術をもつアルゴスと提携した。
北米での治験は、まず2時間ほどかけて、患者の血液から樹状細胞を取り出す。そこに手術で採りだした患者の腎ガン細胞のRNAを組み込んで、皮下注射で患者の体内に戻す。


すると、樹状細胞はガン細胞の“殺しや”のキラーT細胞 を呼び出し、手術で取りきれない、あるいは再発しようとする腎ガン細胞を攻撃する。

患者本人の細胞がベースなので従来の抗がん剤に比べ副作用は少ない。1〜2ヵ月間投与すれば、半年〜1年程度効き目が続く。長期保存も可能。
「マウスの実験ではほぼ完璧な結果が出た」。細胞免疫療法グループの芹沢功グループリーダーは自信を見せる。
ヒトの体内では、常にガンと免疫細胞の激しい闘いがくり広げられている。ガン患者の体内は、樹状細胞が本来の力を発揮できないでいる状態だ。弱った樹状細胞はキラーT細胞 に信号を送ることが出来ず、ガン細胞を抑えられない。
樹状細胞を活性化させても「あらゆるガンを根治することは難しい」。根治よりは手術後の再発防止に重点を置く




Hsp90
キラーT細胞 に情報を

2011年、理科開く研究所と岡山大学のチームは、生き物の免疫がガン細胞などを認識して駆除するのに必須のタンパク質を特定した。
ガン細胞を認識する免疫細胞から、ガン細胞を攻撃するする免疫細胞への情報伝達に関わる



体内のガン細胞やウイルスに感染した細胞は、免疫系の「キラーT細胞 」という細胞が攻撃して駆除する。 

キラーT細胞 
が活性化するためには、
まず「樹状細胞」という別の免疫細胞がガン細胞などの目印となるタンパク質を取り込み、その情報をキラーT細胞に送る必要がある。
研究チームは樹状細胞に多く存在する「Hsp90」というタンパク質に注目。

Hsp90を無くしたマウスを作ると、攻撃対象の目印となるタンパク質を与えてもキラーT細胞 が活性化しなくなることが分かった。
樹状細胞を培養しても調べた結果、Hsp90は樹状細胞が取り込んだ目印タンパク質の移動を手助けしていた。Hsp90が無いと、目印タンパク質が樹状細胞内を移動できず、キラーT細胞 に情報が伝わらなくなることが分かった。

Hsp90
タンパク質の合成の過程で働き、タンパク質が正しい形に折りたたまれるように手助けするこは知られていたが、免疫系の働きは不明だった。





樹状細胞ワクチン療法
樹状細胞・・・・・

血液中にあって免疫細胞の働きを促す細胞の一種だ。

この聞き慣れない細胞を使ったガン治療法で実績を積み重ねているのが東京女子医科大学の外科医師で、ガン治療を専門とする谷川啓司氏だ。
医療技術開発や細胞の加工を自ら社長を務めるベンチャー企業、ジェー・ビー・セラピュティクス(東京・新宿)が担当。治療の場としての診療所、ビオセラクリニックも持つ。


樹状細胞は別の免疫細胞に細菌やウイルスなど攻撃べき対象(抗原)の情報を与えて攻撃させる能力がある。


ガン細胞にだけ見られる抗原を樹状細胞が読みとれるようにし、患者の体内にあるTリンパ球がガンだけを攻撃する力を強める仕組みだ


「樹状細胞ワクチン療法」と呼ばれるこの手法は
・まず患者の血液から樹状細胞を取り出す。
・人工的に作ったガン関連タンパク質の一部分のペプチヂをまぶし、樹状細胞にガンだけを認識する機能を持たせて、これを患者に投与する。

免疫細胞であるリンパ球の働きを強めて患者に投与する治療法では抗原を攻撃する力がガンに集中しないことがあり、リンパ球の能力が発揮しきれない。そこで攻撃対象を明確にして能力を発揮しやすくすることを狙っている


樹状細胞とは

枝のような突起を持つ免疫細胞の1つ

ガン細胞を捕食してその特徴を覚え、免疫細胞のリンパ球にそのガンだけを攻撃するように命じる機能がある。

これを人工的に培養し、ガン細胞を捕食させものが樹状細胞ワクチンです

バイベンチャーのテラが普及を進めている。
2週間に1回、計5〜7回投与。
抗ガン剤や放射線など標準治療が効きにくいガン患者の約3割でガンの縮小や進行停止が確認できたという。
培養工程、まず、患者から血液の特定細分だけを採取する成分採血で、単球と呼ばれる樹状細胞の元となる細胞を取り出す。これに培養装置内で試薬を加えながら約1週間かけて樹状細胞に培養し、ガン細胞を添加する。

ガンを切除するなどで、添加に必要なガン細胞を得られない患者には、テラが大阪大学から特許を取得した「WT1ペプチド」(様々なガンに現れるアミノ酸の結合体)を樹状細胞に捕食させる。

2007年から計6000例に関与。
2012年6月から信州大学で先進医療として提供している。






樹状細胞ワクチン
・・・臨床開始
テラは2014年度に樹状細胞ワクチンと呼ぶガンワクチンの保険適用を目指し治験を始める。

ガン患者の血液を採取し、異物を攻撃するリンパ球に指令を与える細胞を体外で大量培養し、患者の体内に戻す

2013年11月、企業も治療用細胞を培養することが出来るようになった。
テラは九州大学病院と共同研究している。

厚労省が承認すれば医療保険が適用される。保険適用になれば現在200万円負担しているのがワクチン価格の2〜3割で済む。

テラと契約する医療機関は2013年9月現在、7300の症例がある、





エイズ
2001年、京都大学の堀利行講師らは樹状突起という白血球とエイズウイルス(HIV)の相互作用を実験で確認した。樹状細胞は未熟な段階でエイズウイルスに反応して成熟し、リンパ球などにウイルスを攻撃するよう命令を出すという。


ウイルスに感染しながら長期間生存している人は樹状細胞の働きが強いと言われており、この細胞をさらに解明できればエイズワクチンの開発につながるとみている。

樹状細胞は
別の白血球に細菌やウイルスなどの情報(抗原)を教えて攻撃させる働きがある。


中でもリンパ球系樹状細胞(DC2)は他の白血球への指令能力が高いほか、細菌やウイルスを攻撃するタンパク質であるインターフェロンを作る能力が高い。

堀講師らはDC2に着目しエイズウイルスとの関係を調べた。

その結果、樹状細胞になる前の前駆細胞は、他の白血球と同様にエイズウイルスに感染すると成熟し、エイズウイルスへの攻撃指令を出すことが分かった。また、インターフェロンを大量に作るようになった。加熱して病原性を無くしたエイズウイルスと混ぜた場合でも、同様に成熟することが分かった。





患者のガン組織を無料で冷凍保存
バイオベンチャーの「メディネット」は2007年4/6、再発の際などに治療に備えて患者のガン組織を無料で冷凍保存するサービスを始める。そのガン組織を使い、ガンを攻撃する免疫細胞を増やす『免疫細胞療法』に応用する。
メディネットが始めるのは「自己がん組織バンク」の無料保管サービス。 



手術担当医の協力を得た上で、患者から切除したガン組織を専用保存容器を使ってメディネットに送ってもらう。
同社は−150℃のフリーザーで保管。
保管機関は5年間。
1回の更新が可能で、最長10年間。
手術後の補助療法や再発・転移の治療を目的にメディネットが提携する医療機関で免疫細胞療法を受ける場合、組織を引き渡す。
免疫に関わる細胞にガンの特徴を覚え込ませ、ガンを効率よく攻撃する「樹状細胞療法」や、遺伝子の型で治療薬を選ぶ「テーラーメイド療法」での活用を想定している。メディネットは1995年設立。江川滉二・東大名誉教授が開発した技術を事業化。






iPS細胞から樹状細胞に育てる
がんワクチンに 

2016年、和歌山県立医科大学の山上裕機教授と尾島敏康講師、岩本博光助教らが技術を開発。 

マウスの皮膚細胞から作ったiPS細胞を樹状細胞に育てた上で遺伝子を導入し、ヒトのガン細胞が表面に持つ「CEA」と呼ぶタンパク質を持たせた。 

これで、ヒトのがん細胞の増殖を抑えるがんワクチンとして働く。 

皮下に大腸ガンを移植したマウスに、この細胞を注射し、他のマウスと比べた。 

20日後の時点でがんの大ききを1/4に抑えた。 

体内で樹状細胞ががんを直接攻撃する「T細胞」を活性化したとみている


 iPS細胞から作製した免疫細胞の一種「樹状細胞」
iPS細胞から作製した免疫細胞の一種「樹状細胞」を使って、ガンを破壊することに成功した。
和歌山県立医大のチームが報告。
樹状細胞は、ガン細胞を攻撃するように別の種類の免疫細胞に指令を出す。
免疫療法では、患者自身の樹状細胞を体外で培養したり、ガン細胞だけを狙って攻撃できるようにして、体内に戻すのが一般的。
しかし、患者から取り出せる樹状細胞の数が少なく、働きも低下しているのが問題だった。
チームは、ガン患者のiPS細胞から作った樹状細胞は、健常な人の樹状細胞と同様に高い免疫機能が期待出来る。





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